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Neutropenia febril y pancitopenia aguda en pacientes con leucemia linfoide aguda posterior a consolidacion con metotrexato en el Centro Javeriano de Oncologia durante el periodo 2012-2014.

Title: Acute Infectious and Haematological Toxicity in patients with ALL after Consolidation Phase with Methotrexate in the Oncology Center of Javeriana University (2012-2014)

Introduccion

La leucemia linfoide aguda (LLA) es un trastorno linfoproliferativo clonal que afecta la medula osea. Es la neoplasia infantil mas frecuente: constituye el 23 % del total de las neoplasias en ninos menores de 15 anos de edad [1]. Se caracteriza por la proliferacion de una celula maligna que remplaza las celulas normales en organos y tejidos y que genera de esta manera diferentes grados de falla medular e infiltracion extramedular [1,2].

Las tasas de sobrevida son mayores al 85 % en los paises desarrollados y solo del 40-50 % para los paises en vias de desarrollo como Colombia. De acuerdo con un informe de atencion de ninos con diagnostico de LLA en Latinoamerica, Colombia tiene la menor tasa de sobrevida del continente [1,3,4].

En las ultimas decadas se han realizado modificaciones en los protocolos utilizados para el tratamiento de LLA y se han conservado las fases basicas que incluyen induccion, consolidacion y mantenimiento. Durante la fase de consolidacion se busca optimizar el manejo de sitios santuarios como el sistema nervioso central y los testiculos. Para esto se utilizan esquemas que incluyen mercaptopurina, quimioterapia intratecal con citarabina, dexametasona y metotrexato, ademas de 4 dosis de metotrexato en infusion (dependiendo del riesgo de los pacientes se utiliza infusion de metotrexato a dosis de 2 g/[m.sup.2] en pacientes con LLA de riesgo bajo y 5 g/[m.sup.2] para pacientes de riesgo intermedio o alto).

Todos los pacientes reciben 4 infusiones de metotrexato (1/10 de la dosis en 30 min y 9/10 de la dosis en el resto de las 24 h) con hidratacion de minimo 3000 ml/[m.sup.2]/dia y alcalinizacion urinaria. Por otro lado, una de las complicaciones mas frecuentemente observadas en pacientes que reciben tratamiento para LLA es neutropenia febril, que se define como la presencia unica de temperatura igual o mayor de 38,5 [grados]C o mayor de 38 [grados]C en 2 o mas ocasiones durante un periodo de 12 h con conteo absoluto de neutrofilos, que incluye neutrofilos y celulas en banda, menor de 500 celulas/[mm.sup.3] o un conteo menor de 1000 celulas/[mm.sup.3] cuando la tendencia de deplecion celular pronostica una disminucion a menos de 500/[mm.sup.3] [5].

Ademas de las complicaciones infecciosas, con frecuencia se observan complicaciones hematologicas como anemia y trombocitopenia, que aumentan la carga de enfermedad de estos pacientes.

El objetivo del presente estudio fue estimar la presencia de neutropenia febril, anemia y trombocitopenia en pacientes que recibieron durante la consolidacion metotrexato a dosis de 5 g/[m.sup.2], respecto a los pacientes que recibieron dosis de 2 g/[m.sup.2] y que fueron atendidos en el Centro Javeriano de Oncologia, desde el 1 de enero del 2012 hasta el 10 de marzo del 2014.

Materiales y metodos

Se creo en Excel[R] una base de datos con las variables que se consideraron de interes. La informacion se busco de forma manual en las historias clinicas de todos los pacientes de 1 a 15 anos de edad con diagnostico de LLA que ingresaron al Centro Javeriano de Oncologia del Hospital Universitario San Ignacio desde el 1 de enero del 2012 hasta el 10 de marzo del 2014.

Se incluyeron pacientes que recibieron manejo con quimioterapia de consolidacion con dosis de metotrexato de 2 g/[m.sup.2], en caso de ser catalogados como riesgo bajo, y metotrexato 5 g/[m.sup.2], en caso de ser catalogados como riesgo intermedio y alto (pacientes con leucemias de linaje T, afectacion del sistema nervioso central, traslocacion 4:11 o 9:22, mas de 1000 blastos en periferia al dia 8 de esteroides o mala respuesta al final de la induccion definida como persistencia de blastos en medula osea mayor a 5 % al terminar la induccion) [4].

Se evaluaron variables categoricas, nominales y cuantitativas, como edad, sexo, clasificacion inmunologica de la leucemia, presencia de alteraciones geneticas, recaida y muerte. Previamente se realizaron definiciones operativas de cada sintoma. Los datos recabados en la plantilla fueron doblemente evaluados por distintos revisores para minimizar los errores de transcripcion de la historia clinica a la correspondiente base de datos. En caso de no encontrar los datos en la historia clinica, se procedia a llamar a la familia, con el fin de preguntar por los datos faltantes. No hubo datos censurados. Para analisis estadisticos se calcularon frecuencias.

Resultados

Todos ciclos de metotrexato cumplieron los requisitos de hidratacion previa, alcalinizacion de la orina, duracion de la infusion de metotrexato y rescates con leucovorina (acido folinico), de acuerdo con los protocolos de la Asociacion Colombiana de Hematoncologia Pediatrica.

Las caracteristicas de los pacientes y de la enfermedad estan consignadas en la tabla 1. Se recolecto informacion de 66 ciclos de quimioterapia, de los cuales 31 correspondian a aplicaciones de 2 g/ [m.sup.2], y 35, a aplicaciones de 5 g/[m.sup.2]. El promedio de edad de los pacientes fue similar, considerando que en un grupo fue de 7,9 anos y en el otro de 11,8 anos.

Hubo mas pacientes femeninos en el grupo de 2 g/[m.sup.2] y un mayor porcentaje de pacientes masculinos en el grupo que recibio 5 g/[m.sup.2]. Todos los pacientes que recibieron 2 g/[m.sup.2] de metotrexato eran LLA de linaje B, sin alteracion genetica; mientras que los pacientes que recibieron 5 g/[m.sup.2], por ser considerados de riesgo intermedio o alto, tenian un 11 % alteracion genetica y un 22 % eran de linaje T. Al evaluar todos los casos solo se encontro una recaida que pertenecia a un paciente de bajo riesgo asignado a recibir 2 g/[m.sup.2]. No se encontraron muertes en el grupo evaluado.

El porcentaje de eventos de toxicidad aguda en ambos grupos fue similar (tabla 2). La frecuencia de neutropenia febril en el grupo de 2 g/[m.sup.2] fue del 25 %, y en el grupo de 5 g/[m.sup.2], del 34 %, lo que se asemeja a lo reportado en la literatura para el grupo de metotrexato a dosis de 5 g/[m.sup.2] [6]. Aunque la presencia de leucopenia fue ligeramente mayor en el grupo que recibio menor dosis de metotrexato (41,5 vs. 37 %), fue menor en ambos grupos en cuanto al reporte mundial para el grupo de metotrexato a dosis de 5 g/[m.sup.2] de 64,96 % [6]. La presencia de anemia dentro de la poblacion evaluada fue similar: la mayoria de los pacientes que recibio dosis bajas de metotrexato presentaron anemia (64,5 %), aunque solo el 19 % requirio soporte transfusional por repercusion hemodinamica. En el grupo que recibio altas dosis de metotrexato, el 68 % presento anemia y el 20 % se considero con repercusion hemodinamica. De igual manera, la presencia de trombocitopenia en el grupo que recibio 2 g/ [m.sup.2] (48 %) mantuvo conteo de plaquetas por encima de 150.000 y en el grupo que recibio altas dosis de metotrexato el 42,8 % mantuvo normal el conteo de plaquetas. Entre el 16 % y el 22 % de los pacientes requirio soporte transfusional por presentar trombocitopenia severa (menor de 10.000 plaquetas).

Discusion

Este estudio constituye un reporte de las caracteristicas generales y de toxicidad en los pacientes del Centro Javeriano de Oncologia y el Hospital Universitario San Ignacio que reciben metotrexato a dosis variada durante la consolidacion del protocolo de manejo de LLA.

Como se menciono, la sobrevida global de ninos menores de 15 anos de edad en Colombia es menor a la sobrevida global a en los paises desarrollados. Una de las causas de las bajas tasas de sobrevida en Colombia es el no uso de metotrexato a dosis de 5 g/[m.sup.2] en los pacientes con LLA de riesgo alto e intermedio. La limitante para el no uso rutinario de dosis de metotrexato de 5 g/[m.sup.2] es el supuesto de la toxicidad hematologica, especialmente en centros en los cuales no se dispone de medios para medirlo en sangre. Sin embargo, la monitorizacion clinica, la hidratacion adecuada, la alcalinizacion urinaria y los rescates con leucovorina son esenciales para la administracion de metotrexato, aun en ausencia de concentraciones sericas.

La frecuencia de neutropenia febril en este estudio, en ambos grupos, fue similar a la reportada en el mundo para el grupo de metotrexato a dosis altas (28 %). Asi, desde el punto de vista clinico, es el desenlace mas importante del presente estudio. La frecuencia de anemia y trombocitopenia fue similar entre los grupos.

Los eventos de toxicidad mas frecuentes para ambos grupos en el estudio fueron mielosupresion: neutropenia, anemia y trombocitopenia, que fueron similares a los reportados en la literatura mundial para el grupo de metotrexato a dosis de 5 g/[m.sup.2] [6]. Teniendo en cuenta que una de las limitantes para el uso de metotrexato de 5 g/[m.sup.2] es el supuesto de la toxicidad hematologica, y este uso limitado, es uno de los responsables de la mayor mortalidad por LLA en paises en via de desarrollo.

Debe realizarse investigacion adicional que permita la implementacion de metotrexato de 5 g/[m.sup.2] en los protocolos de tratamiento de LLA de los paises en vias de desarrollo, pues es poca la informacion con respecto a la toxicidad del metotrexato a dosis bajas. Sin embargo, este estudio plantea una linea de base acerca de la toxicidad en dos poblaciones para la realizacion de investigacion itica y prospectiva a posteriori.

Conclusion

Con todos estos hallazgos podemos concluir que el uso de metotrexato a altas dosis para el manejo de LLA en nuestro medio no represento un aumento de la toxicidad hematologica con respecto al grupo de dosis baja. Hay evidencia suficiente de mejoria en las tasas de curacion de la enfermedad [7].

[1.] Referencias

[2.] Margolin J, Steuber P, Poplack D. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pizzo PA, Poplack DC, editors. Principles and practices of pediatric oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippinccott Williams and Wilkins; 2006. p. 538-90.

[3.] Pineros M, Pardo C, Otero J, Viscaino M, Alvarez V. Protocolo de vigilancia centinela en salud publica en leucemias agudas pediatricas. Bogota: Instituto Nacional de Salud, Instituto Nacional de Cancerologia, Ministerio de Proteccion Social de Colombia; 2008.

[4.] Pui C-H. Acute lymphoblastic leukemia. In: Pui C-H, editor. Childhood leukaemia. 2nd ed. Memphis: St. Jude Children's Research Hospital; 2006. p. 439-72.

[5.] Ministerio de Salud y Proteccion Social, Colciencias. Guias de atencion integral [internet]. Disponible em: http://www.guiascolcienciasminproteccionsociala lianzacinets.org/index.php? option=com_wrapper&view=wrapper&Itemid=181.

[6.] Paganini H, Santolaya MH. Diagnostico y tratamiento de la neutropenia febril en ninos con cancer: consenso de la Sociedad Latinoamericana de Infectologia Pediatrica. Rev Chil Infect. 2011;28(Supl 1):10-38.

[7.] Kappor G, Sinha R, Abedin S. Experience with high dose methotrexate therapy in childhood acute lymphoblastic leukemia in a tertiary care cancer centre of a developing country. Pediatr Blood Cancer. 2012;59(3):448-53.

[8.] Pui CH, Mullighan CG, Evans WE, Relling MV. Pediatric acute lymphoblastic leukemia: where are we going and how do we get there? Blood. 2012;120(6):1165-74.

Correspondencia

Paula Carolina Guzman Cruz

pguzman@javeriana.edu.co

MARIA ADELAIDA CORDOBA NUNEZ (1), PAULA CAROLINA GUZMAN CRUZ (2), SILVIA ACERO AZUERO (3)

(1) Medica pediatra, Hospital Universitario San Ignacio. Profesora, Departamento de Pediatria, Pontifica Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(2) Medica pediatra oncologa, Hospital Universitario San Ignacio. Profesora, Departamento de Pediatria, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(3) Medica residente de pediatria, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Recibido: 28/04/2014

Revisado: 29/07/2014

Aceptado: 01/08/2014
Tabla 1. Caracteristicas de los sujetos con leucemia linfoide aguda

                    Dosis 2 g/      Dosis 5 g/
                   [m.sup.2] SC    [m.sup.2] SC

Caracteristicas    n = 31          n = 35

Edad               [my]     DE     [my]     DE
Anos                7,9    (4,3)   11,8    (3,7)
Sexo                FA       %      FA       %
Masculino           12     38,71    20     57,14
Femenino            19     61,29    15     42,86
Inmunofenotipo
Linaje B            31      100     27     77,14
Linaje T             0       0       8     22,86
Genetica
Sin alteracion      31      100     31     88,57
Con alteracion       0       0       4     11,43
Recaida
No                  30     96,77    35      100
Si                   1     3,23      0       0
Muerte
No                  31      100     35      100
Si                   0       0       0       0

Tabla 2. Frecuencia de efectos de toxicicidad

                          Dosis 2 g/     Dosis 5 g/
                          [m.sup.2] SC   [m.sup.2] SC

                          n = 31         n = 35

                          FA    %        FA    %

Neutropenia febril
Si                        8     25,8     12    34,3
No                        13    74,2     23    65,7
Leucocitos
Menos de 1000             13    41,9     13    37,1
Mas de 1000               18    58,1     22    62,9
Anemia
No anemia                 11    35,48    11    31,4
Anemia sin repercusion    14    45,16    17    48,6
Anemia con repercusion    6     19,36    7     20
Trombocitopenia
No trombocitopenia        15    48,4     15    42,85
Trombocitopenia leve      11    35,5     12    34,3
Trombocitopenia severa    5     16,1     8     22,85
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Title Annotation:ARTICULO ORIGINAL
Author:Cordoba Nunez, Maria Adelaida; Guzman Cruz, Paula Carolina; Acero Azuero, Silvia
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Oct 1, 2014
Words:2354
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