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Neuroanatomical Characteristics of Asperger's Sindrome/Caracteristicas Neuroanatomicas del Sindrome de Asperger.

INTRODUCCION

El sindrome de Asperger (SA) fue descrito por primera vez por el medico psiquiatra y pediatra austriaco Hans Asperger, en 1944, bajo el nombre de "Psicopatia Autista" (Asperger, 1944). Sin embargo, la denominacion de este trastorno fue acunado por Lorna Wing en 1981 en un articulo publicado en la revista Psychological Medicine (Wing, 1981). Esta denominacion se baso en el reconocimiento del trabajo previo realizado por Asperger y, porque la expresion "psicopatia autista" se prestaba a confusiones debido a asociacion del termino "psicopatia" con individuos que presentaban comportamientos psicopaticos y no al sentido tecnico de una anomalia en la personalidad.

La entrada del SA en la historia de las psicopatologias ha estado marcada por controversias que lo ha llevado a una breve existencia como entidad diagnostica (Barahona-Correa & Filipe, 2016). Fue incluido por primera vez en la cuarta edicion del Manual Diagnostico y Estadistico de Trastornos Mentales (DSM-IV) (2000). Similar a los pacientes con autismo, los individuos con SA se caracterizaban por presentar deficiencias en la interaccion social, habilidades de comunicacion inadecuadas y restriccion de intereses, pero tambien por una gran variedad de caracteristicas clinicas sutiles, que para muchos, distinguen al SA del autismo (Wing, 1994; Witwer & Lecavalier, 2008; Planche & Lemonnier, 2012). En su individualidad, los paciente con SA debian presentar un desarrollo cognitivo y linguistico normal antes de los 3 anos y un funcionamiento adaptativo adecuado a la edad, en areas distintas de la interaccion social. Ademas, estos sujetos no debian cumplir con los criterios diagnosticos para el trastorno autista (TA), en cuyo caso, debe darse prioridad a este ultimo diagnostico, lo que implica un diagnostico diferencial entre el SA y el autismo sin retraso cognitivo, tambien llamado autismo de alto funcionamiento (AAF) (Klin et al., 2005).

Sin embargo, las contradicciones en la definicion del SA pronto se hicieron evidentes. El principal problema fue la prioridad dada al diagnostico de autismo, ya que el requisito del desarrollo cognitivo y linguistico normal no logro rescatar un diagnostico del SA, por la sencilla razon de que el retraso cognitivo y linguistico no es obligatorio para diagnosticar el TA (Mayes et al., 2001; Happe, 2011). Junto con lo anterior, la literatura senala que entre SA y AAF existe una gran similitud, ambas condiciones presentan diferentes grados de dificultad en la comunicacion social, presencia de intereses inusualmente estrechos, resistencia al cambio y comportamientos altamente repetitivos (Ozonoff et al., 2000; Volkmar & Partland, 2014).

En base a lo senalado anteriormente y a estudios clinicos (Macintosh & Dissanayake, 2006) y biologicos (Lichtenstein et al., 2010), en el ano 2013, el manual DSMV (ultima version) elimino la subcategoria de SA, clasificandola en una categoria general conocida como trastorno del espectro autista (TEA). Esta nueva clasificacion destaca que los sintomas del SA y otros que tambien fueron incorporados como: el TA, el trastorno desintegrativo infantil y el trastorno generalizado del desarrollo no especificado, entre otros, representan un unico continuo de alteraciones, de leves a graves, en los dos dominios de comunicacion social y de conductas o intereses restringidos y repetidos, mas que trastornos diferentes.

Por otra parte, la Clasificacion Internacional de Enfermedades de la Organizacion Mundial de la Salud, en su ultima version (CIE-10-ES) (1994), aun define al SA como una subcategoria del trastorno generalizado del desarrollo; caracterizado por deterioros cualitativos de las interacciones sociales reciprocas y de los modos de comunicacion, como tambien por la restriccion del repertorio de intereses y de actividades que se aprecian estereotipadas y repetitivas. En contraposicion a lo senalado en el DSM-V, el CIE-10-ES senala que el SA difiere del TA y mas especificamente del AAF, fundamentalmente por que en el primero no hay retraso general, o retraso del desarrollo del lenguaje o del desarrollo intelectual, situacion que ha sido apoyada por diversas investigaciones que dejan en evidencia patrones de anomalias neuroanatomicos diferentes entre el AAF y el SA (Kwon et al., 2004; Lotspeich et al., 2004; McAlonan et al., 2008, 2009). Adicionalmente, estudios recientes que utilizan la prueba de ojos, han demostrado diferencias entre SA y AAF en la capacidad de interpretar estados emocionales complejos en otros (Montgomery et al., 2016). Esta prueba presenta correlatos neuroanatomicos que incluyen la corteza prefrontal dorsal, la corteza frontal medial izquierda, el giro temporal superior y partes de la amigdala (Baron-Cohen et al., 1999; Richell et al., 2003; Holt et al, 2014). Las diferencias neuroanatomicas de algunas de estas estructuras entre ambas condiciones, tambien han sido reportadas en ninos (McAlonan et al., 2008; Yu et al., 2011; Lai et al., 2015).

Las diferencias en los criterios diagnosticos, tanto en el DSM-V como en CIE-10-ES, son de considerable importancia a la hora de realizar un analisis de la literatura, en relacion a las bases neuroanatomicas que expliquen los principales sintomas del SA. En la metodologia de estas investigaciones se observa que las poblaciones estudiadas muestran diversidad en la clasificacion diagnostica, en la que se utilizan como sinonimos SA y AAF (Abell et al., 1999) o establecen que son condiciones distintas con superposicion de sintomas conductuales, pero con un neurodesarrollo diferente (Lotspeich et al.; McAlonan et al., 2008, 2009; Yu et al., 2011). Ademas, en ocasiones los sujetos de estudio son heterogeneos, mostrando un amplio rango de severidad, pudiendo presentar asociadas otras posibles condiciones medicas, como deficit intelectual o deterioro en los lenguajes verbal y/o no verbal. Ademas, los grupos controles no siempre estan emparejados adecuadamente por edad y nivel de coeficiente intelectual (Nickl-Jockschat et al., 2012), lo que hace dificil replicar los estudios, realizar comparaciones entre ellos e interpretar sus resultados.

En base a los antecedentes senalados, el objetivo de esta revision fue exponer el conocimiento actual de las caracteristicas neuroanatomicas del SA, considerando para esto aquellas investigaciones del TEA que individualizan este trastorno como entidad diagnostica y lo diferencian del AAF.

CARACTERISTICAS NEUROANATOMICAS

Cerebro. La primera observacion del aumento del tamano de la cabeza, que refleja la ampliacion del cerebro, fue reportada en 1943 por Kanner, quien observo "cabezas grandes" en cinco de los once ninos autistas que habia examinado (Kanner, 1968). Posteriormente, un numero creciente de estudios demostro que el aumento de la circunferencia cefalica fronto-occipital es uno de los hallazgos mas persistentes en el autismo (Fombonne et al., 1999; Fidler et al., 2000; Aylward et al, 2002; Courchesne et al., 2003). Estas observaciones, junto con resultados de medidas metricas, peso del cerebro post-mortem y el volumen cerebral, a traves de resonancia magnetica, han determinado que la trayectoria de desarrollo del cerebro en los ninos con TEA es muy diferente a los ninos con desarrollo neurotipico (Redcay & Courchesne, 2005) y que estos efectos parecen depender de la edad (Courchesne et al., 2001; Courchesne et al., 2007), observandose un aumento pronunciado del perimetro de la cabeza y del volumen cerebral en periodos postnatal tempranos (aproximadamente entre 1 a 4 anos de edad) (Courchesne et al., 2001; Hazlett et al, 2005;. Schumann et al, 2010) y ampliaciones del volumen cerebral cada vez menor en la ultima infancia y adolescencia (Courchesne et al., 2011; Duerden et al., 2012), siendo incluso comparables con los controles en edades mas avanzadas (Aylward et al., 2002).

A la fecha, el crecimiento excesivo del cerebro en ninos con TEA parece ser debido a aumentos tanto en la sustancia gris como blanca (Courchesne et al., 2001; Hazlett et al.). Sin embargo, los aumentos de sustancia gris se han evidenciado especificamente en los lobulos frontales, temporales y parietales y han mostrado un patron de crecimiento mas tipico en el lobulo occipital (Palmen et al., 2005). Durante la adolescencia y edad adulta varias regiones del cerebro a nivel de giros, restringidos principalmente al lado izquierdo de la corteza temporal y parietal, son significativamente mas delgadas (Wallace et al., 2010) y en las edades adulta media y tardia, los individuos con y sin TEA no muestran diferencias significativas en la sustancia gris (Koolschijn & Geurts, 2016).

En el SA las anormalidades del volumen cerebral son especificas de cada region, varian con la edad y pueden permanecer dinamicas hasta la edad adulta. Al respecto, estudios que evaluan medidas morfometricas a traves de voxel en imagenes de resonancia magnetica de individuos con TEA y descripcion clinica del SA, han mostrado diversos resultados. Kwon et al. observaron que varones con SA de 10 a 18 anos de edad, presentaban disminucion de la densidad de la sustancia gris en las regiones ventromedial de la corteza temporal y cuerpo del giro del cingulo, en comparacion con los controles emparejados por edad, sexo y coeficiente intelectual, senalando que lo observado apoya a las teorias que sugieren una implicacion de estas areas en la fisiopatologia del autismo, en particular en la integracion de estimulos visuales e informacion afectiva. Estudios adicionales en individuos adultos con SA senalaron que las alteraciones en el lobulo temporal pueden estar asociadas tambien con una conectividad funcional anormal, especialmente en la corteza temporal medial, especializada en procesar estimulos faciales valentes afectivos (Welchew et al., 2005) y reconocimiento de caras (Pierce et al., 2004).

Por otra parte, Abell et al. observaron en individuos adultos con SA, disminucion del volumen de sustancia gris en el surco paracingulado derecho, corteza occipito-temporal izquierda y surco frontal izquierdo y aumento del volumen de la corteza periamigdalina y giro temporal inferior derecho. Los autores senalaron que estas anormalidades estructurales forman parte de un circuito centrado en las amigdalas y que este sistema neuronal esta fuertemente implicado en los aprendizajes emocional y social y mas especificamente con la conciencia de si mismos y de los otros.

McAlonan et al. (2002) en imagenes de resonancia magnetica de cerebros de individuos adultos (18-49 anos) con SA, observaron significativamente menor densidad de sustancia gris en las regiones fronto-estriada respecto de los controles. Los autores senalaron que estos resultados podrian estar asociados con anomalias de la supresion sensoriomotora, y en consecuencia, presentarian dificultades caracteristicas relacionadas con la inhibicion de pensamientos repetitivos, palabras y acciones.

Los estudios de resonancia magnetica para evaluar volumen de sustancia blanca, tambien han mostrado resultados variados y regionalmente especificos. Por ejemplo, los ninos (6 a 16 anos) con SA presentaron significativamente mas sustancia blanca en los circuitos subcorticales y lobulo parietal del hemisferio izquierdo, en comparacion con los controles. Sin embargo, tuvieron significativamente menos sustancia blanca en el lobulo frontal derecho, especialmente alrededor del fasciculo orbitofrontal derecho y rodilla del cuerpo calloso. Sin embargo, los volumenes totales de tejido de sustancia blanca no fueron significativamente diferentes en comparacion con los controles (McAlonan et al., 2009). Los autores senalaron que el mayor volumen de sustancia blanca del lobulo parietal del hemisferio izquierdo podria deberse a una reorganizacion compensatoria de la sustancia blanca en ninos con SA y que el menor volumen de sustancia blanca del lobulo frontal del hemisferio derecho tiene diferencias relevantes con ninos con AAF, ya que estos ultimos presentan menor volumen de sustancia gris (McAlonan et al., 2008) y blanca (McAlonan et al., 2009) en el lobulo frontal del hemisferio izquierdo lo que explicaria, al menos en parte, el por que del retraso en la adquisicion del lenguaje en este grupo y no en ninos con SA.

McAlonan et al. (2002) observaron en adolescentes y adultos con SA, que el deficit de sustancia blanca estaba concentrado principalmente en el hemisferio izquierdo, en las regiones fronto-temporal y fronto-occipital, aparentemente dentro de tractos de fibras, tales como, los fasciculos longitudinales inferiores y superiores y el fasciculo occipitofrontal. Por el contrario, fue identificado una distribucion bilateral de los excesos significativos de sustancia blanca en estas personas; esto se concentraba alrededor de los nucleos de la base y la capsula externa. Segun estos mismos autores, el hemisferio izquierdo normalmente se desarrolla mas tarde que el derecho, lo que puede afectar particularmente a individuos con SA y, en consecuencia, provocar algunas de las anomalias del desarrollo del lenguaje.

Cerebelo. El cerebelo durante mucho tiempo ha despertado de gran interes ya que es una de las estructuras mas consistentemente anormales en el TEA y puede conducir a una cascada de eventos, que directa o indirectamente, resultan en los sintomas conductuales y cognitivos asociados con este diagnostico (McAlonan et al., 2005; Whitney et al., 2008; Fatemi et al., 2012; Rogers et al., 2013; Jumah et al., 2016). El cerebelo ha sido considerado como una region involucrada principalmente en el control motor y de coordinacion (Glickstein et al., 2009). Sin embargo, estudios de lesiones cerebelares y de neuroimagen han demostrado que esta estructura tambien cumple una amplia gama de funciones neuropsicologicas del dominio cognitivo, tales como, la atencion (Schweizer et al., 2007), la memoria de trabajo (Ferrucci et al., 2008), el aprendizaje (de Ribaupierre et al., 2008), el lenguaje (Lidzba et al., 2008) y las funciones ejecutivas (Leggio et al., 2008). Lesiones focalizadas del cerebelo han dado luces respecto a las regiones que parecen estar asociadas con estas habilidades. Danos del cerebelo lateral posterior se asociaron con deficiencias cognitivas, mientras que danos en la region cerebelar anterior fueron asociados con deficiencias motoras, manteniendo la cognicion intacta (Exner et al., 2004). Se ha informado ademas, que lesiones del hemisferio derecho dan lugar a deficit en la memoria verbal y en el lenguaje, mientras que danos en el hemisferio izquierdo resultan en deficit del procesamiento visuoespacial (Townsend et al, 1999; Gottwald et al, 2004; Hokkanen et al, 2006).

Investigaciones que involucran al cerebelo en el TEA, han revelado resultados diversos, lo que demuestra el fenotipo heterogeneo de estos trastornos. Sin embargo, factores, tales como, la edad, el coeficiente intelectual, el sexo, los criterios de inclusion y la metodologia de estudio, entre otros, deben ser considerados para una adecuada interpretacion de los resultados. Algunos ejemplos de lo senalado son investigaciones de resonancia magnetica que han informado mayor volumen en el hemisferio izquierdo (Boddaert et al., 2004), en el cerebelo anterior (Hyde et al., 2010) y volumen total (Hardan et al, 2001; McAlonan et al, 2005), en relacion a los controles. Por el contrario, se ha reportado disminucion del volumen cerebeloso de manera regionalmente especifica (Courchesne et al., 1988; Courchesne et al., 1994; Kaufmann et al., 2003) o no se han encontrado diferencias en el volumen total (Piven et al., 1997).

Por otra parte, estudios han demostrado anomalias en los nucleos cerebelosos profundos como los nucleos fastigial, globoso y emboliforme (Williams et al., 1980), menor volumen del vermis cerebeloso en ninos autistas, en comparacion con ninos de desarrollo tipico (Webb et al., 2009) y desconexion cerebelosa, tanto interna como externa que podrian resultar no solo en problemas de comunicacion entre el cerebelo y sus objetivos eferentes, sino tambien, en compensaciones o adaptaciones de los circuitos neuronales afiliados (Belmonte et al., 2004; Allen et al., 2004). Junto con lo anterior, estudios post-mortem informaron numeros reducidos de neuronas purkinjenses (celulas de Purkinje) y procesos neuroinflamatorios activos dentro de la sustancia blanca del cerebelo (Bailey et al., 1998 ; Bauman & Kemper, 2005b ; Vargas et al., 2005).

En el SA, las investigaciones tambien muestran controversias en el volumen cerebelar, aun cuando los individuos de estudio compartan el mismo sexo y edades similares. Abell et al. reportaron aumento bilateral en el volumen de sustancia gris del cerebelo, McAlonan et al. (2002) observaron disminucion bilateral de sustancia gris en la misma estructura y, mas tarde, Catani et al. (2008) no observaron diferencias significativas en el volumen cerebeloso, respecto del grupo control.

Por otra parte, se ha observado que en el TEA el cerebelo se encuentra particularmente implicado en el deficit de la conectividad y en la coordinacion de las funciones cognitivas de largo alcance (Belmonte et al.). Esta estructura presenta multiples conexiones aferentes y eferentes con regiones supratentoriales. El sistema aferente comprende las vias cortico-pontina y ponto-cerebelar, que implican la proyeccion de la informacion cortical a la nucleos pontinos y luego hacia el cerebelo. El sistema eferente consiste en el sistema cerebelo-talamico y los trayectos talamo-corticales, que implican la proyeccion de informacion cerebelosa de los nucleos cerebelosos profundos al talamo y luego a la corteza cerebral (Schmahmann, 2001). La via cerebelo-talamo-cortical tiene multiples proyecciones corticales, con tramos de fibras dentro de las regiones motoras y no motoras de la corteza prefrontal (Middleton & Strick, 2000, 2001; Kalmbach et al., 2009). Se han observado proyecciones aferentes de una serie de sitios de la corteza prefrontal hacia el cerebelo (Kelly & Strick, 2003), demostrando reciprocidad entre ambas estructuras.

Bajo este contexto, investigaciones a traves de tractografia de tensor de difusion de imagenes de resonancia magnetica, han demostrado que existen proyecciones de retroalimentacion del cerebelo alteradas en el SA (Catani et al.). Los autores senalaron que la reduccion de la anisotropia fraccional cerebelosa encontrada puede reflejar diferencias en la maduracion y/o mielinizacion axonal en este sindrome, viendose afectadas principalmente las fibras paralelas procedentes de las celulas granulares, las proyecciones de las neuronas purkinjenses (fibras intracerebelosas cortas) y el pedunculo cerebeloso superior (principal salida del cerebelo). En base a lo observado, los autores tambien plantearon que es posible que la alteracion de estos circuitos tengan un efecto distante en otras regiones de la sustancia blanca del cerebro.

En concordancia a lo senalado anteriormente, Carper y Courchesne (2000) observaron que ninos con TA mostraban una correlacion inversa entre el tamano del lobulo frontal y el cerebelo, de modo que el lobulo frontal presentaba un exceso de tejido neural mientras que el cerebelo un deficit. Los autores plantearon que en este trastorno, las alteraciones cognitivas generalizadas y persistentes que lo caracterizan, pueden ser la consecuencia de una anomalia anatomica simultanea, no solo en el lobulo frontal, sino tambien, en el cerebelo. Por su parte, estudios neuroconductuales en individuos con SA y TA han demostrado asociaciones entre anormalidades anatomicas del cerebelo y disfuncion sensoriomotora, cognitiva, linguistica, de aprendizaje y deficit social, las cuales son funciones atribuidas tambien al lobulo frontal (Townsend et al.; Pierce & Courchesne, 2001; Allen & Courchesne , 2003; Gowen & Miall, 2005; Strick et al., 2009; D'Mello & Stoodley, 2015).

Amigdala. Los deficits en la funcion social representan una caracteristica fundamental de los TEA y aunque la neuropatologia aun no se ha establecido claramente, investigaciones han puesto de manifiesto alteraciones funcionales y morfologicas de la amigala en respuesta a este tipo de funciones (Baron-Cohen et al., 1999; 2000). Asi, debido a que las expresiones faciales emocionales transmiten informacion no verbal que ayuda al andamio de las interacciones sociales, estudios del TEA han examinado la red de estructuras neuronales que incluyen a la amigdala en el procesamiento de la cara (Haxby et al., 2002), la atencion conjunta (Charman et al., 1997; Sigman et al., 1986), el reconocimiento de las emociones (Adolphs, 2002; Adolphs & Tranel, 2003; Welchew et al.) y la mejora de la memoria para los eventos emocionales significativos (Canli et al., 2000).

Volumenes de la amigdala anormales se han observado en varios estudios de resonancia magnetica estructural en ninos, adolescentes y adultos con TEA. Schumann et al. (2004) sugirieron por primera vez, que las inconsistencias entre los estudios son el resultado de los efectos dependientes de la edad. Los autores observaron que la amigdala de individuos autistas con edades entre 12 a 18 anos, es aproximadamente del mismo tamano que sus controles. Sin embargo, la amigdala de individuos autistas con edades entre 7 a 12 anos, alcanza el tamano adulto antes de la adolescencia, mientras que los ninos de desarrollo tipico presentan un crecimiento progresivo de la amigdala hasta la adolescencia. En consonancia con esta investigacion Mosconi et al. (2009) observaron la ampliacion bilateral de la amigdala, en una amplia gama de muestras de ninos con TA de 2 anos de edad, que persistio hasta los 4 anos. Por su parte, Sparks et al. (2002) tambien observaron mayores volumenes de la amigdala, en ninos con TA de 3 a 4 anos de edad. Por el contrario, estudios en adultos con autismo han puesto de relieve la reduccion de volumenes en la amigdala en comparacion a los individuos con desarrollo normal (Aylward et al., 1999; Pierce et al., 2001).

Junto con lo anterior, algunos estudios han sugerido que la magnitud de la ampliacion de la amigdala tambien se relaciona con el diagnostico clinico y con la gravedad de sus deficiencias sociales y de comunicacion (Schumann et al., 2009). Sparks et al. encontraron que cuando el grupo del espectro autista se diferencio en TA y en trastorno generalizado del desarrollo no especificado, los ninos con TA tenian una amigdala aun mayor que aquellos con trastorno generalizado del desarrollo no especificado. En ninos con diagnostico de TA, la amigdala derecha era un 14% mas grande y la izquierda un 12% mayor, en comparacion con los ninos con diagnostico de trastorno generalizado del desarrollo no especificado. Otras investigaciones en base ha imagenes de resonancia magnetica estructural, han mostrado que ninos pequenos con TA tienen en promedio un 16% mas grande la amigdala que los controles, mientras que los ninos con SA tiene solo un 9% mas grande la amigdala que los controles (Schumann et al., 2004).

Estudios que intentan identificar diferencias neuroanatomicas entre el TA y el SA, han identificado que no existen diferencias significativas en la densidad de sustancia gris de la amigdala de adolescentes (10-18 anos) con AAF y SA. Ademas, estos individuos tampoco mostraron diferencias significativas con el grupo control (Kwon et al.). Estos resultados se correlacionaron positivamente con lo observado por Schumann et al. (2004), quienes no encontraron diferencias significativas en el volumen de la amigdala entre adolescentes (12,75-18,5 anos) con TA, SA y controles. Recientemente, Murphy et al. (2012) a traves de imagenes de resonancia magnetica estructural, realizaron comparaciones del volumen de la amigdala de 32 individuos con SA (12-47 anos) y 32 controles sanos, quienes no difirieron significativamente en la edad o el coeficiente intelectual. Los hallazgos encontrados apoyaron informes previos de la ampliacion de amigdala en ninos pequenos con TEA (Sparks et al.; Schumann et al., 2004, 2009; Mosconi et al.); sin embargo, encontraron que en varones adolescentes y adultos con SA, la amigdala sigue siendo significativamente mayor, en comparacion con los controles de la misma edad. Ademas, observaron que el desarrollo de la amigdala parecia ser diferente entre los grupos. La amigdala de los controles continuaba aumentando con la edad, mientras que la amigdala de los individuos con SA no lo hacia. En base a lo anterior, los autores sugirieron que tanto el volumen como el envejecimiento de la amigdala son significativamente diferentes en individuos con SA, de los controles y, por tanto, se necesitan estudios longitudinales futuros para ayudar a aclarar el desarrollo y el envejecimiento de la amigdala durante toda la vida util, y ademas, para determinar si esto difiere a traves de las subcategorias de diagnostico del TEA.

Las causas de los patrones de crecimientos no lineales de la amigdala en el TEA y, por tanto en el SA, son desconocidas. Probablemente incluya una compleja interaccion entre las diferencias geneticas en el desarrollo cerebral (Dalton et al., 2007; Dorris et al., 2004) y las interacciones anormales entre el individuo afectado y su entorno (Ghaziuddin, 2010; Montgomery et al.).

Hipocampo. El hipocampo, ademas de su rol en el procesamiento emocional y la memoria (Jin & Maren, 2015), tambien participa en el aprendizaje (Mattfeld & Stark, 2015) y junto con la amigdala forman una relacion reciproca durante las tareas sociales y la memoria (Adolphs; Richardson et al., 2004; Richter-Levin, 2004).

Aunque los primeros relatos clinicos de personas con TA mencionaban sobre su buena memoria, estudios sistematicos describen una situacion mas compleja del ahorro y dano en el proceso de memoria. Investigaciones en individuos adultos con SA demostraron deficit en la tarea de recuerdo libre inesperado (Bowler et al., 1997). Estudios posteriores (Bowler et al., 2000a; Bowler et al., 2000b) reportaron que en presencia de un reconocimiento global, existia un pequeno, pero significativo, deficits en el tipo de experiencia recordada y auto-participacion en el recuerdo del episodio, necesario durante el proceso del sistema de memoria episodica (Tulving ,1985). En adolescentes y adultos con SA se observo dificultades en la memoria generalizada, la cual se manifestaba en cualquier tarea que requiera recordar algun elemento sin instrucciones especificas o sin un apoyo del entorno durante la prueba (Bowler et al., 2004).

En consideracion a lo senalado, se ha sugerido que el TEA, incluyendo el SA, presenta anomalias en el desarrollo y la funcion del hipocampo (Dager et al., 2007; Salmond et al., 2005). Hay relativamente pocos estudios de neuroimagen in vivo del desarrollo normal del hipocampo y la mayoria de los estudios han sido transversales (Giedd et al., 1996). Sin embargo, los que estan disponibles sugieren que el volumen del hipocampo en el desarrollo humano tipico cambia con la edad. Por ejemplo, el volumen del hipocampo en el sexo masculino se mantiene durante la adolescencia (Giedd et al.; Schumann et al., 2004), aumenta en el adulto joven (19-21 anos), (Suzuki et al., 2005), pero disminuye en la edad avanzada (Liu et al., 2003; Pruessner et al., 2000; Raz et al., 2005). En el TEA, si bien la edad es un factor importante, el subtipo, el coeficiente intelectual y los criterios de exclusion (por ejemplo, la presencia o ausencia de epilepsia) de las personas estudiadas, son factores que tambien se deben considerar en la interpretacion de los resultados. En ninos y adolescentes con TA se ha informado un hipocampo agrandado (Sparks et al.; Schumann et al., 2004; Groen et al., 2010) y en adultos se ha reportado sin diferencias (Piven et al., 1997) o disminucion significativa (Aylward et al., 1999) respecto del grupo control.

Datos post-mortem publicados de individuos con TA (de 9 anos de edad hasta adultos) han documentado anomalias anatomicas en el sistema limbico y en el hipocampo (Bauman & Kemper, 2005a). Cuando tales alteraciones estaban presentes, hubo un aumento de la densidad de las celulas piramidales (numero de neuronas por volumen) y reduccion del tamano de las celulas neuronales del hipocampo. Analisis con tincion de Golgi de las neuronas piramidales de CA1 y CA4 demostraron una disminucion de la complejidad y extension de la arborizacion dendritica en estas celulas (Raymond et al., 1989).

Estudios realizados en ninos y adolescentes con SA no identificaron correlaciones significativas entre la edad y el volumen del hipocampo y no encontraron diferencias significativas con los controles (Schumann et al., 2004). Investigaciones posteriores senalaron resultados similares en adolescentes y adultos con este sindrome (O'Brien et al., 2010; Murphy et al., 2012). Sin embargo, Toal et al. (2010) y Yu et al. observaron reduccion de la sustancia gris en hipocampos de individuos adultos con SA en comparacion con los controles.

Consideraciones futuras y conclusiones

En la actualidad, los estudios de imagenes estructurales y funcionales estan convergiendo en la hipotesis de que el TEA se asocia con alteraciones en el volumen y densidades de sustancia gris y blanca de las estructuras encefalicas, asi como la presencia de conectividad atipica, lo que conlleva probablemente a la produccion de un sistema que es ineficaz para el procesamiento de informacion mas compleja. Aunque este tipo de estudios nos ha entregado informacion acerca de la neurobiologia del TEA y, del SA en particular, todavia tenemos que comprender este fenomeno en el contexto de la neurobiologia del desarrollo, ya que la mayoria de las investigaciones realizadas han evaluado el efecto de la edad comparando grupos de personas por encima y por debajo de determinadas edades; concentrandose los resultados principalmente en ninos, adolescentes y adultos jovenes con TEA, con pocos antecedentes de individuos de la primera infancia y adultos mayores. Por tanto, estudios in vivo de tipo longitudinal con tamanos de muestras mas grandes se tornan relevantes al momento de comprender la neuroanatomia asociada a caracteristicas clinicas y sintomas cognitivos de este espectro. Ademas, el uso de tecnicas automatizadas modernas, junto con la caracterizacion cuidadosa de los sujetos, probablemente disminuyan los resultados inconsistentes en la literatura.

En relacion a las investigaciones en sujetos con SA las brechas del conocimiento son aun mayores. Los estudios estructurales de resonancia magnetica que comparan el SA y el AAF han producido resultados contradictorios. Existe evidencia creciente que sugiere que las dos condiciones se pueden distinguir en el nivel neuroanatomico (Barahona-Correa & Filipe). Yu et al. realizaron un metanalisis de la neuroanatomia de las personas con SA comparandola con las personas con AAF, utilizando la morfometria basada en voxel, encontrando diferencias significativas en el volumen de sustancia gris entre los grupos con patrones de distribucion distintos. Aunque una revision sistematica de los datos estructurales de resonancia magnetica sugiere una distincion menos clara (PinaCamacho et al., 2013), los autores tambien concluyeron que, basandose en la evidencia disponible, puede ser demasiado pronto para eliminar las subcategorias del TEA en el DSMV. Por el contrario, en la literatura existen estudios que solo observaron diferencias cuantitativas, con valores del SA intermedios entre el AAF y los sujetos tipicos y anormalidades estructurales comunes entre ambos trastornos que apoyan la propuesta de una unica categoria del TEA en el DSMV (Lotspeich et al.; Haznedar et al., 2006).

Para dilucidar estas controversias, las investigaciones futuras del TEA deberian dirigirse hacia el suministro de informacion sensible y especifica de biomarcadores que, en combinacion con las pruebas de comportamiento, podria conducir mas facilmente a un diagnostico preciso y temprano del trastorno (Pina-Camacho et al.). En general, estudios multi-centricos y multi-modales basados en grandes grupos de pacientes es una de las estrategias clave para aumentar la probabilidad de descubrir nuevos biomarcadores efectivos que caractericen de manera integral las caracteristicas clinicas y sintomas cognitivos del Sindrome de Asperger (Ruggeri et al., 2014; Li et al., 2017).

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<ADD> Direccion para Correspondencia: Dra. Belgica Vasquez P. Facultad en Ciencias de la Salud Universidad de Tarapaca Arica CHILE E-mail: bvasquezp@uta.cl Recibido: 09-09-2016 Aceptado: 11-12-2016 </ADD>

Belgica Vasquez (1) & Mariano del Sol (2,3)

(1) Facultad en Ciencias de la Salud, Universidad de Tarapaca, Chile.

(2) Centro de Excelencia en Estudios Morfologicos y Quirurgicos, Universidad de La Frontera (CEMyQ), Temuco, Chile.

(3) Centro de Investigacion en Estudios Biomedicos, Universidad Autonoma de Chile, Chile.
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Author:Vasquez, Belgica; del Sol, Mariano
Publication:International Journal of Morphology
Date:Mar 1, 2017
Words:9008
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