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Nadroparina calcica: una revision de su farmacologia basica y clinica.

Nadroparin calcium: a review of its basic and clinical pharmacology

Introduccion

Se ha desarrollado una gran variedad de medicamentos en los ultimos anos para tratar los trastornos de la coagulacion [1-3]. Las heparinas de bajo peso molecular fueron creadas con el objetivo de tener eficacia y seguridad similares a las de la heparina no fraccionada y que, ademas, ofrecieran un tratamiento optimo y costo-efectivo para los pacientes que padecen alteraciones tromboembolicas [2]. Las heparinas de bajo peso molecular tienen un perfil farmacocinetico mas predecible, alta biodisponibilidad y una vida media mas larga que la heparina no fraccionada; ademas, no se requiere control hematologico y su tratamiento es mejor tolerado por los pacientes [2, 3].

La nadroparina calcica es una heparina de bajo peso molecular aprobada en Colombia por el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima). Se fabrica por fraccionamiento, con acido nitroso, de la heparina no fraccionada obtenida de la mucosa intestinal porcina. Mediante este proceso, la nadroparina calcica adquiere propiedades anticoagulantes y antitromboticas heterogeneas y diferentes a las de la heparina no fraccionada [3]. La principal propiedad de la nadroparina calcica es la inhibicion selectiva y acelerada del factor Xa de la cascada de la coagulacion, lo cual cuenta para la mayoria de su efecto antitrombotico [1]. Recientemente, se ha descubierto un nuevo efecto antitumoral de la nadroparina calcica, que se discutira posteriormente.

Metodologia

Este articulo es una revision de la literatura cientifica de octubre de 1985 a septiembre de 2010, sobre los temas mas relevantes de la heparina de bajo peso molecular: nadroparina calcica. Se hizo una busqueda sistematica de informacion en el Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos (Invima), y en las siguientes bases de datos: Pubmed, Cochrane, MD Consult, Scielo y Medscape.

Se incluyeron los estudios publicados en ingles, espanol o frances, realizados en humanos y animales de experimentacion, que revisaran la farmacologia basica y clinica de la nadroparina calcica y que tuvieran en su contenido las siguientes palabras clave: nadroparina calcica, anticoagulantes, heparinas de bajo peso molecular, trastornos de la coagulacion sanguinea, tromboembolia venosa y farmacoeconomia. Estas palabras clave estan de acuerdo con los Descriptores de Ciencias de la Salud (DeCS) del indice de Literatura Latinoamericana y del Caribe en Ciencias de la Salud (Lilacs) y el Medical Subject Heading (MeSH) de la National Library of Medicine de los Estados Unidos.

Se utilizaron combinaciones con las palabras clave mediante el conector AND al hacer la busqueda en la literatura cientifica. Se revisaron 792 resumenes, de los cuales se seleccionaron 60 articulos que cumplian con los criterios de inclusion, entre los cuales solo dos correspondian a publicaciones en Colombia. Se utilizo un metodo de estandarizacion para la extraccion y validacion de los datos que contenia: diseno del estudio, resultados, tipo de metodologia, numero de pacientes, calidad de la revision y relevancia del experimento cientifico. Se resolvieron todas las discrepancias por discusion y consenso. Finalmente, se discute el nuevo efecto encontrado de la nadroparina calcica, como medicamento antitumoral.

La molecula

La nadroparina calcica es una heparina de bajo peso molecular fabricada por despolimerizacion de heparina estandar. Se conforma por glucosaminoglucanos de un peso molecular medio aproximado de 4.300 daltons (figura 1) [1, 2].

La nadroparina calcica presenta gran afinidad de enlace con la proteina plasmatica antitrombina III (ATIII). Dicho enlace conduce a la inhibicion acelerada del factor Xa, lo cual contribuye al gran potencial antitrombotico del medicamento [2, 3]. Otros mecanismos que contribuyen a la actividad antitrombotica de la nadroparina calcica, incluyen la estimulacion del inhibidor de la via del factor tisular (Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI), activacion de la fibrinolisis mediante la liberacion directa de activador del plasminogeno tisular en celulas endoteliales, reduccion de la viscosidad sanguinea, incremento de la fluidez pla quetaria e incremento de la fluidez de la membrana del granulocito [4].

[FIGURA 1 OMITIR]

Su nombre quimico corresponde a fragmentos de glucosaaminoglucano de heparina estandar [1].

La Organizacion Mundial de la Salud define la nadroparina calcica como una heparina despolimerizada de sales de calcio, obtenida al fragmentar con acido nitroso la heparina no fraccionada proveniente de mucosa intestinal porcina. La mayoria de los compuestos tienen un 2-O-sulfo-alfa-L-acido idopiranosunorico en el extremo no reductor y una estructura 6-O-sulfo-2-5-anhidro-D-manitol en el extremo de sus cadenas. Hay aproximadamente 2,1 sulfatos en cada unidad disacarida [1].

Formula molecular y masa. La nadroparina calcica esta compuesta por fragmentos de heparina (glucosaminoglucanos) de masa molecular variable. Tiene un peso molecular medio de aproximadamente 4.300 daltons y 75 a 95% de las cadenas de glucosaminoglucanos tienen un peso molecular en un rango de 2.000 a 8.000 daltons [1, 5].

Propiedades fisicoquimicas

Descripcion. La nadroparina calcica se constituye como un polvo higroscopico de color blanco [1].

Solubilidad. La nadroparina calcica es muy soluble en agua y es practicamente insoluble en metanol, cloruro de metileno, etanol, dimetilformamida, acetona y acetato de etilo [1].

Farmacocinetica

La farmacocinetica de la nadroparina calcica ha sido establecida por medio de mediciones del factor Xa. Dawes et al., en 1986, describieron un ensayo de enlace competitivo para medir las concentraciones en plasma de los glucosaminoglucanos, pero este no fue muy usado debido a su baja sensibilidad [3]. Consecutivamente, Freedman et al., en 1990, midieron por medio de un ensayo amidolitico la actividad del factor Xa, con dosis subcutaneas de nadroparina calcica; este ensayo, con una mejor sensibilidad y reproducibilidad, ha sido utilizado con exito por autores posteriores [2, 6].

La tabla 1 resume los parametros medios de la farmacocinetica de la nadroparina calcica, que se han encontrado a traves de los anos.

Absorcion: se ha encontrado una relacion lineal entre la dosis plasmatica de nadroparina calcica y su actividad anti-factor Xa; el pico de la concentracion plasmatica de la nadroparina calcica se alcanza a las 3,62 horas (tabla 1) y se encuentra en un rango aproximado de 3 a 6 horas [2,3,7].

La biodisponibilidad de la nadroparina calcica se encuentra directamente relacionada con las cadenas de heparina de menos de 5 kilodaltons, segun algunos estudios, de 89 a 98%, con un area bajo la curva de 2,35 UI/ml por hora (tabla 1) [3,8].

La relacion linear entre la dosis de la nadroparina calcica y la concentracion plasmatica de anti-factor Xa, se muestra en la figura 2 [2].

ICU: unidades del instituto de Choay. Tomado de Barradell LB, Buckley MM (2). 1 ICU=0,41 unidades internacionales (UI). Reproducido con permiso.

Distribucion. El volumen de distribucion aparente evaluado en los diversos estudios, se encuentra en un rango de 3,0 a 6,77 L/kg, y parece tener preferencia por el higado y rinones. Sin embargo, no parece cruzar la placenta fetal en ratones [2, 5, 6].

[FIGURA 2 OMITIR]

Biotransformacion. El metabolismo de la nadroparina calcica es lineal con un amplio rango de dosis. La vida media en individuos sanos se encuentra en un rango de 3,5 a 11,2 horas, posterior a la administracion subcutanea (tabla 1) [3-6].

Al igual que la heparina no fraccionada, la nadroparina calcica es una compleja combinacion de glucosaminoglucanos y sacaridos sulfatados de varios tamanos. Como consecuencia, el metabolismo es la despolimerizacion y la desulfatacion [3-5]. No esta bien establecido el metabolismo de la nadroparina calcica, pero con esta presuncion, se cree que es parcialmente degradada en el higado y parcialmente eliminada por los rinones en formas de actividad biologica retenida [3, 5, 9]. Se ha demostrado que alrededor de 10% de los glucosaminoglucanos con actividad anti-factor Xa son recolectados de la orina de voluntarios sanos con una sola dosis profilactica [2, 6]. Los estudios en animales han permitido entender el patron metabolico de las heparinas de bajo peso molecular (incluyendo la nadroparina calcica) y han mostrado que varios tejidos (bilis, higado y rinon) contienen glucosaminoglucanos de diversos tamanos mas o menos desulfatados (como funcion del tiempo) y, algunos de ellos, la propiedad de interactuar con la antitrombina III (ATIII) o la protamina presente [5, 9].

Eliminacion. Los estudios sugieren que la nadroparina calcica es eliminada por mecanismos renales no saturables; debido a esto, no se espera que la depuracion sea dependiente de la dosis [6]. En los estudios de Colingen se encontro que el aclaramiento renal correspondia solo a 3,9% del total de la nadroparina calcica, lo que sugiere un metabolismo hepatico [2, 3, 9]. El aclaramiento plasmatico de la nadroparina calcica se ha estimado en un rango de 1,2 a 1,3 L/hora en voluntarios sanos [3]. Algunos autores han encontrado, al medir el indice de eliminacion de la actividad anti-factor Xa, rangos de 2,3 a 3,6 horas despues de la administracion intravenosa, lo cual corresponde a la vida media de eliminacion; otros autores encontraron, por este mismo metodo, una vida media de eliminacion de 3,5 horas despues de la administracion subcutanea [3, 6, 9].

La nadroparina calcica tambien se ha estudiado en pacientes con varios grados de compromiso renal. Al evaluar el volumen de distribucion y la concentracion maxima, se encontraron muy pocas diferencias entre pacientes jovenes sanos voluntarios y pacientes mayores con diferentes grados de compromiso renal. No obstante, cuando se evaluaron el area bajo la curva y la vida media, se encontro que habia un aumento significativo de estos valores y una disminucion importante del aclaramiento renal; esto sugiere que se debe tener precaucion al usar este medicamento en pacientes con falla renal (tabla 2) [3,10].

Farmacodinamia

Para comprender la farmacodinamia de la nadroparina calcica es importante conocer el mecanismo de accion de la heparina no fraccionada. Esta ultima es una mezcla de cadenas de polisacaridos heterogeneos con un peso molecular en un rango de 1,2 a 40 kilodaltons (peso promedio de 15 kilodaltons) [7, 8]. La actividad anticoagulante de la heparina no fraccionada refleja predominantemente su habilidad para formar un complejo terciario con la antitrombina III y la trombina, lo que resulta en la inactivacion de la trombina. Cerca de un tercio de las moleculas de las preparaciones comerciales de la heparina no fraccionada, contienen secuencias especificas de pentasacaridos para sitios de enlace de la antitrombina III [7]. La formacion de este complejo terciario tambien inhibe otros factores de la coagulacion (IXa, Xa, XIa y XIIa), asi como la plasmina y la calicreina [3, 7].

La longitud minima de una cadena de heparina no fraccionada es de 18 unidades de monosacaridos, que incluye la secuencia especifica del pentasacarido para el sitio de enlace de la antitrombina III; esta se requiere para facilitar el enlace del complejo antitrombina IIIheparina a la trombina [7, 8]. La gran mayoria de las moleculas de heparina no fraccionada tienen mas de 18 unidades de monosacaridos, mientras solo una unica pequena porcion de las cadenas de la nadroparina calcica son lo suficientemente largas para enlazar a ambas (trombina y antitrombina III) [7]. Por otro lado, la inhibicion de la actividad del factor Xa requiere unicamente un enlace a antitrombina III; por esta razon, las cadenas mas cortas de la nadroparina calcica son insuficientes para constituir el complejo terciario formado por la heparina no fraccionada, pero si permiten la inhibicion del factor Xa mediada por la antitrombina III [7].

La nadroparina calcica esta compuesta de moleculas de varios tamanos, las cuales contienen un pentasacarido caracterizado particularmente, el cual es el sitio especifico de alta afinidad para el enlace a la proteina plasmatica antitrombina III [2, 3, 11]. Este enlace permite la inhibicion acelerada del factor Xa, lo cual cuenta para la mayoria del efecto anti-trombotico de la nadroparina calcica, teniendo como finalidad la interrupcion de la formacion del coagulo de fibrina (figura 3) [12].

Otras propiedades que son independientes de la antitrombina III, pueden contribuir tambien a la actividad antitrombotica, pero su relativa contribucion no se ha determinado aun [1, 4, 7]. Estas propiedades incluyen la estimulacion de la via del factor tisular inhibitorio, la activacion de la fibrinolisis via directa a la liberacion del activador del plasminogeno tisular de las celulas endoteliales, la disminucion de la viscosidad sanguinea, y el incremento de la fluidez de la membrana de las plaquetas y los granulocitos [5-7].

La actividad anti-factor Xa de las heparinas de bajo peso molecular fue estandarizada mediante el desarrollo del primer estandar internacional, por la OMS en 1988 [2], pero, en los estudios en que se ha medido la actividad de la nadroparina calcica, los resultados se reportan mas frecuentemente en unidades del instituto de Choay (ICU) [2, 3, 5]. 1 ICU equivale a 0,4 UI [1]. El efecto farmacodinamico de la nadroparina calcica esta relacionado principalmente con su actividad inhibitoria del factor Xa, a una dosis aproximada de 90 UI/ mg (en un rango de 85 a 110 UI/mg) y con una actividad anti-factor II, de un valor aproximado de 27 UI/mg. El indice de actividad anti-factor Xa/anti-factor II para la nadroparina calcica es aproximadamente 3,5:1, mientras que, para la heparina no fraccionada es de 1:1 [1, 3, 4].

[FIGURA 3 OMITIR]

Por lo mencionado antes, en comparacion a la heparina no fraccionada, la nadroparina calcica tiene un mayor indice de actividad anti-factor Xa/anti-factor II, tiene mayor biodisponibilidad y un efecto mas duradero, lo que permite la administracion por via subcutanea para profilaxis o tratamiento de las alteraciones tromboembolicas [1, 3, 4].

Formas farmaceuticas

Nombre comercial. Las moleculas aprobadas y comercializadas en Colombia son: Fraxiparine[R] y FraxiparineTX[R]. El fabricante, importador y titular del registro sanitario INVIMA, es GlaxoSmithKline Colombia S.A. y solo se permite su venta con formula medica facultativa [1, 13].

Almacenamiento. La vida en anaquel (caducidad del medicamento) se indica en el empaque. Una vez abierto el medicamento, tiene una caducidad de 28 dias a temperatura ambiente. La nadroparina calcica no se debe congelar ni refrigerar, pues la inyeccion fria puede resultar dolorosa [1, 13].

Las tablas 3 y 4 muestran el resumen de las formas farmaceuticas de la nadroparina calcica aprobadas en Colombia por el INVIMA [13].

Posologia

Indicaciones. En Colombia, la nadroparina calcica se encuentra indicada para el tratamiento de las trombosis venosas profundas constituidas, de la angina inestable y del infarto del miocardio no Q, y para la profilaxis de la trombosis en pacientes bajo tratamiento medico, confinados en cama y que tengan un riesgo incrementado de tromboembolia venosa [13].

La tabla 5 muestra un resumen de la dosificacion de la nadroparina calcica para los trastornos de la coagulacion mencionados.

Contraindicaciones. La nadroparina calcica se encuentra contraindicada en las siguientes situaciones: hipersensibilidad al medicamento, antecedentes de trombocitopenia bajo tratamiento con nadroparina calcica u otra heparina, manifestaciones o tendencias hemorragicas vinculadas a trastornos de la hemostasia, lesion organica con probabilidad de sangrar y endocarditis infecciosa aguda [11,13].

Farmacoeconomia

Las heparinas de bajo peso molecular se encuentran en el plan obligatorio de salud (POS), segun el acuerdo 228 de 2002, el cual actualiza el manual de medicamento del POS de Colombia. Se encuentran tanto en el regimen contributivo como en el regimen subsidiado (14,15). El acuerdo 228 de 2002 indica que las heparinas de bajo peso molecular deben ser suministradas por las entidades obligadas a compensar, las Entidades Administradoras del Regimen Subsidiado (ARS) y las Empresas Promotoras de Salud (EPS) [14, 15].

La nadroparina calcica esta aprobada para su uso y comercializacion en Colombia, por la Sala Especializada de Medicamentos y Productos Biologicos de la Comision Revisora del Invima, la cual acepto la renovacion del registro sanitario segun el acta mas reciente numero 28 del 2007 y la norma farmacologica 17.3.1.0 N 10 [15].

Segun el manual tarifario de medicamentos emitido el 28 de abril de 2009 por la Secretaria Distrital de Salud de Bogota, el costo de una jeringa prellenada con 20 mg (1.950 UI) de nadroparina calcica, es de 9.854 pesos y, de 20.117, pesos para una jeringa prellenada con 60 mg (5.700 UI) [16]. En el estudio llevado a cabo por Oliveros en Colombia, se estima que el costo directo del tratamiento y los desenlaces de la trombosis venosa profunda, con nadroparina calcica en un periodo de 14 dias, en pacientes medicos, equivale a 409.559 pesos cuando la prevalencia del riesgo de trombosis venosa profunda es de 10%, siendo mas costoefectiva que la enoxaparina. Cuando la prevalencia este riesgo esta por encima de 40%, la nadroparina calcica es mas costo-efectiva que la dalteparina. Sin embargo, la enoxaparina es mas costo-efectiva que la nadroparina calcica en esta ultima situacion [17].

En el estudio de Oliveros se senala que "en nuestro medio en grupos de bajo y mediano riesgo de trombosis venosa profunda los costos derivados de la medicacion tendrian un gran peso independientemente de la eficacia de la molecula, pero cuando el riesgo es elevado, aquellas moleculas con mayor eficacia pasarian a ser mas costo-efectivas, independientemente del costo de la molecula" [17].

Actualmente, no existen productos genericos para esta molecula; solo estan disponibles los medicamentos comerciales que son importados por GlaxoSmithKline Colombia S.A. [1, 11-13].

Es aceptado que el uso de algunas formas de profilaxis de la tromboembolia, es necesario para reducir la morbimortalidad en el posoperatorio de procedimientos quirurgicos de alto riesgo [3]. En diversos estudios se ha demostrado que hay un claro beneficio economico de esta profilaxis [18-25]. Se encontro un total de 300 publicaciones sobre la farmacoeconomia de las heparinas de bajo peso molecular, que incluian a la nadroparina calcica, al hacer una busqueda en Pubmed. La mayoria de estos estudios fueron sobre procedimientos de remplazo de cadera y cirugia abdominal, y mostraron que la nadroparina calcica y las heparinas de bajo peso molecular son menos costosas para los sistemas de salud, que la falta de profilaxis, el uso de heparina no fraccionada y el tratamiento selectivo para la trombosis venosa profunda [18-26].

Los datos de diversos investigadores indican que, a pesar de un mayor costo de la adquisicion de la nadroparina calcica y las heparinas de bajo peso molecular relativo a la heparina no fraccionada [23, 27, 28]:

* La nadroparina calcica es mas costoefectiva que la heparina no fraccionada para la profilaxis de la trombosis venosa profunda, si se considera el costo de la falla de la profilaxis.

* El costo completo (incluidos los asociados con el tratamiento del tromboembolismo pulmonar y las hemorragias mayores) al usar la nadroparina calcica por via subcutanea, como tratamiento para la trombosis venosa profunda establecida, es menor que el costo al usar la heparina no fraccionada en infusion continua.

* El beneficio economico del tratamiento con nadroparina calcica se incrementa cuando se incorporan la frecuencia de falla terapeutica antitrombotica y complicaciones hemorragicas.

En un estudio realizado en Francia, el costo del tratamiento completo de seis dias con 92 UI/kg de nadroparina calcica por via subcutanea cada 12 horas, fue similar al del tratamiento con heparina no fraccionada intravenosa, en 40 pacientes con trombosis venosa profunda establecida [29]. Los costos del tratamiento se basaron en la adquisicion del medicamento y la monitorizacion. Sin embargo, el promedio del tiempo gastado por enfermeria en la prestacion del servicio, fue significativamente menor con la nadroparina calcica que con la heparina no fraccionada: 42 minutos vs. 104 minutos, respectivamente (p<0,05) [29].

En otro estudio de 400 pacientes con trombosis venosa profunda establecida, se mostro que, en 75% de los pacientes que recibieron nadroparina calcica, fue parcial o totalmente suministrada ambulatoriamente, en comparacion con el tratamiento convencional de la heparina no fraccionada en el hospital [25]. La nadroparina calcica se asocio con una considerable menor utilizacion de los recursos del hospital y con una estancia hospitalaria media de 2,7 dias, en comparacion con 8,1 dias del tratamiento con heparina no fraccionada [25].

En la mayoria de los estudios se reporta que el uso clinico de las heparinas de bajo peso molecular es mas costoefectivo que el tratamiento con heparina no fraccionada; cada estudio presento diferentes resultados, debido a que el contexto farmacoeconomico de cada pais es diferente. Por ejemplo, si el pais produce la molecula, el estudio tendra favorabilidad hacia ella. En Espana, la heparina de bajo peso molecular menos costosa es la enoxaparina y, en Colombia, esta es la mas costosa [17, 26, 30]. Este aspecto es muy relevante, ya que implicaria un ahorro significativo para el sistema de salud colombiano.

En el estudio de Kadusevicius et al, se refiere que, al hacer publicos los precios de las heparinas de bajo peso molecular, se puede generar un ahorro representativo de acuerdo con el contexto economico de cada pais [30]. En Lituania, por ejemplo, la introduccion de la lista de precios de referencia de las heparinas de bajo peso molecular disminuyo el gasto en la compra de estos medicamentos en 30%, lo que resulto en un ahorro total de casi un millon de dolares al ano, teniendo en cuenta que Lituania es un pais de aproximadamente 3'500.000 personas. Segun lo senalado por el estudio de Oliveros y el estudio de Kadusevicius, las heparinas de bajo peso molecular en Colombia se podrian seleccionar mejor, y producir un ahorro importante al sistema de salud, seleccionando adecuadamente la molecula al evaluar el riesgo-beneficio asociado [17, 30].

Una ampolla de 40 mg (4.000 UI) de enoxaparina tiene un costo de $ 24.750, segun el manual tarifario de medicamentos expedido en 2009 por la Secretaria Distrital de Salud de Bogota [16]. Hay una diferencia de $ 4.633 con una ampolla de nadroparina calcica de 60 mg/6700 UI ($ 20.117). Dichas ampollas son equivalentes (de acuerdo con la posologia) para el tratamiento de las enfermedades tromboembolicas. Si en Lituania, un pais de aproximadamente 3'500.000 habitantes, se lograria un ahorro de casi un millon de dolares anuales al hacer esta intervencion, en Colombia, la magnitud del ahorro seria mucho mas representativa.

En el estudio de Shorr et al, se demostro que, al usar heparinas de bajo peso molecular para el tratamiento medico profilactico de la trombosis, se ahorraban entre 7 y 373 dolares por paciente [31]. En el estudio de Rodger (1998) se concluyo que el costo del tratamiento de la trombosis venosa profunda, en pacientes hospitalizados elegibles para tratamiento ambulatorio con heparina no fraccionada, fue de 3.048 dolares por paciente, mientras que, con el uso ambulatorio de heparinas de bajo peso molecular fue de 1.641 dolares por paciente [32].

En un estudio se calculo el costo asociado al tratamiento de la trombocitopenia inducida por heparina, la cual se presenta con mayor frecuencia con el uso de heparina no fraccionada, y se encontro un costo promedio de 9.008 euros por caso. El principal costo se asocio a una estancia hospitalaria prolongada (70,3%) y al uso de anticoagulantes alternativos (19,7%) [ 33-36].

Eficacia

El tromboembolismo pulmonar generado a partir de la trombosis venosa profunda es una causa mayor de muerte prevenible en el mundo [37]. Los pacientes que son sometidos a cirugia con anestesia general prolongada, experimentan un periodo de inmovilidad posoperatoria que los predispone a sufrir tromboembolismo pulmonar [37]. La profilaxis es mas efectiva para prevenir la muerte que el tratamiento de la enfermedad establecida [1, 2, 37].

Eficacia en pacientes sometidos a cirugia general y ortopedica

Cuando no se utilizan las medidas profilacticas, el riesgo de un tromboembolismo pulmonar fatal se encuentra en un rango de 0,1 a 0,8% en cirugia general electiva, de 2 a 3% en remplazo de cadera, y de 4 a 7% en fractura de cadera, por lo cual es importante disminuir este riesgo mediante la profilaxis antiembolica [37, 38].

La eficacia de la nadroparina calcica ha sido evaluada para la prevencion de la trombosis venosa profunda en casos ortopedicos y quirurgicos. Sin medidas profilacticas, la trombosis venosa profunda se presenta en 20 a 30% de los mayores de 40 anos despues de una cirugia general mayor (riesgo moderado) y se incrementa a 50% despues de un procedimiento ortopedico mayor (alto riesgo) [27, 37-40]. Las tablas 6 y 7 muestran un resumen de los ensayos clinicos, multicentricos y de asignacion aleatoria de nadroparina calcica para la profilaxis contra la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar en pacientes sometidos a cirugia general y ortopedica [40-52].

En el estudio de Bounemaux et al., la nadroparina calcica resulto ser mas eficaz que la dalteparina, al presentarse menos casos de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugia general (16,3 y 32,3%, respectivamente) [45]. En este estudio, 92 pacientes fueron asignados al grupo con un esquema de 3.074 UI de nadroparina calcica al dia y, 93 pacientes, al grupo con un esquema de 2.500 UI de dalteparina al dia [45].

El European Fraxiparin Study Group encontro que la nadroparina calcica tiene una eficacia significativamente superior a la heparina no fraccionada, al presentarse menos casos de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugia general (2,8 y 4,5%, respectivamente), en un ensayo clinico multicentrico, que incluyo 960 pacientes asignados al grupo con un esquema de 3.075 UI de nadroparina calcica al dia y 936 asignados al grupo con un esquema de 5.000 UI de heparina no fraccionada cada 8 horas [47]. Por otro lado, Eurin encontro una eficacia equivalente entre la nadroparina calcica y la heparina no fraccionada, al evaluar la frecuencia de eventos de trombosis venosa profunda en pacientes sometidos a cirugia general [46].

En el estudio de Simonneau et al., se evaluo la eficacia de la nadroparina calcica y de la enoxaparina para prevenir la frecuencia de tromboembolia venosa despues de cirugia colorrectal, en 950 pacientes. Fue un ensayo clinico de asignacion aleatoria y doble ciego, en el cual se utilizo un esquema de 4.000 de enoxaparina UI al dia para un grupo y uno de 2.850 UI de nadroparina calcica al dia para el otro. Se encontro que en el grupo de pacientes que recibio enoxaparina hubo menor incidencia de trombosis venosa profunda distal y asintomatica, en comparacion con el grupo que recibio nadroparina calcica. Sin embargo, se reporto una incidencia menor de tromboembolia venosa sintomatica en el grupo que recibio nadroparina calcica [53]. Ademas, el tratamiento con esta ultima resulto mas seguro que aquel con enoxaparina, en cuanto riesgo de sangrado [53].

En un estudio multicentrico llevado a cabo en 20 hospitales en Belgica, se demostro que los pacientes sometidos a cirugia ortopedica que recibieron tratamiento antiembolico con enoxaparina, estuvieron en un riesgo mayor de morir que los que lo recibieron con nadroparina calcica (enoxaparina vs. nadroparina: OR=1,59; [IC.sub.95%] 1,04-2,44; p=0,033) [54].

En el estudio de Hamulyak et al, se evaluo la eficacia de nadroparina calcica comparada con acenocumarol (inhibidor de la vitamina K) para prevenir la trombosis venosa profunda, en 517 pacientes sometidos a cirugia ortopedica. Se asignaron 260 pacientes a un esquema de nadroparina calcica (25 Ul/kg al dia) y se asignaron 257 pacientes a uno de acenocumerol. Se demostro una eficacia similar para ambas moleculas [50].

En el German Hip Arthroplasty Trial (GHAT), la nadroparina calcica se encontro tan eficaz como la heparina no fraccionada, para prevenir la trombosis venosa profunda y el tromboembolismo pulmonar en pacientes sometidos a cirugia ortopedica [52].

Eficacia en pacientes hospitalizados en tratamiento medico

La eficacia de la nadroparina calcica se ha evaluado en pacientes con cancer hospitalizados bajo tratamiento medico [41], en pacientes gravemente enfermos [42], en la trombosis venosa profunda establecida, en la embolia pulmonar, en los accidentes cerebrovasculares, en la angina inestable, en la enfermedad isquemica cardiaca [43] y en la coagulacion intravascular diseminada [44]. En estos estudios se han obtenido resultados positivos, con una eficacia igual o superior a la de la heparina no fraccionada y el tratamiento ha sido seguro para los pacientes [39-52]. La mayoria de esos estudios fueron hechos en poblaciones mayores de 60 anos.

La tabla 8 muestra algunos estudios que evaluan la eficacia, seguridad y tolerabilidad de la nadroparina calcica en pacientes hospitalizados bajo tratamiento medico [29, 52]. En la tabla 9 se encuentran las convenciones para las tablas 6, 7 y 8.

En el estudio de Forette y Wolmark se evaluo la eficacia de la nadroparina calcica en 295 pacientes hospitalizados bajo tratamiento medico para prevenir la trombosis venosa profunda, en comparacion con la de la heparina no fraccionada. Se seleccionaron 146 pacientes que recibieron un esquema de 3.075 IU de nadroparina calcica al dia y 149 pacientes que recibieron uno de 5.000 UI o 7.500 UI, segun su peso corporal, de menos de 70 kg o de mas de 70 kg, respectivamente. Se encontro una eficacia igual para las dos moleculas, al evaluar la incidencia de trombosis venosa profunda en los dos grupos [29]. En el estudio de Harenberg et al, tambien se evaluo la eficacia de la nadroparina calcica para prevenir la incidencia de trombosis venosa profunda, en comparacion con la de la heparina no fraccionada, en pacientes hospitalizados bajo tratamiento medico. Se seleccionaron 810 pacientes tratados con 3.075 UI de nadroparina calcica al dia y 780 pacientes tratados con 5.000 UI de heparina no fraccionada cada 8 horas. La eficacia de ambas moleculas fue muy similar al prevenir la frecuencia de trombosis venosa profunda [55].

En dos revisiones sistematicas publicadas en Cochrane, se concluyo que la eficacia de las heparinas de bajo peso molecular (incluyendo a la nadroparina calcica) en la prevencion de la tromboembolismo pulmonar es comparable con la de la heparina no fraccionada, y que las heparinas de bajo peso molecular y la heparina no fraccionada, en dosis fijas y ajustadas respectivamente, tienen una eficacia equivalente en pacientes hospitalizados bajo tratamiento medi co [56, 57].

Seguridad y tolerabilidad

Las principales complicaciones hemorragicas asociadas con el uso clinico de las heparinas de bajo peso molecular, son sangrado perioperatorio y posoperatorio, y formacion de hematomas [3, 58]. En un gran estudio en que se evaluo la profilaxis en 4.498 pacientes de cirugia general (con edad media de 60 anos), la nadroparina calcica no incremento la mayoria de las medidas necesarias para evitar el sangrado intraoperatorio, en comparacion al placebo [49]. La nadroparina calcica se asociada significativamente con mayor sangrado posoperatorio en comparacion con el placebo, en los siguientes casos: al momento de la evaluacion por parte del cirujano (7,7% vs. 3,1%), en la herida quirurgica (11,8% vs. 6,3%) y en la formacion de hematoma (10,2% vs. 6,6%) [49].

Los estudios comparativos de nadroparina calcica y heparina no fraccionada, sobre profilaxis en la trombosis venosa profunda, mostraron que no habia una diferencia significativa en la incidencia de complicaciones hemorragicas en pacientes sometidos a cirugia ortopedica y general [47, 48, 51, 52].

En un gran ensayo clinico de pacientes hospitalizados bajo tratamiento medico, postrados en cama (edad media de 70 anos), la incidencia de complicaciones hemorragicas mayores y menores fue similar (menos de 1%) con la profilaxis con 3.075 UI de nadroparina calcica por via subcutanea una vez al dia (n=810) y con 5.000 UI de heparina no fraccionada cada 8 horas (n=780) por 10 dias (55).

Se dispone de datos de un analisis de reportes de eventos adversos espontaneos basados en 220.698 millones de unidades de nadroparina calcica vendidas en Francia, de 1986 a 1993, sobre la tolerabilidad en mas de 15 millones de tratamientos (3,59). Los eventos mas frecuentes fueron en el sitio de inyeccion o exantema (n=168), los hemorragicos (n=161), trombocitopenia (n=137) y ne crosis de la piel (n=24) [4, 57, 60].

La trombocitopenia inducida por heparina puede manifestarse como una leve reaccion transitoria o hasta como una grave reaccion mediada inmunologicamente. Esta ultima ocurrio en 5% de los pacientes tratados con heparina no fraccionada, en el estudio de Aster [3, 61]. El riesgo es mucho menor cuando se utilizan las heparinas de bajo peso molecular, en comparacion con la heparina no fraccionada, y se presenta en menos de 1% de los pacientes [62]. En casos de cirugia, el riesgo es de 10 a 15 veces mas alto con la heparina no fraccionada [63].

La trombocitopenia inducida por heparina se reporto en menos de 1% de los pacientes que recibieron nadroparina calcica y en 3,5% de los que recibieron heparina no fraccionada, en estudios comparativos [3, 61-63]. En dos grandes estudios comparativos, la incidencia de trombocitopenia asociada al uso de nadroparina calcica, fue similar a la presentada con placebo en 4.498 casos de cirugia (0,6% vs. 0,4%) [4, 45] y significativamente menor que con heparina no fraccionada utilizada en 1.590 pacientes hospitalizados postrados en cama (0% vs. 0,5%, respectivamente)(p=0,05) [3,55].

Actividad antitumoral de las heparinas de bajo peso molecular

La gran cantidad de informacion clinica acumulada sobre el tratamiento de las alteraciones tromboembolicas con heparinas de bajo peso molecular, ha mostrado un aumento en la supervivencia de los pacientes con neoplasias, en comparacion con los tratados con otros anticoagulantes [64]. Tambien, se ha observado experimentalmente que algunas heparinas de bajo peso molecular pueden inhibir las metastasis producidas por algunos tumores [64]. En la actualidad, se estan desarrollando estudios en diversas neoplasias malignas, tales como de pulmon, pancreas, ovario, seno, estomago y melanoma, los cuales buscan establecer los mecanismos fisiopatologicos implicados en este hallazgo clinico de este tipo de heparinas [65].

En varios estudios clinicos se ha demostrado que el uso de las heparinas de bajo peso molecular puede reducir la progresion tumoral en casos oncologicos [66-68]. En un estudio retrospectivo de 2009, en el cual se selecciono un grupo de tipo de pacientes con riesgo elevado de tromboembolismo pulmonar para recibir nadroparina calcica por un periodo mayor de seis meses, se demostro un incremento significativo en la supervivencia [66]. En otro estudio clinico doble enmascarado realizado en 302 pacientes, se demostro una supervivencia mayor con el uso de nadroparina calcica, en comparacion con placebo, en pacientes que padecian tumores solidos [67]. Debergh et al., demostraron que la nadroparina calcica tiene un efecto significativo sobre la disminucion de la angiogenesis tumoral, en un modelo de raton [68].

Se cree que la actividad antitumoral de la nadroparina calcica se debe a la accion en el de la via del factor tisular inhibitorio del inhibidor de la via del factor tisular, el cual es el inhibidor natural del factor tisular [69]. Mousa et al. demostraron que los efectos no anticoagulantes de las heparinas de bajo peso molecular (aumento de la liberacion del TFPI) es uno de los factores implicados en la inhibicion del proceso metastasico [69].

Otros autores han postulado la destruccion del glucocalix endotelial por parte de las heparinas de bajo peso molecular, como responsable de la inhibicion del proceso metastasico [70]. El glucocalix endotelial es una red de membranas cargada negativamente, compuesta de proteoglucanos, glucosaminoglucanos y glucoproteinas, que afecta varios procesos biologicos y tiene una importancia potencial para la extravasacion celular del cancer [70]. En el estudio de van Sluis et al, se demostro que el glucocalix endotelial si aumenta el proceso metastasico, pero no esta relacionado con el uso experimental de las heparinas de bajo peso molecular [70].

Se resalta la importancia y gran relevancia de este nuevo hallazgo sobre las heparinas de bajo peso molecular. Es necesario llevar a cabo mas estudios clinicos y en ciencias basicas, para comprender y caracterizar mejor este nuevo descubrimiento, con el objetivo de establecer tratamientos mas efectivos en pacientes con enfermedades oncologicas.

Conclusiones

La nadroparina calcica ha demostrado tener una eficacia igual o superior a la heparina no fraccionada y al placebo, pero no a otras moleculas de su misma clase. La seguridad de la nadroparina calcica es comparable con la de la heparina no fraccionada. Esto se ha demostrado por la similitud en la frecuencia de eventos adversos reportados con las dos moleculas y, a su vez, se conoce que la incidencia de trombocitopenia inducida por heparina es mucho menor al emplear las heparinas de bajo peso molecular. Estas ultimas, en general, se asocian con un menor riesgo de muerte, en comparacion con el tratamiento con heparina no fraccionada.

En general, las heparinas de bajo peso molecular son mejor toleradas que la heparina no fraccionada, debido a que no requieren control hematologico (no alteran los tiempos de la coagulacion), se aplican por via subcutanea, tienen alta biodisponibilidad, una vida media larga y un perfil farmacocinetico predecible, y pueden usarse con precaucion en pacientes con compromiso renal. Es importante aclarar que la informacion evaluada no es lo suficientemente solida como para considerar superior a la nadroparina calcica frente a las otras heparinas de bajo peso molecular. La literatura cientifica muestra que las heparinas de bajo peso molecular, en general, son mas seguras y costo-efectivas que la heparina no fraccionada. No existe evidencia suficiente, fuerte y conclusiva para determinar la terapia antitrombotica de la NC como superior a otras HPBM. No se ha demostrado en forma suficiente, fuerte y conclusiva, que la nadroparina calcica sea superior a otras heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento antitrombotico.

Las heparinas de bajo peso molecular son producidas por distintos procesos quimicos, lo cual les confiere distintas propiedades farmacologicas. Es importante analizar detalladamente estas caracteristicas de eficacia, seguridad y costo-efectividad, para elegir lo mas conveniente para la institucion que presta los servicios de salud a los pacientes.

En general, la propiedad antitumoral de las heparinas de bajo peso molecular encontrada ultimamente representa un hallazgo significativo, el cual requiere mas estudios clinicos de asignacion aleatoria, doble enmascarados y de investigacion en ciencias basicas, para establecer futuros tratamientos para las enfermedades oncologicas.

Limitaciones

Este analisis esta limitado por la diversidad de intervenciones de los estudios y la posibilidad de sesgo por favorecer la publicacion de los estudios que obtuvieron resultados positivos con diferencias estadisticamente significativas.

Agradecimientos

A la Facultad de Medicina y a la Biblioteca Satelite de Medicina de la Universidad de los Andes, por proveernos todas las fuentes de informacion cientifica utilizadas para llevar a cabo esta revision de tema.

Declaracion de interes

Declaramos que no existen conflictos de intereses que pudieran percibirse como perjudiciales para la imparcialidad de esta revision de tema.

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DIEGO ALEXANDER OSPINA-GONZALEZ (1), JAIRO ANDRES MARTINEZ (1). LUIS FERNANDO CIFUENTES (2)

* Este trabajo fue financiado exclusivamente por la Universidad de los Andes.

(1) Estudiante, Area de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogota, D.C., Colombia.

(2) Medico, farmacologo clinico; profesor asociado, Area de Farmacologia, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes, Bogota, D.C., Colombia.

Recibido: 25-10-2010

Revisado: 11-03-2011

Aceptado:10-05-2011
Tabla 1
Parametros medios de la farmacocinetica
de nadroparina calcica (basado en la
actividad del anti-factor Xa) despues de
una inyeccion subcutanea de 3.075 UI en
voluntarios jovenes y sanos

Parametros   Resultado

Amax         0,32 UI/ml
tmax         3,62 hora
ABC          2,35 UI/ml por hora
Vd           6,77 L
CL           1,29 L por hora
CLR          0,05 L por hora
t 1/2 alfa   1,07 hora
t 1/2 beta   3,74 hora

Tabla 2. Parametros farmacocineticos medios (basados en la
actividad del anti-factor Xa;) de 41 UI/kg de nadroparina
calcica en una dosis intravenosa en pacientes con alteracion
renal y en voluntarios sanos

                        Pacientes con alteracion renal
                                (CLcr, L/hora)

Parametro            < 0,6 (^)     0,6-1,2      1,8-3,0
                       (n=7)        (n=7)        (n=5)

Edad media en anos   52 (29-75)   58 (37-63)   61 (34-78)
Amax (UI/ml)            0.82         0.94         0,82
ABC (UI/ml x hora)     3,8 *        4,6 *        3,6 *
Vd (L/kg)              0,058         0,06        0,052
CL (L/hora)            0,78 *       0,59 *       0,74 *
t 1/2 beta (hora)      3,6 *        4,6 *        3,0 *

                      Vs. (CLcr,
                       L/hora)

Parametro            Mayor de 4,5
                        (n=12)

Edad media en anos     (19-24)
Amax (UI/ml)             0,78
ABC (UI/ml x hora)       2,3
Vd (L/kg)               0,055
CL (L/hora)              1,17
t 1/2 beta (hora)        2,2

(^): pacientes en hemodialisis; Amax: actividad plasmatica maxima
del anti-factor Xa; ABC: area bajo la curva de la actividad
plasmatica y tiempo del anti-factor Xa; CL: aclaramiento total;
CLcr: aclaramiento de creatinina; t1/2 beta: fase terminal de la
vida media de eliminacion; Vd: volumen de distribucion; UI: unidades
internacionales; *: p<0,01 vs. VS.

Adaptado y tomado de Davis R y Faulds D[1]. Reproducido con permiso.

Tabla 3
Formas farmaceuticas de la nadroparina calcica aprobadas en
Colombia por el INVIMA [13]

Principio         Nombre           Forma       Registro
activo           comercial      farmaceutica   sanitario
                y embalaje                       INVIMA

Nadroparina   Fraxiparine[R].   Solucion       2008M-
  calcica     Caja por 2 y      inyectable     007195R1
              10 jeringas       subcutanea,
              de vidrio         0,2 ml/20 mg
                                = 1.900 UI
                                de anti-Xa
Nadroparina   Fraxiparine[R].   Solucion       M-011806-
  calcica     Caja por 2 y      inyectable     R1
              10 jeringas       subcutanea,
              de vidrio         0,3 ml/30 mg
                                = 2.850 UI
                                de anti-Xa
Nadroparina   Fraxiparine[R].   Solucion       2007M-
  calcica     Caja por 2 y      inyectable     007194-R1
              10 jeringas       subcutanea,
              de vidrio         0,4 ml/40 mg
                                = 3.800 UI
                                de anti-Xa
Nadroparina   Fraxiparine[R].   Solucion       2006M-
  calcica     Caja por 2 y      inyectable     003905-R1
              10 jeringas       subcutanea,
              de vidrio         0,6 ml/60 mg
                                = 5.700 UI
                                de anti-Xa
Nadroparina   Fraxiparine[R].   Solucion       2006M-
  calcica     Caja por 2 y      inyectable     004485-R1
              10 jeringas       subcutanea,
              de vidrio         0,8 ml/80 mg
                                = 7.600 UI
                                de anti-Xa

Xa: factor de la cascada de la coagulacion; UI: unidades
internacionales; INVIMA: Instituto Nacional de Vigilancia
de Medicamentos y Alimentos.

Tabla 4
Formas farmaceuticas de la nadroparina calcica aprobadas en Colombia
por el INVIMA[13]

Principio     Nombre comercial y embalaje   Forma farmaceutica
  activo

Nadroparina   Fraxiparine TX[R]. Caja por   Solucion inyectable
calcica       2 y 10 jeringas de vidrio     subcutanea, 0,6 ml/120
                                            mg=11.400 UI de anti Xa
Nadroparina   Fraxiparine TX[R]. Caja por   Solucion inyectable
calcica       2 y 10 jeringas de vidrio     subcutanea, 0,8 ml/160
                                            mg=15.200 UI de anti Xa
Nadroparina   Fraxiparine TX[R]. Caja por   Solucion inyectable

calcica       2 y 10 jeringas de vidrio     subcutanea, 1,0 ml/200
                                            mg=19.000 UI de anti Xa

Principio     Registro
  activo      sanitario
              INVIMA

Nadroparina   M-013269
calcica

Nadroparina   M-013266
calcica

Nadroparina   M-013266
calcica

Xa: factor de la cascada de la coagulacion; UI: unidades
internacionales; Invima: Instituto Nacional de Vigilancia de
Medicamentos y Alimentos

Tabla 5. Resumen del tratamiento recomendado con nadroparina calcica,
segun las guias del American College of Chest Physicians (1,9,11)

Tipo de                 Dosis                  Duracion del
intervencion                                   tratamiento y grado
                                               de recomendacion

Profilaxis para         30 mg (2.850 UI)       Dar hasta que el
pacientes confinados    por via subcutanea     riesgo se elimine
en cama y con riesgo    al dia                 (recomendacion 1A).
elevado de trombosis
venosa profunda
(TVP), como infeccion
respiratoria o
insuficiencia
cardiopulmonar.

Profilaxis para         30 mg (2.850 UI)       2 a 4 horas antes de
pacientes sometidos a   por via subcutanea     la intervencion y
cirugia general mayor   al dia                 continuar con la dosis
(con riesgo moderado                           diaria durante la
a alto y con factores                          estancia hospitalaria
de riesgo para                                 (minimo 7 dias).
tromboembolia venosa                           Recomendacion 1A. Si
(TEV) y sin riesgo                             el paciente es
elevado de sangrado).                          sometido a cirugia
                                               mayor oncologica o
                                               tiene historia previa
                                               de tromboembolia
                                               venosa considerar dar
                                               el medicamento hasta
                                               por 28 dias
                                               (recomendacion 2A).

Profilaxis para         Pacientes de 50 a      La dosis inicial se da
pacientes sometidos a   70 kg: 30 mg           12 horas antes de la
cirugia ortopedica      (2.850 UI) por via     cirugia y se continua
mayor: reemplazo        subcutanea al dia,     12 a 24 horas despues
total de cadera (RTC)   hasta el tercer dia.   de la cirugia. Despues
y reemplazo total de    40 mg (3.800UI) al     se administra una
rodilla (RTR)           dia desde el cuarto    dosis diaria en minimo
                        dia en adelante.       10 dias y se
                        Paciente de mas de     recomienda prolongar
                        70 kg: 40 mg           hasta 35 dias despues
                        (3.800 UI) al dia,     del evento
                        hasta el tercer dia.   (recomendacion grado
                        60 mg (5.700 UI) al    1A para RTC y 2A para
                        dia. desde el          RTR).
                        cuartodia en
                        adelante

Profilaxis para         Pacientes de 70 kg o   Se debe continuar
pacientes en unidad     menos: 40 mg           hasta la salida del
de cuidados             (3.800 UI) al dia      paciente del hospital
intensivos que tengan   Pacientes de mas de    (recomendacion 1A).
un riesgo moderado a    70 kg: 60 mg
alto de tromboembolia   (5.700 UI) al dia
venosa

Tratamiento para        0,1 ml por via         Se debe dar
pacientes               subcutanea x cada      tratamiento corto a
hospitalizados o        10 kg de peso cada     pacientes con embolia
ambulatorios con        12 horas               pulmonar confirmada
trombosis venosa                               (recomendacion grado1
profunda instaurada                            A), por al menos 5
con o sin embolia                              dias, hasta alcanzar
pulmonar                                       un INR mayor o igual a
                                               2,0 (recomendacion 1C).

Tratamiento en          0,1ml x cada 10 kg     Se debe dar en
pacientes con           de peso, por via       combinacion con
sindrome coronario      intravenosa. Se debe   aspirina hasta 325 mg.
agudo, sin elevacion    continuar con          El tratamiento usual
del ST                  0,1 ml x 10 kg cada    dura 6 dias
                        12 horas.              (recomendacion grado
                                               1A).

Tabla 6. Resumen de los ensayos clinicos, multicentricos y
de asignacion aleatoria de nadroparina calcica para la
profilaxis contra la trombosis venosa profunda en pacientes
sometidos a cirugia general

Referencia        Diseno de la    Numero       Esquema (a)
                     prueba         de
                                 evaluados

Bounameaux et     Enmascarado       92       NC: 3.075 q.d.
al.c (45)         simple,           93       D: 2.500 q.d.
                  paralelo
Eurin (46)        No                240      NC: 3.075 q.d.(d)
                  enmascarado,
                  paralelo          239      HNF: 5.000
                                             q8h (d)
European          No                960      NC: 3.075 q.d.
Fraxiparin        enmascarado,      936      HNF: 5.000
Study Group       paralelo                   q8h
(47)
Kakkar y          Doble             199      NC: 3.075 q.d.
Murray (48)       enmascarado,      196      HNF: 5.000
                  paralelo                   q12h
Pezzuoli et al.   Doble            2.247     NC: 3.075 q.d.
(49)              enmascarado,     2.251     Placebo
                  paralelo

Referencia        Resultados          Eficacia
                  (% de                global
                  pacientes)

                  TVP (b)  TEP (b)

Bounameaux et     16,3 *              NC>D
al.c (45)         32,3

Eurin (46)        0,4      0          NC=HNF

                  0        0

European          2,8 *    0,2        NC>HNF
Fraxiparin        4,5      0,5
Study Group
(47)
Kakkar y          2,5 *    0          NC>HNF
Murray (48)       7,5      0,5

Pezzuoli et al.            0,09 (e)   NC>
(49)                       0,18 (e)   placebo

Tabla 7. Resumen de los ensayos clinicos, multicentricos y de
asignacion aleatoria de nadroparina calcica para la profilaxis
contra la TVP trombosis venosa profunda en pacientes sometidos
a cirugia ortopedica

Referencia     Diseno de       Numero de    Esquema (a)
               la prueba       evaluados

Hamulyak et    Enmascarado     260          NC: 25
al. (50)       simple,                      kg/q.d.
               paralelo        257          A
leyvraz et     No              174          NC: 41
al. (51)       enmascarado,                 kg/q.d. x 3
               paralelo                     dias despues
                                            62 kg/q.d. x
                                            7dias
                               175          HNF q8h x 10
                                            dias
German Hip     Doble           136          NC 4.100
Arthroplasty   enmascarado,                 (media ) q.d.
Trial (GHAT)   paralelo        137          HNF : 5.000
(52)                                        q8h

Referencia      Resultados (%       Eficacia
                de pacientes)       global

               TVP (b)   TEP (b)

Hamulyak et    16,5      0           NC=A
al. (50)
               19,5      0
leyvraz et     12,6      0,6         NC=HNF
al. (51)

               16        2,3

German Hip     27,5      1,2         NC=HNF
Arthroplasty
Trial (GHAT)   29,7      3,6
(52)


Adaptado y tomado de Davis R y Faulds D (3). Reproducido con permiso

Tabla 8. Resumen de los ensayos clinicos, multicentricos y de
asignacion aleatoria de nadroparina calcica para la profilaxis
contra la trombosis venosa profunda en pacientes hospitalizados
bajp tratamiento medico

Referencia     Diseno de      Numero de   Esquema (a)      Resultados
               la prueba      evaluados                    (% de
                                                           pacientes)

                                                           TVP (b)

Forette y      No             146         N: 3.075 q.d.    2
Wolmark (29)   enmascarado,   149         HNF: 5.000 o     2
               paralelo                   7.500 bid en
                                          pacientes <70
                                          kg o >70 kg
Harenberg      Doble          810         NC: 3.075 q.d.   0,74
et al. (53)    enmascarado,   780         HNF: 5.000 q8h   0,51
               paralelo

Referencia     Resultados   Eficacia
               (% de        global
               pacientes)

               TEP (b)

Forette y      0            NC=HNF
Wolmark (29)   0,7

Harenberg      0,37         NC=HNF
et al. (53)    0,38

Adaptado y tomado de Davis R y Faulds D (3). Reproducido con permiso.

Tabla 9
Abreviaturas y simbolos correspondientes a las tablas 6, 7 y 8

A: acenocumarol; bid: dos veces al dia; q.d.: una vez al dia; NC:
nadroparina calcica; D: dalteparina; TEP: tromboembolismo pulmonar;
q8h: cada 8 horas; q12h: cada 12 horas; HNF: heparina no
fraccionada; *: p menor/igual a 0,05.

a: todas las dosis de los medicamentos estan en unidades
internacionales (UI).

b: la TVP trombosis venosa profunda fue confirmada por venografia,
con o sin Doppler o tomografia con yodo 125. El tromboembolismo
pulmonar fue confirmado con gammagrafia de perfusion o angiografia.

c: estudio realizado en un solo centro.

d: la administracion del medicamento se inicio dos horas despues de
completar el procedimiento.

e: tromboembolismo pulmonar fatal.

Adaptado y tomado de Davis R y Faulds D (3). Reproducido con permiso.
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Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

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Author:Ospina-Gonzalez, Diego Alexander; Martinez, Jairo Andres; Fernando Cifuentes, Luis
Publication:Revista Universitas Medica
Date:Oct 1, 2011
Words:10971
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