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Niveles de expresion de RANKL y OPG en el area de tension de dientes sometidos a fuerzas ortodonticas.

RANKL and OPG Expression Levels in Tension Area of Teeth Subjected to Orthodontic Forces

INTRODUCCION

El descubrimiento del sistema RANKL-RANK-OPG para ajustar la reabsorcion osea ha permitido hacer avances importantes en el estudio de la regulacion del modelamiento y remodelamiento oseo. Este sistema de senalizacion es esencial para la homeostasis esqueletica (1-3). Se cree que el movimiento dental ortodontico (MDO), proceso resultante de un remodelamiento del ligamento periodontal (LP) y el hueso alveolar en respuesta a una carga mecanica, acompanado por traumatismos reversibles y menores a los tejidos de soporte, se encuentra bajo la accion de este complejo sistema de mediadores moleculares (4,5). Sin embargo, su papel aun no ha sido dilucidado. Se plantea que estos mediadores activan el remodelamiento tisular, que se caracteriza por aposicion o reabsorcion osea en las areas de tension y compresion en el LP, respectivamente (6,7).

En ambos procesos, el ligando del receptor activador del factor nuclear kappa B (RANKL), el receptor activador del factor nuclear kappa B (RANK) y la osteoprotegerina(OPG) desempenan un papel esencial. En este complejo molecular, el RANKL activa la proteina RANK en los precursores osteoclasticos. La OPG actua como un receptor que compite con el RANKL para enlazar a su receptor RANK; de esta manera, la OPG actua como inhibidor del RANKL endogeno (8). El RANKL y la OPG regulan la activacion de la senal RANK, la cual inicia la diferenciacion y activacion de osteoclastos (2,5).

La mayoria de los factores que inducen la expresion de RANKL por osteoblastos tambien regulan la expresion de la OPG. En general, cuando la expresion de RANKL esta sobrerregulada, la expresion de OPG no es inducida en el mismo grado (1). De acuerdo con la caracterizacion general de las areas involucradas en el MDO, la expresion variaria segun el tipo de eventos moleculares expresados en cada uno.

Por lo general, los sitios de tension en muestras de pacientes de ortodoncia se han caracterizado por ser primariamente osteogenicos, sin un componente inflamatorio significativo. No obstante, existe evidencia de que la respuesta inflamatoria a la tension depende de la carga. Cargas tensionales de baja magnitud son antinflamatorias e inducen senales anabolicas que dependen de la magnitud, en celulas del LP similares a osteoblastos, lo que culmina en la regulacion del gen transcriptor de la inflamacion. Por el contrario, cargas tensionales de gran magnitud actuan como proinflamatorias, al estimular e incrementar la expresion de citocinas inflamatorias. Este hallazgo ha sido recientemente confirmado en modelos de MDO en los cuales los sitios expuestos a cargas tensionales bajas muestran una marcada ausencia de IL-1 alfa y COX-2, en tanto que los sitios expuestos a cargas compresivas o tensionales de gran magnitud presentan regulacion de IL-1 alfa y COX-2 (9). Alguna evidencia morfologica del rompimiento del LP en los sitios de tension en MDO tambien ha sido descrita luego de solo cinco minutos de cargas, lo que sugiere la intervencion de un mecanismo inflamatorio (10,11).

Por lo tanto, se considero imprescindible profundizar en los procesos que incluyen el MDO (osteoclastogenesis y osteogenesis) para permitir la diferenciacion y determinacion de los eventos, asi como los reguladores biomoleculares que intervienen en estos. El proposito de este estudio fue determinar los niveles de expresion de RANKL y OPG en el ligamento periodontal del area de tension de dientes sometidos a fuerzas ortodonticas.

MATERIALES Y METODOS

El tipo de estudio fue experimental, con un diseno controlado de corte transversal. La muestra estudiada se obtuvo de 15 pacientes de ambos generos, de 18 a 40 anos de edad, quienes asistieron a las clinicas del posgrado de ortodoncia de la Facultad de Odontologia de la Pontificia Universidad Javeriana de Bogota, Colombia. Los pacientes no presentaban antecedentes de sindromes ni patologias sistemicas y tenian indicada la exodoncia simple de premolares con fines ortodonticos. Se excluyeron mujeres embarazadas y ninos. La muestra incluyo 37 premolares que fueron asignados a dos grupos (21, grupo experimental del lado derecho, y 16, grupo control del lado izquierdo). Los premolares presentaban tejido pulpar y ligamento periodontal sano, sin procesos cariosos, fracturas o desgastes cervicales extensos. Se excluyeron premolares sin funcion masticatoria, con presencia de caries, restauraciones extensas o con enfermedad periodontal, o que se hubieran fracturado durante el procedimiento de luxacion y exodoncia. Este proyecto fue avalado previamente por el Comite de Etica de la Facultad de Odontologia de la Pontificia Universidad Javeriana. Se obtuvo el consentimiento informado de todos los pacientes.

En el grupo experimental se cementaron, mediante tecnica directa con sistema adhesivo Transbond XT (3M[R] Unitek), un tubo ortodontico con ranura de 0,018" en el primer molar superior o inferior y un bracket en el primer o segundo premolar del mismo lado (que tenia indicacion terapeutica de exodoncia). Se tomo como referencia el centro de la corona clinica para su ubicacion. Se aplico fuerza mediante un arco seccional con un doblez de 45[grados] en helicoide hacia el lado vestibular, que fue elaborado en alambre de acero inoxidable rectangular 0,016" x 0,022" e insertado desde el tubo del primer molar hasta el bracket del primer o segundo premolar; se unio mediante ligadura metalica individual de 0,012". Los premolares del grupo experimental recibieron dos magnitudes de fuerza, en dos intervalos de tiempo (figura 1). En el primer grupo (n = 10) se aplicaron 4 onzas (oz) durante 24 horas antes de realizar la exodoncia; el segundo grupo (n = 6) recibio 7 oz por 24 horas; el tercer grupo (n = 14) se sometio a 4 oz a los 7 dias; al cuarto grupo (n = 7) se le aplicaron 7 oz durante 7 dias antes de realizar la exodoncia. El premolar contralateral indicado para exodoncia en cada paciente sirvio como grupo controly no recibio fuerza alguna. Las fuerzas fueron medidas con un calibrador especial (Dontrix, GAC[R] Denstply). Una vez finalizado el periodo de aplicacion de la fuerza, se realizo el procedimiento de exodoncia simple mediante un protocolo habitual.

[FIGURA 1 OMITIR]

Recoleccion del ligamento periodontal

A todos los dientes se les realizo profilaxis con pieza de mano de baja velocidad, copa de goma y agua oxigenada por espacio de 5-10 s, antes de aplicar la fuerza ortodontica y de realizar la exodoncia simple. La recoleccion del ligamento periodontal del area de tension se hizo mediante su desprendimiento a la altura de la porcion radicular del lado palatino o lingual de cada raiz de los grupos experimental y control, con hoja de bisturi no. 15. Se tomo unicamente la porcion media del tejido periodontal para evitar la contaminacion de la muestra con tejido gingival o con tejido pulpar. Posteriormente, todas las muestras fueron colocadas por separado en tubos Eppendorf, para evitar la degradacion de las proteinas, y se mantuvieron congeladas a-20[grados]C hasta su uso.

Determinacion de los niveles de RANKL y OPG

Las muestras se descongelaron sin choque termico y se extrajo el tejido periodontal. Luego se disgregaron ultrasonicamente para su homogeneizacion. Los sobrenadantes fueron transferidos a un tubo diferente. Las suspensiones se procesaron primero con la tecnica de Bradford, para comprobar la presencia de proteinas. Los niveles de RANKLy OPG fueron medidos a traves del estuche de ELISA (R&D System[R]). Las concentraciones obtenidas en cada muestra se midieron en dos momentos diferentes. Los datos se expresaron como niveles de OPG y RANKL en unidades de [micron]g/ml. Mediante cortes histologicos se verifico que la zona era de tension por las caracteristicas presentes en celulas y fibras.

Analisis estadistico

El analisis de los datos fue realizado mediante analisis de varianza (Anova) para determinar las diferencias en la expresion de RANKL y OPG en el ligamento periodontal. Tambien se uso la prueba H de Kruskal-Wallis para corroborar la confiabilidad de los datos obtenidos en el Anova.

RESULTADOS

Los resultados del estudio mostraron una distribucion anormal en los niveles de expresion de RANKL y OPG. En el area de tension, el valor promedio de RANKL para el grupo experimental fue 41,7 [+ or -] 132,0 [micron]g/ml. Para el grupo control, el valor fue 7,7 [+ or -] 17,3 [micron]g/ml (figura 2). Al comparar los niveles de expresion de RANKL entre ambos grupos, se observo una diferencia estadisticamente significativa p [menor que o igual a] 0,0000 (Anova) (tabla 1). Debido a que existen datos que se alejan del comportamiento promedio, se aplico la prueba H de Kruskal-Wallis, que confirmo los resultados obtenidos con el Anova (tabla 2).

[FIGURA 2 OMITIR]

Del mismo modo, al discriminar el comportamiento de la expresion de RANKL, segun la aplicacion de la fuerza en cuanto a magnitud y duracion, solo se observaron diferencias cuando se aplico una fuerza de 4 oz en un lapso de 7 dias (grupo experimental: 84,2 [micron]g/ml; grupo control: 46,7 [micron]g/ml) (figura 2). El valor promedio de OPG fue similar en ambos grupos, 136,87 [+ or -] 16,44 [micron]g/ml en el grupo experimental y 133,70 [+ or -] 18,42 [micron]g/ml grupo control (figura 3 y tabla 3). Al comparar los niveles de expresion entre ambos grupos, no se observo una diferencia estadisticamente significativa p [menor que o igual a] 0,939 (Anova). De la misma manera, la prueba de Kruskal-Wallis corroboro los datos (tabla 4).

[FIGURA 3 OMITIR]

[FIGURA 4 OMITIR]

Al evaluar los niveles de OPG segun la magnitud de la fuerza y su duracion, se observo un comportamiento similar entre todos los subgrupos, indistintamente de la magnitud de la fuerza. Hubo una tendencia a la disminucion de los valores directamente proporcional al aumento en su duracion (figura 4).

DISCUSION

El MDO es un proceso que lleva a un remodelamiento de las estructuras de soporte dental en respuesta a fuerzas ortodonticas mecanicas. Este proceso, a pesar de la complejidad de los patrones de carga mecanica, resulta en dos areas opuestas: una de tension y una de presion; todo ello basado en la respuesta tisular observada. En los dos procesos involucrados, el sistema RANKL-RANK-OPG desempena un papel esencial. Se han comprobado cambios de este sistema en los tejidos de soporte dentario durante el MDO (12), con evidencia en la induccion que produce el RANKL y la inhibicion que produce la OPG de la osteoclastogenesis (13). Los hallazgos de este estudio muestran que los valores promedio de OPG para el grupo experimental fueron de 136,87 [+ or -] 16,44 [micron]g/ml en una escala de 80 a 170 [micron]g/ml, lo cual indica que existio una expresion de esta molecula en el area de tension y comprueba la funcion general de OPG en la inhibicion de la diferenciacion terminal y activacion de los osteoclastos, e induccion de la apoptosis (3,8). Estas observaciones coinciden con lo reportado por Garlet y colaboradores (2,14), en estudios con dientes humanos sometidos a expansion rapida palatina. Dichos autores reportaron que el area de tension, al ser comparada con el area de presion, presenta una mayor expresion de IL-10, OPG y osteocalcina.

Los niveles de OPG en el grupo control (133,70 [+ or -] 18,42 [micron]g/ml) fueron similares a los del grupo experimental. Esto podria tener una explicacion en el LP que, en condiciones normales, esta sometido a fuerzas biologicas continuas que mantienen un metabolismo oseo activo. Ello se produce en las areas de tension y en areas no expuestas a fuerzas mecanicas propiamente dichas. Este fenomeno de transduccion fisiologico podria ser un reflejo de la carga de las fibras principales del LP (15).

El principal papel del RANKL es la estimulacion de la diferenciacion de los osteoclastos, su activacion y la inhibicion de sus apoptosis. Junto con el factor estimulante de colonias de macrofagos (M-CSF) es suficiente para completar todo el ciclo de maduracion de los osteoclastos a partir de sus precursores. Por esta razon, y teniendo en cuenta que en el area de tension del LP de dientes sometidos a fuerzas ortodonticas la reabsorcion osea esta limitada debido a una mayor aposicion osea en respuesta a factores estimulantes de la activacion de osteoblastos, los hallazgos de este estudio son importantes al comprobar la expresion de RANKL en el grupo experimental (41,7 [+ or -] 132,0 [micron]g/ml), sin diferencias significativas entre grupos. Se confirma que dicha proteina esta presente en procesos osteoclasticos activos, como antes lo mostraron Garlety colaboradores (2), para quienes la evidencia molecular determino el patron diferencial de remodelamiento oseo en ambas areas de dientes sometidos a fuerzas ortodonticas y que en el area de tension la expresion de RANKL estaba tambien disminuida.

Este estudio muestra que los niveles de expresion de OPG tienen una marcada tendencia a la disminucion progresiva, de acuerdo con la duracion de la fuerza, sin existir asociacion con su magnitud. Esto podria estar relacionado con el papel de OPG como activador del proceso de senalizacion que inicia a las celulas osteoblasticas y estimula su maduracion, al mismo tiempo que promueve la migracion de las celulas osteoclasticas al sitio de remodelacion. Su papel en las fases iniciales de la transduccion de fuerzas aplicadas explica sus altos niveles de expresion que tienden a disminuir una vez se inicia la regulacion de otras moleculas que se encargan de mantener activo el patron biomolecular establecido o de activar nuevos procesos.

Estos hallazgos se relacionan con los estudios realizados por Wise y King (16), quienes observaron la disminucion progresiva en la expresion de OPG en el foliculo dentario de ratas. La expresion maxima y secrecion de CSF-1 al dia tres es probablemente la razon de la disminucion en la regulacion de OPG en este periodo, ya que moleculas antagonicas como estas se presentan para activar nuevos patrones moleculares.

Se hallo en este estudio que no existe una asociacion aparente entre la magnitud de la fuerza aplicada y la respuesta biologica de RANKL y OPG. Sin embargo, existe evidencia de que la respuesta inflamatoria a la tension depende de la carga. Cargas tensionales de baja magnitud son antinflamatorias e inducen senales anabolicas dependientes de la magnitud, en celulas del LP similares a osteoblastos, lo que culmina en la regulacion de los genes transcriptores que intervienen en el proceso de inflamacion. Por el contrario, las cargas tensionales de gran magnitud actuan como proinflamatorias, estimulando e incrementando la expresion de citocinas inflamatorias (17). Este hallazgo ha sido recientemente confirmado en modelos de MDO, en los cuales los sitios expuestos a cargas tensionales bajas muestran una marcada ausencia de IL-1 alfa y COX-2; mientras que los sitios expuestos a cargas compresivas o tensionales de gran magnitud presentan regulacion de IL-1 alfa y COX-2 (9). Este hecho podria explicarse por la dificultad en ortodoncia para determinar exactamente cual es la magnitud de la fuerza recibida por cada paciente, debido a la respuesta biologica individual.

Este estudio permitio determinar los niveles de expresion de RANKL y OPG, asi como su comportamiento en el area de tension de dientes sometidos a fuerzas ortodonticas. Esto ha sido poco estudiado, ya que la mayoria de los estudios plantea el comportamiento de estas biomoleculas en el area de presion. Sin embargo, se necesitan nuevas investigaciones para mejorar el entendimiento de los mecanismos moleculares de la osteoclastogenesis, la osteogenesisy la mecanotransduccion en el MDO, que permitan dirigir el conocimiento en dos direcciones: diagnostico y terapeutica. Un mejor conocimiento de los eventos moleculares en el MDO ofrece nuevas e importantes herramientas para el seguimiento de la respuesta biologica durante el tratamiento. Esto podria permitir realizar tratamientos mas eficaces y con menor riesgo de secuelas, al incluir nuevos enfoques biomecanicos y farmacologicos.

CONCLUSIONES

Se encontraron diferencias en los niveles de RANKL en los lados experimentaly control, aunque fue mayor en el lado experimental.

No hubo diferencias en los niveles de OPG en el lado experimental y el control.

La expresion de RANKL no fue estadisticamente significativa con respecto a la magnitud y la duracion de la fuerza en ambos grupos.

Los niveles de expresion de OPG muestran una marcada tendencia a la disminucion progresiva de acuerdo con la duracion de la fuerza, sin existir asociacion con su magnitud.

RECOMENDACIONES

Se sugiere que dentro de esta linea de investigacion se establezcan criterios bioeticos que permitan la realizacion de este tipo de estudios en un lapso superior a siete dias, para incluir periodos de 14, 21 y 28 dias que permitan observar el comportamiento de estas moleculas durante el periodo requerido para cumplir el ciclo de movimiento dental ortodontico luego de cada activacion.

Se recomienda en estudios futuros aumentar el tamano de la muestra en cada grupo.

REFERENCIAS

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(3.) Tyrovola JB, Spyropoulos MN, Makou M. Root resorption and the OPG/RANKL/RANK system: a mini review. J Oral Sci. 2008; 50 (4): 367-76.

(4.) Davidovitch Z, Nicolay OR, Ngan PW, Shanfeld JL. Neurotransmitters, cytokines, and the control of alveolar bone remodeling in orthodontics. Dent Clin North Am. 1988; 32: 411-35.

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(17.) Long P, Hu J, Piesco N, Buckley M, Agarwal S. Low magnitude of tensile strain inhibits IL-1 beta-dependent induction of proinflammatory cytokines and induces synthesis of IL-10 in human periodontal ligament cells in vitro. J Dent Res. 2001 May; 80 (5): 1416-20.

CORRESPONDENCIA

Lenny Silvana Guerra Granja

Silvanaguerra_@hotmail.com

Mayerling Marie Lopez Chang

mayelopezchang@hotmail.com

Evelyn Beatriz Olmedillo Vanegas

eveolmedillo@hotmail.com

Guillermo Rubio Garcia

grubio@javeriana.edu.co

Maria del Pilar Aranza Jimenez

pilararanza@gmail.com

Liliana Otero Mendoza

lotero@javeriana.edu.co

Lenny Silvana Guerra Granja

Odontologa, especialista en Ortodoncia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Mayerling Marie Lopez Chang

Odontologa, magistra en Odontologia Pediatrica, Universidad del Zulia, Maracaibo, Venezuela. Especialista en Ortodoncia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Evelyn Beatriz Olmedillo Vanegas

Odontologa, Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela. Especialista en Ortodoncia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Guillermo Rubio Garcia

Odontologo, Universidad Nacional de Colombia. Especialista en Ortodoncia, Columbia University, Nueva York, Estados Unidos. Docente del Posgrado de Ortodoncia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Maria del Pilar Aranza Jimenez

Odontologa, especialista en Ortodoncia, docente, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Liliana Margarita Otero Mendoza

Odontologa, especialista en Ortodoncia, magistra en Biologia con enfasis en Genetica, doctora en Ciencias Biologicas, docente del Posgrado de Ortodoncia, directora del Centro de Investigaciones Odontologicas, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

doi:10.11144/Javeriana.UO33-70.nert

Recibido para publicacion: 30/05/2013

Aceptado para publicacion: 31/01/2014
TABLA 1
ANALISIS DE VARIANZA DE UNA VIA DE LA EXPRESION DE RANKL EN
EL AREA DE TENSION COMPARADA CON EL AREA DE CONTROL

Fuente   GL        SS        MS      F       P

Zona      3    3119190   1039730   11,86   0,000
Error    79    6923893     87644
Total    82   10043084

S = 296,0 [R.sup.2] = 31,06% [R.sup.2] (ajustada) = 28,44 %

IC individual 95 % para promedios basados en desviacion estandar
combinada

Nivel     n    Media    DvSt

Control   16    7,7     17,3
Tension   21   41,7    132,0

DvSt comb = 296,0

TABLA 2
PRUEBA H DE KRUSKAL-WALLIS DE LA EXPRESION DE RANKL EN EL AREA DE
TENSION COMPARADA CON EL AREA DE CONTROL

Zona          n      Mediana        Rango promedio     Z

Control       16      0,000000000        4,3         -3,37
Tension       21      0,000000000       27,0         -3,30
Total         83     42,0

H = 30,47   GL = 3   p = 0,000
H = 32,52   GL = 3   p = 0,000 (ajustado por vinculos)

TABLA 3
ANALISIS DE VARIANZA DE LA EXPRESION DE OPG EN EL AREA DE TENSION
COMPARADA CON EL AREA DE CONTROL

Fuente   GL      SS    MS     F      P

Zona      3     126    42   0,14   0,939
Error    79   24494   310
Total    82   24620

S = 17,61 [R.sup.2] = 0,51% [R.sup.2] (ajustada) = 0,00 %

IC individual 95 % para promedios basados en desviacion estandar
combinada

Nivel     n    Media    DvSt

Control   16   133,70   18,42
Tension   21   136,87   16,44

DvSt comb = 17,16

TABLA 4
PRUEBA H DE KRUSKAL-WALLIS DE LA EXPRESION DE OPG EN EL AREA DE
TENSION COMPARADA CON EL AREA DE CONTROL

Zona          n      Mediana   Rango promedio     Z

Control       16     140,4         39,4         -0,47
Tension       21     139,3         41,0         -0,21
Total         83      42,0

H = 0,40   GL = 3   p = 0,941
H = 0,40   GL = 3   p = 0,941 (ajustado por vinculos)
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Title Annotation:dossier manejo de disfunciones y anomalias en ortodoncia y ortopedia craneofacial
Author:Guerra Granja, Lenny Silvana; Lopez Chang, Mayerling Marie; Olmedillo Vanegas, Evelyn Beatriz; Rubio
Publication:Universitas Odontologica
Date:Jan 1, 2014
Words:4037
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