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Neuromielitis optica en el embarazo: reporte de un caso.

Title: Neuromyelitis Optica in Pregnancy: A Case Report

Introduccion

La neuromielitis optica (NMO) es una enfermedad inflamatoria autoinmune desmielinizante del sistema nervioso central, mediada por la produccion de anticuerpos contra el receptor de acuaporina 4, que desempena un importante papel en el transporte transcelular de agua. La enfermedad comprende un espectro de manifestaciones que van desde neuritis optica y mielitis transversa de manera aislada, en conjunto o de aparicion recurrente [1,2]. Se presenta con mayor frecuencia en las mujeres, y el embarazo, en su tercer trimestre, es un factor que exacerba el cuadro.

Durante la gestacion, por la accion de la progesterona y del estrogeno, aumenta la inmunidad humoral y disminuye la inmunidad celular. Esto se debe a la accion activadora de la unidad fetoplacentaria sobre los linfocitos T helper 2, los cuales promueven la sintesis de interleucina 6 e interleucina 10, cuya accion genera un desequilibrio en los mecanismos de tolerancia inmunitaria de la madre [3,4]. Este es el principal mecanismo conocido por medio del cual las pacientes con NMO presentan exacerbacion del cuadro durante la gestacion; sin embargo, existen otros aspectos aun desconocidos dentro de la patogenesis de la enfermedad y su relacion con el embarazo.

Presentacion del caso

El caso corresponde a una mujer de 23 anos de edad en la semana 28 de su embarazo con historia de 9 anos de evolucion que inicio con debilidad de caracteristicas piramidales de miembros inferiores con posterior dificultad para la marcha y anestesia medular en T5. Posterior a esto ha presentado 7 episodios de recaida, consistentes en 2 episodios de neuritis optica bilateral y 5 de paresia de miembros inferiores con nivel medular sensitivo. En cada exacerbacion fue manejada con corticoesteroides con regular respuesta al manejo.

Para el momento de la consulta, se le habia diagnosticado NMO hacia 4 anos, cuando se documento la presencia de anticuerpos contra el receptor de acuaporina 4 en el suero. La paciente habia recibido tratamiento de las recaidas con metilprednisolona durante 3 dias y 7 meses atras se encontraba en manejo con azatioprina, la cual suspendio al inicio del embarazo. Solo estuvo con el medicamento un mes.

Consulto por un cuadro de 13 dias de evolucion consistente en cefalea en la region frontal izquierda, tipo pulsatil, asociada con fotofobia, fosfenos, acufeno bilateral, disminucion de la agudeza visual izquierda, dolor ocular, nauseas, emesis e hipoestesia de la hemicara izquierda. Recibio manejo extrainstitucional con corticoesteroides durante 3 dias, debido a que se considero que habia tenido una recaida de la enfermedad de base; sin embargo, posteriormente aparecio una debilidad progresiva de los miembros inferiores hasta imposibilitar la marcha, por lo cual fue remitida a nuestra institucion.

En el examen clinico se documento marcada disminucion de la agudeza visual del ojo izquierdo (20/800), defecto pupilar aferente relativo y escotoma central ipsilateral. Adicionalmente, disminucion de la fuerza en sus miembros inferiores, lo cual dificultaba la marcha, hiperreflexia generalizada, respuestas plantares extensoras bilaterales y nivel sensitivo T9 para todas las modalidades (figura 1).

Se completaron 7 dias de metilprednisolona; sin embargo, debido a la pobre respuesta al manejo con corticoesteroides, la progresion insidiosa de la recaida y la condicion de embarazo, se manejo con 5 sesiones de plasmaferesis, que lograron una marcada mejoria de los sintomas, con recuperacion completa de la fuerza y parcial de la sensibilidad en los miembros inferiores, asi como agudeza visual en el ojo izquierdo de 20/25, al momento del egreso.

[FIGURA 1 OMITIR]

Discusion

La NMO tiene una importante incidencia en el sexo femenino, pues llega a afectar 9 veces mas a las mujeres que a los hombres [5]. La edad promedio de presentacion es a los 39 anos (25 % antes de los 18 anos o despues de los 50 anos) [5] y se caracteriza por presentar recaidas hasta en el 80 % de los pacientes. El 45 % de los casos debuta con mielitis, como en el caso de nuestra paciente [6].

El embarazo es una condicion predisponente para recaidas de la enfermedad (figura 2), dado que es un estado hormonal en el cual hay un claro desequilibrio en la tolerancia inmunitaria de la madre. Lo anterior esta mediado por citocinas producidas por LT helper 2, que condicionan una disminucion de la respuesta inmunitaria celular con un aumento en el componente inmune humoral. La unidad fetoplacentaria secreta citocinas que inhiben la produccion de mediadores de inmunidad celular. Tambien se ha propuesto que la disfuncion hipotalamica producida por la enfermedad afecta la produccion de hormonas y esto, a su vez, impacta la inmunidad, como ya se ha comentado [7]. Asi, la gestacion se presenta como un factor de riesgo para recaidas, tal como sucedio en la paciente. Este es un fenomeno que se ha descrito a lo largo de la literatura, y se han encontrado en algunas series hasta del 77 % de los casos [2].

[FIGURA 2 OMITIR]

La enfermedad se presenta con un espectro que comprende la neuritis optica, la mielitis transversa, las dos simultaneamente o la neuritis optica cronica recurrente. En el caso de la neuritis optica, se presenta con dolor ocular y perdida progresiva de la agudeza visual, la cual puede presentarse de manera unilateral o bilateral. Cuando las manifestaciones corresponden a mielitis, los pacientes cursan con paraplejia severa, perdida de la sensibilidad con un nivel medular o incontinencia. Usualmente, la localizacion de las lesiones es cervical, con una extension mayor a 3 cuerpos vertebrales, y pueden expandirse hasta el tallo cerebral y generar nauseas, hipo e incluso falla respiratoria.

Otras manifestaciones incluyen espasmos tonico-paroxisticos y el signo de Lhermitte (disestesia espinal causada por flexion del cuello). La instauracion de los sintomas es insidiosa y con el manejo adecuado la recuperacion es gradual e incluso lenta. En la mayoria de los casos persiste un deficit residual importante [8some patients with otherwise typical NMO have additional symptoms not attributable to optic nerve or spinal cord inflammation or have MS-like brain MRI lesions. Furthermore, some patients are misclassified as NMO by the authors> earlier proposed criteria despite having a subsequent course indistinguishable from prototypic MS. A serum autoantibody marker, NMO-IgG, is highly specific for NMO. The authors propose revised NMO diagnostic criteria that incorporate NMO-IgG status.\n\nMETHODS: Using final clinical diagnosis (NMO or MS,9]. En el caso de la paciente, su presentacion clinica fue con neuritis optica y mielitis transversa medular toracica, y no cervical, como se reporta en la mayoria de casos. Tuvo un curso progresivo durante este episodio, lo cual esta en relacion con otros reportes de caso en mujeres embarazadas, aun cuando la forma mas comun de presentacion es recaida-remision [1,4,10]. Sin embargo, teniendo en cuenta sus antecedentes, es una paciente con multiples recaidas que se han ido resolviendo paulatinamente, un comportamiento tipico de la enfermedad en aquellos pacientes que la presentan.

Fisiopatologia

La NMO es una astrocitopatia autoinmune, caracterizada por el deposito muy selectivo de inmunoglobulinas y complemento en los astrocitos en limites con la glia [11]leading to paralysis and blindness. NMO lesions show loss of aquaporin-4 (AQP4. La proliferacion clonal de linfocitos B con anticuerpos IgG dirigidos contra los canales de acuaporina 4 (AQP4) desencadenan una respuesta inflamatoria dependiente del complemento [5], lo que produce un dano citotoxico en los astrocitos y causa infiltrado leucocitario, liberacion de citocinas y disrupcion de la barrera hematoencefalica, lo que lleva a muerte de oligodendrocitos, perdida de mielina, de proteina acida glial fibrilar (GFAP) y neuronas [11]leading to paralysis and blindness. NMO lesions show loss of aquaporin-4 (AQP4.

La AQP4 es un tetramero, y cada uno de los monomeros que lo constituye tiene dos isoformas identificadas: M1 y M23. Los tetrameros de AQP4 se organizan en grupos que forman grandes agregados en las membranas plasmaticas de las celulas, las cuales se denominan matrices de particulas ortogonales (OAPs) [12] distinct from multiple sclerosis, causing inflammatory lesions in the optic nerves and spinal cord. An autoantibody (NMO IgG. En la NMO, la mayoria de los anticuerpos IgG-AQP4 se unen principalmente a las OAP, y esto es crucial para la citotoxicidad dependiente del complemento.

Una vez que el anticuerpo fija el complemento, se desencadena un ataque complejo de membrana (MAC), se dana el astrocito, se activa la respuesta inflamatoria--en principio con respuesta de granulocitos (neutrofilos y eosinofilos) y posteriormente con macrofagos--[12]distinct from multiple sclerosis, causing inflammatory lesions in the optic nerves and spinal cord. An autoantibody (NMO IgG. El otro mecanismo importante en la fisiopatologia es la citotoxicidad mediada por anticuerpos, en la cual la porcion Fc de los anticuerpos IgG-AQP4 se une a celulas efectoras que inducen su degranulacion y liberan perforina y granzima, las cuales lesionan el astrocito [11]leading to paralysis and blindness. NMO lesions show loss of aquaporin-4 (AQP4.

La NMO con IgG-AQP4 seropositiva predomina en mujeres y se asocia con autoinmunidad, mayor severidad de los ataques clinicos, recurrencia y mayor carga de lesiones medulares. Existe la posibilidad de que los anticuerpos esten presentes en pacientes seronegativas, pero las pruebas diagnosticas no son sensibles para detectarlos [13]. Tambien se plantea que los pacientes seronegativos pueden tener anticuerpos contra otros antigenos, como la glicoproteina de la mielina asociada al oligodendrocito.

Se considera que la enfermedad inicia con el movimiento de los IgG-AQP4 de la periferia a los organos circunventriculares, los cuales no tienen barrera hematoencefalica y expresan AQP4. La afectacion del nervio optico y de la medula espinal es atribuida a un desarrollo incompleto de la barrera hematoencefalica en la porcion prelaminar del nervio optico y en la zona de entrada de las raices nerviosas a la medula espinal. Se ha postulado que las infecciones pueden relacionarse con alteraciones de la barrera hematoencefalica y de esta manera con recaidas de la enfermedad.

Las proteinas reguladoras del complemento (CD55, CD46 y CD59) confieren resistencia al dano celular y se encuentra baja expresion en los astrocitos, lo que puede explicar su mayor dano con respecto a otras celulas de la periferia que expresan AQP4 [12]distinct from multiple sclerosis, causing inflammatory lesions in the optic nerves and spinal cord. An autoantibody (NMO IgG.

Existen interacciones importantes entre los astrocitos y los oligodendrocitos que pueden explicar el dano secundario a la mielina por lesion primaria del astrocito. Es posible que las brechas entre las uniones celulares propaguen senales de los astrocitos danados a los oligodendrocitos (figura 3). Las proteinas denominadas conexinas actuan como canales y permiten la comunicacion a traves de las brechas existentes entre los astrocitos y los oligodendrocitos, en la cubierta axonal de la mielina y en las capas compactas de mielina proximas a la region paranodal [14]a family of related proteins called connexins form gap junctions (GJs.

Diagnostico

El diagnostico tiene un componente clinico, imagenologico y serologico, en el cual se encuentra la presencia de neuritis optica o mielitis aguda con al menos dos criterios de respaldo. Estos consisten en lesiones visibles en resonancia magnetica de la medula espinal de mas de 3 cuerpos vertebrales de extension, resonancia cerebral con lesiones que no cumplan criterios para esclerosis multiple o la presencia de anticuerpos NMO IgG positivos, los cuales tienen una sensibilidad del 76 % y un especificidad del 94 %. Es importante mencionar que la resonancia cerebral puede ser normal o presentarse con lesiones no especificas de la sustancia blanca, las cuales tienden a ubicarse en el hipotalamo, el cuerpo calloso, la zona periventricular o el tallo cerebral. En el liquido cefalorraquideo se observa pleocitosis neutrofilica importante, y solo en el 15-30 % de los casos se documenta la presencia de bandas oligoclonales [8,some patients with otherwise typical NMO have additional symptoms not attributable to optic nerve or spinal cord inflammation or have MS-like brain MRI lesions. Furthermore, some patients are misclassified as NMO by the authors> earlier proposed criteria despite having a subsequent course indistinguishable from prototypic MS. A serum autoantibody marker, NMO-IgG, is highly specific for NMO. The authors propose revised NMO diagnostic criteria that incorporate NMO-IgG status.\n\ nMETHODS: Using final clinical diagnosis (NMO or MS9].

[FIGURA 3 OMITIR]

Tratamiento

El tratamiento agudo de la enfermedad debe ser iniciado de manera intravenosa con meltilprednisolona en dosis de 1 g diario durante 3 a 5 dias consecutivos. El 80 % de los pacientes responde a esta terapia. En caso de falla en el tratamiento o cuando los sintomas son muy severos, se considera iniciar plasmaferesis (5 a 7 sesiones). En relacion con la profilaxis, el manejo de primera linea es con azatioprina (2,5-3 mg/kg/dia), un inhibidor de la sintesis de purinas que interfiere en la proliferacion celular, especialmente de los leucocitos. Se emplea en combinacion con prednisolona oral (1 mg/kg/ dia) hasta que se garantice que la azatioprina tiene los efectos inmunomoduladores deseados, segun lo cual se debe suspender el corticoesteroide al cabo de 2 a 3 meses.

El tratamiento inmunosupresor debe perpetuarse por lo menos 5 anos, sin olvidar realizar cada 4 semanas control hematologico, debido a que los efectos adversos del medicamento incluyen alteraciones hematopoyeticas (principalmente leucopenia), infecciones oportunistas y molestias digestivas. Otra opcion de manejo incluye rituximab (375 mg/[m.sup.2] semanal por 4 semanas), un anticuerpo monoclonal anti-CD20 capaz de eliminar los precursores de celulas B. Si el paciente no responde a los medicamentos de primera linea, se opta por emplear ciclofosfamida (7-25 mg/kg cada mes por un periodo de 6 meses), mitoxantrona (12 mg/[m.sup.2] cada 3 meses por 9 meses) o micofenolato mofetil (1-3 g/dia). Otras opciones incluyen la terapia con inmunoglobulinas o metrotexate [15,16].

Cuando una mujer esta embarazada, el manejo y tratamiento deben darse en conjunto con un medico obstetra especializado en alto riesgo. Inicialmente, se da tratamiento con metilprednisolona, pues es un medicamento categoria C y son pocos los riesgos reportados durante la gestacion; sin embargo, debe tenerse en cuenta que no hay estudios con altas dosis, por lo que se recomienda ser conservador al administrarla. Por otro lado, faltan estudios clinicos controlados sobre el tratamiento con plasmaferesis en mujeres embarazadas con NMO o con otras patologias autoinmunes, razon por la cual la informacion al respecto es muy reducida y obedece a reportes de caso, los cuales muestran resultados satisfactorios [17,18].

En el caso de la paciente del presente reporte de caso, no hubo mejoria luego de la administracion de corticoide endovenoso, aun cuando se completaron 7 dias de tratamiento, 2 dias mas de lo recomendado en la literatura. Dado lo anterior, se opto por un manejo mas agresivo con plasmaferesis, aunque la evidencia sobre los efectos secundarios en el embarazo es insuficiente. Existen reportes de caso en los cuales se ha utilizado azatriopina como manejo adyuvante en las recaidas durante la gestacion [1]; sin embargo, es un medicamento categoria D, por tanto, se considera que hay riesgo fetal aun cuando en determinadas patologias maternas los beneficios pueden superar los riesgos. En el caso de la paciente, hubo adecuada respuesta a plasmaferesis, con resolucion importante de la sintomatologia y sin complicaciones obstetricas debidas al tratamiento instaurado.

Pronostico

El pronostico de la enfermedad es malo, debido a que el 80-90 % de los pacientes hacen recaidas a lo largo de su enfermedad. Hasta el 60 % de los casos hace su primera recaida en el primer ano del diagnostico y el 90 % lo hace en los siguientes 3 anos. En la mayoria de los casos, la recuperacion es parcial, por lo que al cabo de 5 anos de la instauracion de la enfermedad el 50 % de los pacientes con NMO pierde la vision por al menos uno de los ojos. Los predictores de mal pronostico incluyen el numero de recaidas en los primeros 2 anos de enfermedad, afectacion visual bilateral, severidad del primer ataque y comorbilidades con otras enfermedades de origen autoinmune como lupus eritematoso sistemico o sindrome de Sjogren [5].

Conclusiones

El caso de nuestra paciente es un reto terapeutico, por su condicion de embarazo, la rapido e insidiosa afectacion de la enfermedad y la pobre respuesta al manejo con corticoesteroides; sin embargo, el manejo con plasmaferesis no presento complicaciones y se lograron resultados clinicos satisfactorios. Actualmente es poca la informacion que se conoce sobre el manejo de la enfermedad durante la gestacion. Las alternativas de tratamiento son aun mas restringidas durante el embarazo y la informacion en la literatura es escasa. Consideramos que la socializacion e integracion de este conocimiento sirve como semilla para avanzar en las estrategias efectivas del manejo en esta enfermedad en la poblacion gestante.

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Correspondencia

Michelle Laurens Acevedo

lysha_308@hotmail.com

MICHELLE LAURENS ACEVEDO (1), CAMILO CASTANEDA C. (2), CAROLINA RUIZ DE SANCHEZ (3), MARIA CAMILA RUEDA (1), LUIS ALFONSO ZARCO M. (3)

(1) Estudiante de noveno semestre de Medicina, Pontificia Universidad Javeriana, Unidad de Neurologia, Departamento de Neurociencias, Hospital Universitario San Ignacio, Bogota, Colombia.

(2) Medico residente de cuarto ano de Neurologia, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

(3) Medico(a) neurologo(a). Profesor(a) asistente, Hospital Universitario San Ignacio-Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Recibido: 31/03/2014

Revisado: 02/04/2014

Aceptado: 06/07/2014
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Title Annotation:REPORTE DE CASO
Author:Laurens Acevedo, Michelle; Castaneda C., Camilo; Ruiz de Sanchez, Carolina; Rueda, Maria Camila; Zar
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Oct 1, 2014
Words:3628
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