Printer Friendly

Miyokardiyal iskemi-reperfuzyon hasari ve melatonin/Myocardial ischemia-reperfusion injury and melatonin.

OZET

Miyokardiyal iskemi-reperfuzyon hasarinin ozellikle reperfuzyon periyodu sirasinda artmis serbest radikal uretimi ve hucre ici asiri kalsiyum yuklenmesi ile iliskili olduguna inanilmaktadir Pineal bezden salgilanan hormon olan melatonin, guclu bir serbest radikal yakalayici ve antioksidan olarak bilinir ve hucre ici asiri kalsiyum yuklenmesini inhibe edebilir. Bu derlemede, miyokardiyal iskemi-reperfuzyon hasarinin temelini ve melatoninin iskemi-reperfuzyon ile iliskili miyokardiyal hasar uzerindeki etkilerini ozetledik. Insan total antioksidan kapasitesi serum melatonin duzeyi ile iliskilidir. Ani kardiyak olum insidansi sabah saatlerinde yuksektir ve bu saatlerde melatonin duzeyi anlamli bir sekilde dusuktur. Koroner kalp hastaligi olanlarda normal bireylere gore melatonin duzeyi azalmistir. Bu bulgular; melatoninin iskemik kalp hastahklanmn onlenmesi ve tedavisinde, baypas, koroner arter spazmi, anjiyoplasti ve trombolitik surecler sonrasi gelisen reperfuzyon hasarinin ve ozellikle de hayati tehdit eder nitelikteki aritmilerin ve ileriki yasam kalitesini etkileyebilen infarkt alaninin onlenmesi gibi durumlarda klinik olarak test edilebilecegini dusundurmektedir. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 163-8) Anahtar kelimeler: Iskemi, perfuzyon, melatonin

ABSTRACT

It is believed that myocardial ischemia-reperfusion injury is related to increased free radical generated and intracellular calcium overload especially during the period of reperfusion. The pineal secretory product, melatonin, is known to be a potent free radical scavenger, antioxidant and can inhibit the intracellular calcium overload. In this review, we have summarized the fundamental of cardiac ischemia reperfusion injury and the effects of melatonin on myocardial damage that related to cardiac ischemia-reperfusion injury. The total antioxidant capacity of human serum is related to melatonin levels. Incidence of sudden cardiac death is high in the morning hours. It has been shown that melatonin levels are significantly low at these times and patients with coronary heart disease have lower than normal individuals. These findings thought that melatonin would be valuable to test in clinical trials for prevention of possible ischemia-reperfusion-induced injury, especially life threatening arrhythmias and infarct size, effecting life quality, associated with thrombolysis, angioplasty, coronary artery spasm or coronary bypass surgery. (Anadolu Kardiyol Derg 2006; 6: 163-8)

Key words: Ischemia, reperfusion, melatonin

Giris

Iskemik kalp hastaligi, en onemli morbidite ve mortalite nedenlerinden biri olarak guncelligini korurnaktadir Gelisrmis ulkelerde her yil meydana gelen olumlerin yakla,sik yansi kalp-damar sistemi ile ilgili sorunlardan kaynaklanmaktadir (1). En sik gorulen sekli "koroner aterosklerotik kalp hastaligi" denilen ve aterosklerotik plaklara ve vazospazma bagli olarak rniyokardi besleyen koroner kan akiminin klinik ve patolojik belirti verecek kadar azalmls oldugu durumdur (2). Iskemi-reperfuzyon (I/R) hasan; miyokard infarktusu, serebral iskemi, inme, hemorajik sok ve organ transplantasyonu gibi cerrahi girisimler ve trombolitik tedaviye bagli olusan patofizyolojinin temelidir

Miyokardiyal iskemide dokuya giden kan akiminin ani azalmasi nedeniyle bolgeye substrat'larin gelmesi ve olusan metabolitle rin temizlenmesinin aksamasi, oksidatif metabolit yolaklann inhibe olmasi sonucu miyokardiyal fonksiyon kaybl ve hucre olumune (nekroz) neden olan bir dizi olaylar zinciri baslamis olur. Iskemi terimi, besleyici urunlerin azhgi ve metabolik artiklann temizlenmemesi kavramlarini gosterse de oksijen yetmezligi temel kriter faktordur. Olayin genellikle olumcul aritmiler ve miyokard infarktusu gibi ciddi patolojik durumlarla sonuclanmasi konunun onemini bir kat daha artirmaktadir. Miyokardiyal iskemi ve komplikasyonlannda tedavide gerekli girisimlerin zamanlama ve sirasinin ve uygun ajanlann belirlenmesinin hayati oneme sahip olabilecegi dusunulmektedir.

Iskemi sonrasi kan akiminin yeniden saglanmasina reperfuzyon adi verilir. Reperfuzyon iskemik dokunun canliligini koruyabilmesi icin cok onemlidir. Bununla beraber, reperfuzyon, paradoksik olarak bazi rnorfolojik degisikliklere, enzim ylkiminin ve miyokardin istirahat geriliminin artmasi gibi hasarlara, ventrikuler fibrilasyon gibi ciddi ventrikuler aritmilere ve hatta henuz canli ve kurtarilabilir durumda olan bazi hucrelerin olumune yol acabilir (3). Reperfuzyonda olusan aritmilerin bir kisminin coktehlikeli oldugu cerrahi operasyonlar sirasmda (ornegin kardiyopulmoner baypas sirasinda meydana gelen reperfuzyon aritmileri) daha iyi anlasilmistir. Son zamanlarda akut miyokard infarktuslu hastalara uygulanan trombolitik tedavi nedeniyle konu daha da onem kazanmistir. Verma ve ark.lari (4) reperfuzyon hasarinin temeli adli derlemelerinde "reperfuzyon hasari nedir, nicin onemlidir?", diye sorgulamis ve olgu ornekleriyle (48 yasinda erkek, akut anteriyor Mi gecirmis, fibrinolitik tedaviye baslanmis, reperfuzyondan 12 saat sonra olmus; 68 yasinda diyabetik kadin, koroner arter greif ameliyati gecirmis; postoperatif olarak reperfuzyondan sonra dusuk kardiyak debi gelismis) konunun onemine dikkat cekerken; reperfuzyonun anjina, koroner vazospazm, balon anjiyoplasti, trombolizis, perkutan koroner mudahale (PCI), koroner arter baypas greft ameliyatt (CABG) ve kardiyak transplantasyon da sik karsilasilan bir durum oldugunu bildirmislerdir. Kalp hastahklannda I/R aritmileri, ozellikle iskemiye bagli ventrikuler tasikardi ve fibrilasyonlar ve reperfuzyonun indukledigi ventrikuler fibrilasyon ani olumlerin cogundan sorumlu tutulmaktadir. Benzer sekilde uzun sureli I/R sonucunda meydana gelen hucre olumu de genis bir infarkt alam olusturabileceginden hastanin prognozunu ve ilerdeki yasam kalitesini belirlemesi acismdan hayati onemi olan bir yere sahiptir. Akut koroner sendromlarda miyokardiyal nekrozu onlemek acil tedavi hedeflerindendir (5).

Pineal bezden salinan bir hormon olan melatoninin (5-methoxy-N-acetyl-tryptamine) bircok biyolojik etkisinin yani sira, hucre ici kalsiyum duzeyini duzenleyebilmesi (6), guclu bir radikal supurucu (hidroksil radikali, superoksit anyon radikali, peroksil radikali, singlet oksijen ve peroksinitrit anyonu) ve antioksidan (superoksit dismutaz (SOD), glutatyon peroksidaz, glutatyon reduktaz, glikoz-6-fosfat dehidrogenaz stimulasyonu ve nitrik oksit sentaz (NOS) inhibisyonu) ozelliginin olmasi, I/R hasarmda etkili bir koruyucu olabilecegini dusundurmektedir (1,7). Kardiyovaskuler sistemle ilgili olarak melatoninin arteryel tonusu regule ettigi rapor edilmistir (8). Bunun yani sira, yaslanma ile kalp hastahklari insidansmin artmasi ve melatonin duzeyinin azalmasi (9), ani kardiyak olum insidansinin sabah saatlerinde yukselmesi ve bu saatlerde melatonin seviyesinin anlamh bir sekilde dusuk olmasi (10), koroner kalp hastaligi olanlarda normal bireylere gore melatonin seviyesinin dusuk bulunmasi (11) gibi bulgular; kardiyovaskuler hastahklarin patofizyolojisinde melatoninin rol alabilecegini dusundurmektedir.

Iskemi-Reperfuzyon Hasari

I/R'a bagli miyokardiyal hasar, kalbin kasilma fonksiyonunun kaybi, aritmiler, apoptozis ve irreverzibl miyosit hasarinin icerir (12). Bu I/R hasanmn nedeni hala spekulatif olmakla birlikte iskemideki elektrofizyolojik anormallikler (ozellikle, kalsiyum ([Ca.sup.+2]) ve potasyum ([K.sup.+]) icin iyonik dengesizlik) ve reperfuzyonda asiri serbest radikal uretimi, gecerli hipotezler olarak kabul edilmektedir (1,13). Bunlara paralel olarak koroner endotelyal hucreler, lokositler, plateletler, ve kardiyak miyositler de hasar olusumunda onemli rol oynar. Reperfuzyon notrofil adezyonu ve agregasyonunu stimule eder (14). Aynca meydana gelen endotelyal fonksiyon kaybi, plateletler, pro-inflamatuvar sitokinler ve Iokosit aktivasyonu oksidanlann uretimine neden olur (9-15).

Oksidatif Stres

Reaktif oksijen turleri (ROS), I/R sirasmda miyokardda hizli bir sekilde olusmaktadir ve I/R hasarinin en onemli nedeni olarak kabul edilmektedir (2,12,13). Reperfuzyonun basinda mitokondriyal solunum hizi ve serbest radikal uretimi belirgin derecede artar. Bu radikaller hucre intrinsik serbest radikal yakalayici sistemlerin kapasitesini asabilir ve hucresel fonksiyon kaybma yol acabilirler. Dokularin tukettigi oksijenin buyuk bir kismi (%95) aerobik metabolizma icin kullanilirken, %5'inin ROS'a cevrildigi tahmin edilmektedir. Oksijenden uretilen en onemli reaktif turler arasinda superoksit anyonu ([0.sub.2-]), hidrojen peroksit (H202), hidroksil radikali (OHo), peroksinitrit anyonu (ONO0-) vardir. Bu radikaller membran hasari, DNA yikimi, proteaz aktivasyonu, lipid ve protein peroksidasyonu, takiben apoptozis ve nekrozla sonuclanan hucre olumu meydana getirmektedirler (1,4,7).

Mitokondriler, ksantin oksidaz (XO) enzimi, prostaglandin (PG) biyosentezi ve inflamatuvar cevapta rol oynayan fagositler (notrofil ve monosit) serbest radikallerin kaynagi olarak bilinirler. Bakir, demir, mangan ve molibden gibi gecis metalleri de reaksiyonlari katalize ettikleri icin serbest radikal olusumunda onemli rol oynarlar. Reaktif oksijen urunleriyle reaksiyona giren endojen bilesikler olan antioksidanlar SOD, katalaz (KAT), glutatyon peroksidaz (GPx) ve glutatyon reduktaz (GRd) ve inflamatuvar hucrelerin serbest radikal uretimini engelleyen ekzojen ajanlar (ibuprofen ve allopurinol gibi) doku hasanm azaltabilirler. Pentoz monofosfat yolagi da NADPH saglayarak redukte glutatyon olusumuna ve lipid peroksitlerin detoksifikasyonunda rol alan GPx' a yardim eder. Ayrica A, C, E vitamini ve GPx' in kofaktoru olan selenyumun da hucredeki antioksidan mekanizmalarda rolu vardir.

Iyon Pompalan

Reperfuzyon sirasmda miyokardiyal dokularda uretilen ROS; proteinler, membran lipidleri ve nukleik asitlerin oksidasyonuna yol acar, membran iyon kanallarmm [K.sup.+], [Ca.sup.+2] ve sodyum (Na+) a gecirgenligini degistirir. Oksidatif strese maruz kalan dokuda [Na.sup.+] / [K.sup.+]ATPaz, [C.sup.+2] ATPaz gibi iyon pampalarinin aktivitesi azalmistir (16). I/R da hucre icine [Ca.sup.+2] girisi artip, cikisi azaldigi icin hucre ici [Ca.sup.+2] homeostazi bozulur. Bu etki, L-tipi [Ca.sup.+2] kanallan araciligiyla sarkolemal [Ca.sup.+2] girisinin artmasiyla ya da sekonder olarak sarkoplazmik retikulum-[Ca.sup.+2] siklusundaki degisikliklerle iliskilidir. Fizyolojik kosullarda hucre icinde biriken fazla [C.sup.+2] disari atilarak ya da hucre icinde depolanarak tolere edilir, iskemi sirasinda hucrede enerji tukendiginden sitoplazma ve mitokondride asiri miktarda [Ca.sup.+2] birikmekte ve [Ca'.sup.+2] un toksik etki gostermesine neden olmaktadir. Enerji eksikligi nedeniyle pompalar ve depolama mekanizmalari iflas eder ve artan [Ca.sup.+2] duzeyi fosfolipazlari, proteazlari aktive ederek radikal ve yag asitleri olusumunu artirir ve hucreyi olume surukleyebilirler (17). Hucrenin surekli [K.sup.+] kaybetmesi, yuksek enerjili fosfatlarin tuketimi, hucre ici [Ca.sup.+2] konsantrasyonunun artmasi, sistolik kan basicinin azalmasi, diyastolik kan basincinin artmasi, metabolik fonksiyonlann depresyonu, aritmiler ve nekrozu kapsayan reperfuzyon hasarina neden olabilir (16,17).

Hucre Infiltrasyonu ve Kompleman Sistem

Reperfuzyonda oksijenden baska kan hucreleri ve kompleman sisteminin aktivasyonu gibi diger bazi faktorler de doku hasarina yol acar. Yapilan calismalar tam kan reperfuzyonundaki polimorfonukleer (PMN) Iokositlerin de bu hasarm olusmasmda onemli bir rolu oldugunu gostermistir (18). Reperfuzyon baslangicinda meydana gelen olaylar inflamatuvar cevabin en onemli kompenentleri olan notrofiller ve endotelyum arasmdadir ve erken reperfuzyon hasari olarak ifade edilir. Lokositlerin doku icine migrasyonu icin mutlaka endotel ile temas etmeleri gerekir, infiltre olan aktif notrofiller reaktif oksijen radikalleri ve proteazlan salgilarlar. Hucre ici savunma mekanizmalarmda kullanilan serbest radikal supurucu SOD ve peroksit yikici KAT ve GPx enzimleri, Iokositlerin salgiladiklari bu sitotoksik reaktif oksijen metabolitleri tarafindan olusturulan hasan azaltabilme kapasitesine sahiptir (18). Fakat bu radikal supurucu ajanlar hucre icinde bulunduklari icin, hucre disi mekanizmalarla olan bir hasan onlemede yetersiz kalabilecekleri dusunulmektedir. Bu nedenle serbest radikal supurucu ajanlarin disandan vucuda verilmesi uygun bir tedavi secenegi olabilir.

Notrofiller dokuya gelebilmeleri icin gerekli kemotaktik maddeler arasmda C3a ve interlokin-1 (IL-l), Iokotrien B4 (LT-B4), platelet aktive edici faktor (PAF), PG turleri vardir. Aktif Iokositler nukleer transkripsiyon faktorlerinin (NF-[kappa]B) aktivasyonuna ve tumor nekrozis faktor (TNF-[alpha]) sentezine yol acar. Lokositlerin urettigi serbest radikallerle etkilesen bu maddeler mast hucrelerinden selektin ve hucre ici adezyon molekulu (ICAM) gibi adezyon molekullerinin mobilize eden inflamatuvar mediyatorlerin salinimini uyarir (19-20). Notrofillerin saldiklari maddelerle yol actiklari hasarin yam sira, aktif notrofillerin damar icinde olusturduklari hucre topluluklan (agregatlar) ve aktif plateletlerle birlikte damar endoteline yapisarak mikrovaskuler tikanmaya neden olmalarmdan dolayi I/R hasarinin onemli mediyatorleri olarak kabul edilmektedir. Yapilan son calismalarda; notrofillerin aktivasyon ve dokuya infiltrasyon derecesi ile reperfuze dokudaki nekroz ve apoptozis derecesi arasinda bir korelasyon oldugu bulunmustur (21). Programli hucre olumu olarak bilinen apoptozis normal insan gelisiminin, immun sistemin ve vucut homeostazinin vazgecilmez bir bilesenidir. Bu hucre olum yolagindaki duzensizlikler; kanser, otoimmun hastahklar, immun sistem bozukluklari, iskemik epizodu takiben reperfuzyon hasari ve norodejeneratif hastaliklara yol acabilir.

Nitrik Oksit (NO)

Hem iskemi hein de reperfuzyonu takiben zarar goren endotelyumda nitrik oksit (NO) sentezi belirgin derecede azalir. Nitrik oksit gibi inhibitor etkisi cok kuvvetli bir ajanin eksikligi notrofil aktivasyonunun kolaylasmasina ve doku hasarinin artmasina yol acabilir. Reperfuzyondan once NO ve NO donorlerinin uygulanmasi ile infarkt alani ve endotelyal fonksiyon kaybi gibi I/R'un neden oldugu miyokardiyal hasar azaltdabilir (22). Reperfuzyonun gec fazmda uretilen NO ve ONOO'in reperfuzyonun erken fazma oranla cok daha fazla oldugu ve bu durumun uyarilabilir NOS (iNOS) "up"-regulasyonu ile iliskili oldugu belirtilmektedir (23). Nitrik oksit duzeyindeki bu gecikmis artig, doku hasarinin daha da artmasina neden olur (23). Ayni zamanda iNOS blokoru aminoguanidinin hem kardiyak (24) hem de renal (25) I/R hasarinda yararli etkileri bildirilmistir.Yuksek konsantrasyondaki NO'in kardiyak miyosit fonksiyonunu deprese etmesi, I/R'u takiben inflamatuvar surecleri uyarmasi, mitokondriyal solunumu bozmasi, nekroza ve apoptozise neden olmasi gibi bircok zararli etkisi vardir. Ancak dusuk konsantrasyonlardaki NO kardiyak miyositlerin fonksiyonunu artirir, I/R'u takiben platelet agregasyonunu ve notrofil-endotelyum etkilesimlerini azaltabilir. Endotelyal nitrik oksit sentaz (eNOS) knock-out (eNOS-KO) farelerle yapilan deneylerde; I/R da ilk olarak eNOS'un aktive oldugu ve I/R suresince kalp icin koruyucu rol oynadigi gosterilmistir (23).

Melatonin

Beyinde bulunan noroendokrin bir organ olan pineal bez dis cevrenin aydinlik ve karanlik olmasina gore organizmanin basta endokrin sistem olmak uzere bir cok sistemin fonksiyonundaki degisiklikleri duzenler. Pineal bezin suprakiyazmatik nukleus (SCN) ile birlikte aktivitelerimizi doga ile senkronize bir sekilde yapmami zi saglayan biyolojik saat oldugu dusunulmektedir (26). Uc yuzyil once, Fransiz filozof Rene Descartes, pineal bezi "ruhun sandalyesi" olarak tanimlamistir. Buradan salgilanan ana maddenin melatonin oldugu ise, ancak 1950'li yillarin sonlarina dogru gosterilmistir. Melatoninin sirkadiyen ritimler, uyku, ruhsal durum, ureme, tumor gelisimi ve yaslanma gibi bircok olayin biyolojik regulasyonunda rolu olabilecegine dair kanitlar bulunmaktadir (27).

Melatonin sentezi, saliverilmesi ve metabolizmasi

Melatonin salgilanma hizini belirleyen en onemli faktor cevrenin isik duzeyidir. Genel olarak, isik melatonin yapimini azaltirken, karanlik artirir. Melatonin sentezinde baslangic maddesi, plazmadan alinan ve bir indol aminoasit olan "triptofan" dir. Triptofan, esansiyel bir aminoasit olup, besinlerle disandan ahnmasi gerekmektedir. Triptofan, pinealositlerde, triptofan hidroksilaz enzimi ile 5-hidroksitriptofana hidroksillenir, 5-hidroksitriptofan, aromatik-Laminoasit dekarboksilaz ile 5-hidroksitriptamine (serotonin) dekarboksillenir. Serotonin N-asetil transferaz (NAT) enzimi ile Nasetil serotonin ve bu da, hidroksiindol-o-metil transferaz (HOMT) etkisi ile melatonine (N-asetil-5-metoksitriptamin) donusur. Serotoninin melatonin donusumunu saglayan NAT ve HOMT aktivitelerinin geceleri daha yuksek oldugu belirlenmistir. Melatonin sentezi icin gerekli enzimlerin, pinealositler disinda, SCN, retina ve ince bagirsakta da bulundugu, immunohistokimyasal yontemlerle gosterilmistir. Dolasimdaki melatonin konsantrasyonu pineal bezdeki melatonin uretimini yansitir (27-29).

Melatonin, pineal bezde sentezlenip depolanmadan hizli bir sekilde komsu kapiller damarlara gecer. Lipofilikliginin cok yuksek olmasindan dolayi, tum biyolojik doku ve sivilara dagilir. Plazmada yaklasik %70'i albumine bagli olarak tasinir. Cogu karaciger de olmak uzere, bobrekte de metabolize edilir. Karacigerde 6-hidroksimelatonine donusur; bu da, bobrekte sulfat ve glukuronik aside baglanarak idrarla atilir. Karanlik basladiginda melatonin seviyesi yukselmeye baslar. Gece yansmdan sonra (02.00-04.00) pik seviyesine ulasir ve sonra giderek duser. Serum melatonin konsantrasyonu, yasa gore de anlamli olarak degisir. Yaslanma ile birlikte melatonin duzeyinin de giderek azaldigi bilinmektedir (9,26,27).

Oksidatif Stres ve Melatonin

Hem in vitro, hem de in vivo calimalarda, melatoninin guclu bir serbest radikal supurucu ajan oldugu gosterilmistir (1,7,30). Oldukca toksik olan hidroksil radikalleri basta olmak uzere, diger serbest oksijen radikallerinin neden oldugu oksidatif hasardan makromolekulleri ozellikle de DNA'yi koruyabilir. DNA hasan olusturan radikaller hucrede nukleer bir enzim olan poli ADP-riboz sentazi (PARS) aktive ederler. Bu enzim, DNA tek zincirinin kirimasi ile aktive olur ve hucrelerde siddetli enerji tuketimine yol acarak sonucta nekrotik tipte hucre olumune neden olur.

Melatoninin PARS aktivitesini inhibe ederek; sok, inflamasyon ve I/R da organ hasarini onleyebilecegi bildirilmektedir (31). Serbest radikal yakalayici etkisi bakimindan, bilinen tum antioksidanlardan (mannitol, glutatyon ve vitamin E gibi) daha gucludur. Dahast; melatonin, antioksidanlarin buyuk cogunlugunun aksine; hein suda, hem de yagda cozunebildiginden; hucrenin tum komponentlerine etki eder. Ayrica, indirekt olarak, spesifik melatonin reseptorleri araciligi ile, antioksidan enzim seviyelerini artirarak da doku koruyucu etki gosterir. Oksijen radikallerinin miyokarddaki toksik etkileri direkt ve indirekt yontemlerle saptanmis ve GPx, SOD, KAT gibi endojen antioksidanlarin primer savunma mekanizmalari oldugu da gosterilmistir (1,12).

Melatoninin, bircok biyolojik etkisinin yani sira, guclu bir radikal supurucu (hidroksil radikali, superoksid anyon radikali, peroksil radikali, singlet oksijen ve peroksinitrit anyonuna guclu etkili) ve antioksidan (SOD, GPx, GRd, glikoz-6-fosfat dehidrogenaz (G-6-PD) stimulasyonu ve NOS inhibisyonu) ozelliginin olmast, I/R hasarinda etkili bir koruyucu olabilecegiini dusundurmektedir (1,7). Melatonin direkt radikal supurerek, indirekt spesifik melatonin reseptorleri araciligi ile antioksidan enzimleri aktive ederek ya da pro-oksidatif enzimleri inhibe ederek doku koruyucu ozellik gosterir (1,7). Superoksit radikaline en onemli etkisi superoksitin dismutasyonunda en buyuk rol oynayan SOD'un mRNA'sini artirmasidir. H202 hucrelerde KATve GPx ile toksik olmayan urunlere donusturulur. GPx ve GRd aktivitesi melatonin ile uyarilmaktadir. Melatonin, H202'in hucre ici konsantrasyonunu azaltir. GRd aktivitesinde ko-faktor olan NADPH, G-6-PD ile olusturulur. Melatonin G-6-PD aktivitesini de uyarir. Melatonin, indol nukleusun yan zincirindeki metoksi ve asetil gruplan OHo radikalinin giderilmesinde rol oynar. Melatonin bir elektron vererek hidroksili notralize eder ve toksik olmayan indolil katyon radikaline (melatonil) donusur. Bu nitrojen merkezli melatonil radikalinin de superoksit anyon radikali ile etkilesip 5-acetyI-N-formyl-5-methoxykynuramine (5-MAFK) olustururken bu radikali de supurdugu bildirilmektedir (30). Melatonin singlet oksijeni direkt olarak notralize edebilrnektedir (7,30).

Nitrik oksit tek basina degil 02 varliginda peroksinitrite donuserek toksik etkilere aracihk eder. ONO0-, peroksinitroz asit ve hidroksil radikaline donusebilmektedir. NO inhibisyonunun ONO0- olusumunu engelleyecegi ve kardiyak performansi artirabilecegi gosterilmistir (31,32). Bu nedenle, NO sentezini gerseklestiren NOS'un (ozellikle iNOS) pro-oksidatif bir enzim olabilecegi dusunulmektedir. Melatoninin iNOS aktivitesini inhibe edebilecegi bildirilmistir (1,7).

Serbest radikal supurucu etkisine ek olarak, melatonin membran [Ca.sup.+2] pompasi aktivesini etkileyip, asiri [Ca.sup.+2] yuklenmesini onleyerek hucre ici [Ca.sup.+2] duzeyini ayarlayabilir (5, 33). Hucre ici [Ca.sup.+2]'un asiri artrnasi ve diger iyon dengesizlikleri miyokardiyal elektriksel instabilite, kardiyak aritmiler ve miyokardiyal nekroz gibi hasarlarla sonuclanabilir. [Na.sup.+]/[H.sup.+] degis-tokus sistemi de hucrede asiri [Ca.sup.+2] yukunden sorumlu tutulmaktadir. Muteakibinde hucre sismesi ve nekroz olusmaktadir. Bu sistemin bloke edilmesiyle de nekroz olusumu engellenebilmektedir (5).

Iskemi reperfuzyon hasarinda melatoninin etkinligi

Melatoninin fizyolojik ve farmakolojik konsantrasyonlarinin I/R'un neden oldugu miyokardiyal hasari (mortalite, aritmiler, infarkt alani ve apoptozis) azaltabildigi bildirilmistir (33-41).

Tan ve ark.lari (34) melatoninin kalpteki etkilerini arastirdikla ri in vitro bir calismada; 10 dakikalik miyokardiyal iskemiyi takiben 10 dakika reperfuzyon uygulamislar ve reperfuzyon sirasinda kalplerde premature ventrikuler kontraksiyonlar (PVC) ve ventrikuler fibrilasyonlar (VF) gozlemnlemislerdir, lskemi sirasinda ve reperfuzyon baslangicinda uyguladiklari melatoninin hein PVC hein de VF'u onemli derecede azalttigini belirtmislerdir. Otuz dakika iskemi, 30 dakika reperfuzyon uygulayan Kaneko ve ark.lari (35) yapmis oldugu benzer bir calismada; melatoninin hem ventrikuler tasikardiyi hein de VF azalttigi ve sol ventrikul fonksiyonunu onemli derecede duzelttigini saptamislar ve melatoninin bu koruyucu etkilerinin serbest radikal supurucu aktivitesi (melatoninin hidroksil radikalini supurur, lipid peroksidasyonunu azaltir) ile ilgili oldugu sonucuna varmislardir (35).

Melatoninin farmakolojik dozlarinm I/R uygulanan kalplerdeki etkilerinin arastirilmasindan sonra Sahna ve ark.lari da (36)ilk defa fizyolojik konsantrasyonlardaki melatoninin etkilerini in vivo olarak arastirmis ve endojen melatonin duzeyinin azalrnasini saglamak amaciyla siganlara pinealektomi uygulamislardir. Pinealektomi sonrasi 2 ay beklenen sicanlarda (pinealektominin hipertansiyona neden oldugu ve 2 ay sonrasi kan basincinin normale dondugu bildirilmektedir) in vivo 7 dakika iskemi, 7 dakika reperfuzyon uygulamislar ve pinealektomili sicanlarda kardiyak aritmilerin derecesinin ve mortalitenin kontrol grubuna oranla anlamli olarak yuksek oldugunu belirlemislerdir. Takip eden calismalarinda (37); in vivo sol ana koronere 30 dakika iskemi, 120 dakika reperfuzyon uygulamis ve pinealektomili rat'larin kalplerinde infarkt alaninin anlamli olarak artmis oldugunu gostermislerdir. Butun bu bulgular, endojen melatonin duzeyinin iskemi ve reperfuzyon suresince kalp icin koruyucu etkilere sahip oldugunu dusundurmustur. Bu calismalarda rat'lara disardan verilen melatoninin (4 mg/kg) de pinealektomili rat'larda hasart anlamli azaltirken; pinealektomi yapilmamis rat'larda hasari azaltma egiliminde olmakla beraber sonuclar istatistiksel olarak anlamh bulunamamistir. Son calismalarinda daha yuksek doz (10 mg/kg) melatoninin in vivo I/R da infarkt alanmt ve miyokardda oksidatif hasarin gostergesi malondialdehit (MDA) duzeyini anlamli azalttigini, antioksidan savunma sisteminde onemli rolu olan 13SH seviyesini arttrdigini belirlemislerdir (38).

Lee ve ark.lari (39) melatoninin iskemik kalpteki koruyucu etkilerini in vivo olarak arastirmislar; iskemi oncesinde i.v. bolus enjeksiyonla uygulanan melatoninin ventrikuler tasikardiyi ve fibrilasyonu baskiladigi ve total PVC sayismi dusurdugunu gozlemlemislerdir. Melatoninin I/R strasmda 02- uretimini ve miyeloperoksidaz (MPO) aktivitesini onemli duzeyde azalttigini bildirmisler ve melatoninin hem i/R uygulanan dokularda notrofil aktivasyonunu azalttigi hem de indol'un antioksidan ozelliklerine bach olarak koruyucu etkilerinin ortaya ciktigi sonucuna varmislardir.

Programli hucre olumu olarak tanimlanan apoptozis olusumunda da onemli mekanizmalar arasinda serbest radikal olusumu ve asiri [Ca.sup.+2] birikimi one cikmaktadir. Miyokardiyal I/R neticesinde olusan serbest radikaller ve artan [Ca.sup.+2] apoptozis kaskadini tetikleyerek hucresel basar olusturabilir. Sahna ve ark.lari (40), melatoninin miyokardiyal l/R'un tetikledigi apoptotik degisiklikler uzerindeki etkisini arastirmislar. Bu amacla sol koroner arterin inen dahna (LAD) 30 dakika iskemiyi takiben 2 saat reperfuzyon uygulanmis, apoptotik DNA kiriklarinin tayininde sikca kullanilan bir yontem olan TdT-mediated X-dUTP nick end labeling (TUNEL) karisimi yapilmistir. TUNEL boyama sonuclarina gore; I/R grubunda ozellikle sol ventrikul serbest duvari ve apekse yakin bolgeler Yogun boyanma alanlari gosterirken, melatonin (10 mg/kg) uygulamasinin I/R grubuna gore ayni kesit duzleminde onemli olcude TUNEL pozitifligini azalttigini bildirmislerdir (40).

Kalpte de melatonin spesifik reseptorlerin varligi (memelilerde varligi bilinen M1 ve M2 ye ilave olarak putatif M3) gosterilmis ve yapdan bir xalismada spesifik M3 reseptor analogu 5-methoxycarbonylamino-N-acetyl-tryptamine (5MCA-NAT) melatonine oranla daha fazla koruyucu etki gostermistir (41).

Melatoninin hipoksik/reoksijenize kardiyak miyositler uzerindeki etkilerinin in vitro arastirmasani Salie ve ark.lari (33) yapmistir. Olusturulan kimyasal hipoksi kardiyak miyositlerde ciddi morfolojik degisikliklere neden olurken, H202, ROS, ve [Ca+2] birikiminde onemli artislara neden olmustur. Uygulanan melatonin ile bu degisikliklerinin onemli derecede azalmasi hipoksi/reoksijenasyona karsi melatoninin koruyucu etkilerini ve antioksidan ozelliklerini desteklemektedir (33).

Melatoninin, iskemik dokudaki diger bir koruyucu etkisi de, lokosit adezyonunu azaltmasidir. Melatonin, adezyon molekulleri Pselektin ve ICAM sentezini azaltarak; nuikleustaki NF-KB'un aktivasyonunu baskilayarak I/R suiresince kardiyak hasarin azalmasinda yararli etkiler gosterir (1). Miyokardiyal iskemi notrofil migrasyonuna neden olur ve yogun notrofil infiltrasyonu serbest radikal uretir. Bunlar lipid peroksidasyonu ve beraberinde hucreyi nekroza gotuiren olaylara yol acarlar. Melatoninin platelet agregasyonunu ve lipid peroksidasyonunu azaltabilir (7).

Melatoninin I/R hasarim onleyici etkisi sadece kalpte degil karaciger (42), bobrek (43) ve beyin (44) gibi diger bircok organda da belirlenmistir. Sahna ve ark.lan sag nefrektomi yaptiklari sicanlarin soi bobreklerine klemp ile 60 dakika iskemi 24 saat reperfuzyon uygulamis ve morfolojik degisiklikleri incelemistir. Melatonin hem I/R'un induikledigi yapisal degisiklikleri azaltirken, hem de lipid peroksidasyonunun gostergesi MDA duzeyini anlamli olarak azaltmistir (43).

Melatonin sadece I/R hasarinda degil oksidatif stresin oldugu diger bircok durumda da 02 kaynakli reaktanlari zararsiz ya da daha az toksik maddelere donutsturebilir. Toksisitesi yuksek ajanlarin kullanilmasiyla meydana gelen oksidatif stres, melatonin uygulamasi ile azalmistir (45,46). Oldukca sik kullanilan ve olusturduklari radikaller araciligiyla toksik etkilere neden olan kemoterapotiklerin yan etkilerinin onlenmesinde de melatoninin oldukca yararli etkileri bildirilmistir (45,46). Doksorubisinin radikaller araciligiyla miyokardda olusturdugu lipid peroksidasyonunun melatonin ile onlenebildigini ve yapisal degisikliklerin de azaldigi gosterilmistir (46). Aynca bu calismalarda pinealektomi sonrasi doksorubisinin ile induklenen hasarin pinealektomi yapilmamis rat'lara oranla daha fazla oldugu gorulmustur. Pinealektomi sonrasi hasarin artmasi endojen melatoninin onemini vurgulamaktadir.

Melatonin hem yagda, hem de suda cozunebilginden vucudun her hucresine ve hucre icindeki diger yapilara kolaylikla girebilir (47). Bu nedenle de vitamin ve mineral antioksidanlara gore cok daha fazla etkilidir. Sahip oldugu bu 5zelliklere bagli olarak dejeneratif ve proliferatif degisikliklere neden olan hastaliklara karsi nukleer DNA, membran lipidleri ve sitozolik proteinleri koruyabilir (1,7,30). Melatoninin hucre icine hizlica girebilme ozelligi VF gibi klinik acillerde oldukca onemli olabilir. Yapilan calismalarda; reperfuzyonun hemen basinda melatonin uygulamasinin reperfuzyonun indukledigi VF, mortalite ve infarkt alani uzerine koruyuculugu rapor etmislerdir (34,36,37).

Melatoninin kan basinci dusurucu etkisi de I/R hasarina karsi koruyuculugunda etkili olabilir. Ancak yapilan calismalarda melatonin, hemodinamik parametreleri degistirmeden kalpte koruyucu olmustur (36-38). Melatoninin antihipertansif etkisi; hipotalamus uzerindeki direkt etkisine, antioksidan olarak kan basincini dusu rucu etkisine, katekolamin duzeyini dusurmesine, aorta duvarindaki duz kaslari gevsetmesine bagli olarak ortaya cikabilir (48,8). Bu faktorler I/R hasarinda melatoninin koruyuculugunu aciklamaya katkida bulunabilir. Kardiyak aritmiler ve reperfuzyon hasarinin katekolaminler ve adrenerjik resept5rler tarafindan etkilendigi bilinmektedir. Butun bu calismalarda melatonininin antihipertansif etkisi gosterilmis olmasina ragmen nifedipinle birlikte kullanildigi bir calismada melatoninin ters etki ederek kan basincini artirabilecegi bildirilmektedir (49).

Sabah saatlerinde kan basinci, kalp hizi, kan vizkositesi, trombosit kumelesmesi, plazma kortizolu, sempatik aktivitede artis soz konusu oldugu icin ani kardiyak olum, gecici miyokard iskemisi gibi olaylar bu saatlerde daha fazla olmaktadir (10). Koroner kalp hastaligi olan bireylerde melatonin duizeylerinin kontrol grubuna gore daha dusuk oldugunu bildirilmistir (11). Bu calismalarin sonuclari degerlendirildiginde; fizyolojik duzeylerdeki melatoninin I/R'a bagli olarak meydana gelen kardiyak hasarin azalmasinda onemli rolunun olabilecegi dusunulebilir. Insanda serum antioksidan kapasitesinin melatonin duzeyi ile iliskili oldugu rapor edilmistir (7). Pinealektomi sonrasi miyokard, ve bobrekte yapisal degisikliklere ek olarak artmis MDA duzeyi, azalmis glutatyon duzeyi gozlemlenmistir. Melatonin ilavesi bu degisiklikleri engellemistir (38,45,46). Pinealektominin dusuk melatonin kan seviyesine paralel olarak radikaller ve oksidatif degisikliklerden dolayi I/R gibi patolojilerde doku hasarini artirabilecegi, dusuk toksisiteli melatonin uygulamasinin oksidatif hasari engelleyerek miyokardiyal fonksiyonu koruyabilecegi dusunulmektedir.

Melatonin kardiyovaskuler sistemde hicbir yan etkisi olmayan, son derece guvenli, koruyucu bir hormondur (1,50). Melatoninin insandaki rolu, son donemlerde giderek daha iyi belirlenmeye baslamistir. Vucut isisi ve uyku regulasyonundaki acik etkileriyle birlikte, puberte ve ureme sistemi uzerinde de etkinligi muhtemel olan melatoninin, insan sirkadiyan ritmi icin de onemli olduliu ortaya konulmaktadir. Jet lag'de normal fizyolojik ritim icin olumlu etkilerinin oldugu; klinik calismalarda, uyku problemi olan sahislarda, uyku suresi ve kalitesinde basari ile kullanildigi bildirilmistir (26,27). Bunun yaninda, diger onemli etkilerini gosteren bulgular da artmaktadir.

Bu derlemede melatoninin miyokardiyal I/R ile iliskili hasar uzerindeki etkilerini belirten verileri ozetledik. Iskemi ve reperfuzyon hasarinda onemli bir kardiyoprotektif ajan olabilecegi rapor edilen melatoninle ilgili yapdan deneysel calismalar; farmakolojik dozlarda hem akut hem de kronik olarak verilen melatoninin toksisite olusturmadigini, oral verildiginde cok hizli absorbe edildigini, i.v. uygulamasinin cok kolay ve guvenli oldugunu belirtmektedir. Ayrica ekzojen verilen melatoninin endojen salgilanmaya engel olmadigi da bildirilmistir (1).

Ani kardiyak olum insidansinin sabah saatlerinde yukselmesi ve bu saatlerde melatonin seviyesinin anlamli bir sekilde dusuk olmasi (10), koroner kalp hastaligi olanlarda normal bireylere gore melatonin seviyesinin dusuk bulunmasi (12), melatoninin arteryel tonusu regule edebilmesi, kan basincini dusurebilmesi (8,48) gibi bulgular ve daha ileri calismalara gereksinim olmakla beraber, yapilan deneysel calismalarda miyokardiyal iskemi ve reperfuzyon hasarmda onemli koruyucu etkileri oldugu rapor edilen melatoninin, iskemik kalp hastahklarmin onlenmesi ve tedavisinde, baypas, koroner arter spazmi, anjiyoplasti ve trombolitik surecler sonrasi gelisen reperfuzyon hasarinin ve ozellikle de hayati tehdit eder nitelikteki aritmilerin ve ileriki yasam kalitesini etkileyebilen infarkt alaninin onlenmesi gibi durumlar icin klinik olarak test edilebilecegini dusundurmektedir.

Kaynaklar

(1.) Reiter RJ, Tan DX. Melatonin: A novel protective agent against oxidative injury of the ischemic-reperfused heart. Cardiovascular Research 2003; 58: 10-9.

(2.) Lefer DJ, Granger DN. Oxidative stress and cardiac disease. Am J Med 2000; 109: 315-23.

(3.) Aksulu HE, Ercan ZS, Turker RK. Further studies on the antiarrhythroic effects of iloprost. Arch Int Pharmacodyn Ther 1985; 277: 223-34.

(4.) Verma S, Fedak PW, Weisel RD, Butany J, Rao V, Maitland A, et al. Fundamentals of reperfusion injury for the clinical cardiologist. Circulation 2002; 105: 1332-6.

(5.) Theroux P. Protection of the myocardial cell during ischemia Am J Cardiol 1999; 83:3-9.

(6.) Vanecek J. Melatonin inhibits increase of intracellular calcium and cyclic AMP in neonatal rat pituitary via independent pathways. Mol Cell Endocrinol. 1995; 107: 149-53.

(7.) Reiter RJ, Tan DX, Kim SJ, Wenbo QI. Melatonin as a pharmacological agent against oxidative damage to lipids and DNA. Proc West Pharmacol Soc 1998; 41: 229-36.

(8.) Nishiyama K, Yasue H, Moriyama Y, Tsunoda R, Ogawa H, Yoshimura M, et al. Acute effects of melatonin administration on cardiovascular autonomic regulation in healthy men. Am Heart J 2001; 141: 9.

(9.) Reiter RJ. The aging pineal and its physiological consequences. Bio-Essays 1992; 14: 169-75.

(10.) Muller JE, Ludmer PL, Willich SN, Toiler GH, Aylmer G, Klangos I, et al. Circadian variation in the frequency of sudden cardiac death. Circulation 1987; 75:131-8.

(11.) Brugger P, Marktl W, Herold M. Impaired nocturnal secretion of melatonin in coronary heart disease. Lancet 1995; 345: 1408.

(12.) Dhalla NS, Elmoselhi AB, Hata T, Makino N. Status of myocardial antioxidants in ischemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res 2000; 47: 446-56.

(13.) Gross GJ, Kersten JR, Warltier DC. Mechanisms of postischemic contractile dysfunction. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1898-904.

(14.) Jordan JE, Zhao ZQ, Vinten-Johansen J. The role of neutrophils in myocardial ischemia- reperfusion injury. Cardiovasc Res. 1999; 43: 860-78.

(15.) Carden DL, Granger DN. Pathophysiology of ischemia-reperfusion injury. J Pathol. 2000; 190: 255-86.

(16.) Xu KY, Zweier JL, Becker LC. Hydroxyl radical inhibits sarcoplasmic reticulum Ca21-ATPase function by direct attack on the ATP binding site. Circ Res 1997; 80: 76-81.

(17.) Harman AW, Maxwell MJ. An evaluation of the role of calcium in cell injury. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1995; 35: 129-44.

(18.) Lucchesi BR. Reperfusion injuries and clinical capillary leak syndrome. Armonk, NY: Futura Publishing Company; 1994.

(19.) Fontana L, (siagulli C, Minuz P, Lechi A, Laudanna C. 8-iso-PGF (2alpha)-induces beta (2)-integrin-mediated rapid adhesion of human polymorphonuclear neutrophils: a link between oxidative stress and ischemia/reperfusion. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001; 21:55-60.

(20.) Frangogiannis NG, Lindsey ML, Michael LH, Youker KA, Bressler RB, Mendoza LH, et al. Resident cardiac mast cells degranulate and release preformed TNF-alpha, initiating the cytokine cascade in experimental canine myocardial ischemia/ reperfusion. Circulation 1998; 98: 699-710.

(21.) Zhao ZQ, Nakamura M, Wang NP, Wilcox JN, Shearer S, Ronson RS, et al. Reperfusion induces myocardial apoptotic cell death. Cardiovasc Res 2000; 45: 651-60.

(22.) Johnson GI, Tsao PC, Lefer AM. Cardioprotective effects of authentic nitric oxide in myocardial ischemia with reperfusion. Crit Care Med 1991; 19: 244-52.

(23.) Sumeray MS, Rees DD, Yellon DM. Infarct size and nitric oxide synthase in murine myocardium. J Mol Cell Cardiol 2000; 32: 35-42.

(24.) Parlakpinar H, Ozer MK, Sahna E, Acet A. Attenuation of ischemiareperfusion-induced myocardial infarct size in rats by aminoguanidine. 6th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, June, 24-28, 2003, Istanbul/TURKEY.

(25.) Sahna E, Parlakpinar H, Cihan O.F, Turkoz Y, Acet A. Effects of aminoguanidine against renal ischemia-reperfusion injury in rats. Cell Biochem Funct 2006; 24: 137-41.

(26.) Olmer E, Sahna E., Agkadir M, Acet A. Melatonin: Emeklilik Yasi 80 olur mu? Turgut Ozal Tip M Derg 2000; 7: 177-87.

(27.) Brezinski A. Mechanisms of disease: Melatonin in humans. N England J Med 1997; 336: 186-95. 28. Vanecek J. Cellular mechanisms of melatonin action. Physiol Rev. 1998; 78: 687-721.

(29.) Manev HT, Kharlamov A, Joo JY. Increased brain damage after stroke or excitotoxic seizures in melatonin deficient rats. FASEB 1996; 10: 1546-51.

(30.) Reiter RJ. Cytoprotective properties of melatonin: Presumed association with oxidative damage and aging. Nutrition 1998; 14: 691-6.

(31.) Cuzzocrea S, Reiter RJ. Pharmacological action of melatonin in shock, inflammation and ischemia/reperfusion injury. Eur J Pharmacol 2001; 426: 1-10.

(32.) Schulz R, Wambolt R. Inhibition of nitric oxide synthesis protects the isolated working rabbit heart from ischaemia-reperfusion injury. Cardiovasc Res 1995; 30: 432-9.

(33.) Salie R, Harper I, Cillie C, Genade S, Huisamen B, Moolman J, et al. Melatonin protects against ischemic-reperfusion myocardial damage. J Mol Cell Cardiol 2001; 33: 343-57.

(34.) Tan DX, Manchester LC, Reiter RJ, Qi W, Kim SJ, El-Sokkary GH. Ischemia/reperfusion-induced arrhythmias in the isolated rat heart: Prevention by melatonin. J Pineal Res 1998; 25: 184-91.

(35.) Kaneko S, Okumura K, Numaguchi Y, Matsui H, Murase K, Mokuno S, et al. Melatonin scavenges hydroxyl radical and protects isolated rat hearts from ischemic reperfusion injury. Life Sci 2000; 67: 101-12.

(36.) Sahna E, Olmez E, Acet A. Effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on ischemia-reperfusion arrhythmias in rats: Can the incidence of sudden cardiac death be reduced? J Pineal Res 2002; 32: 194-8.

(37.) Sahna E, AcetA, 0zer MK, Olmez E. Myocardial ischemia-reperfusion in rats: Reduction of infarct size by either supplemental physiological or pharmacological doses of melatonin. J Pineal Res 2002; 33: 234-8.

(38.) Sahna E, Parlakpinar H, Turkoz Y, Acet A. Effects of melatonin on myocardial ischemia-reperfusion-induced infarct size and oxidative stress. Physiol Res 2005; 54:491-5.

(39.) Lee YM, Chen HR, Hsiao G, Sheu JR, Wang JJ, Yen MH. Protective effects of melatonin on myocardial ischemia / reperfusion injury in vivo. J Pineal Res 2002; 33: 72-80.

(40-) Parlakpinar H, Sahna E, Ozgen U, Mizrak B, Acet A. Protective role of melatonin on myocardial ischemia-reperfusion-triggered apoptosis. Proceedings of the Turkish Pharmacological Society,17th National Congress of Pharmacology, 1st Clinical Pharmacology Symposium, Joint Meeting of the Turkish & Dutch. Pharmacological Societies; Oct 17-21,2003, Antalya, Turkey.

(41.) Lagneux C, Joyeux M, Demende P, Ribant C, Godin-Ribuot D. Protective effect of melatonin against ischemia-reperfusion injury in the isolated rat heart. Life Sci 2000; 66: 503-9.

(42.) Sewerynek E, Reiter RJ, Melchiorri D, Ortiz (SG, Lewinski A. Oxidative damage in the liver induced by ischemia-reperfusion: protection by melatonin. Hepatogastroenterology 1996; 43: 898-905.

(43.) Sahna E, Parlakpinar H, Ozturk F, Cigremis Y, Acet A. The protective effects of physiological and pharmacological concentrations of melatonin on renal ischemia-reperfusion injury in rats. Urol Res 2003; 31: 188-93.

(44.) Kilic E, OzdemirYG, Bolay H, Kelstimur H, Dalkara T. Pinealectomy aggravates and melatonin administration attenuates brain damage in focal ischemia. J Cereb Blood Flow Metab 1999; 19: 511-6.

(45.) Parlakpinar H, Sahna E, Ozer MK, 0zugurlu F, Vardi N, Acet A. Physiological and pharmacological concentrations of melatonin protect against cisplatin-induced acute renal injury. J Pineal Res 2002; 33: 161-6.

(46.) Sahna E, Parlakpinar H, Ozturk F, Ozer M.K., Ozugurlu F, Acet A. Melatonin protects against myocardial doxorubicin toxicity in rats: Role of physiological concentrations. J Pineal Res 2003; 35: 257-61.

(47.) Costa EJ, Shida CS, Biaggi MH, Ito AS, Lamy-Freund MT. How melatonin interacts with lipid bilayers: A study by fluorescence and ESR spectroscopies. F.E.B.S. Lett 1997; 416: 103-6.

(48.) Sewerynek E. Melatonin and the cardiovascular system. Neuroendocrinol Lett 2002; 23: 79-83.

(49.) Lusardi P, Piazza E, Fogari R. Cardiovascular effects of melatonin in hypertensive patients well controlled by nifedipine: A 24-hour. Br J Clin Pharmacol 2000; 49: 423-7.

(50.) Jan JE, Hamilton D, Seward N, Fast DK, Freeman RD, Laudon M. Clinical trials of control released melatonin in children with sleep-wake cycle disorders. J Pineal Res 2000; 29: 34-9.

Engin Sahna, Esra Deniz, Hakki Engin Aksulu Firat Universitesi, Tip Fakultesi, Farmakoloji Anabilim Dali, Elazig Turkiye

Yazisma Adresi: Dr. Engin Sahna, Firat Universitesi Tip Fakultesi, Farmakoloji Anabilim Dah, 23100 Elazig, Turkiye Tel: 0 424 2370000/6699, Faks: 0 424 237 91 38, E-mail: esahna@firat.edu.tr
COPYRIGHT 2006 Galenos Yayincilik
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2006 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Sahna, Engin; Deniz, Esra; Aksulu, Hakki Engin
Publication:The Anatolian Journal of Cardiology (Anadolu Kardiyoloji Dergisi)
Article Type:Clinical report
Date:Jun 1, 2006
Words:5451
Previous Article:The radial artery as a conduit for coronary artery bypass grafting: review of current knowledge/Koroner arter cerrahisinde konduit olarak radiyal...
Next Article:Echocardiography in pregnant women/Gebelikte ekokardiyografinin yeri.
Topics:


Related Articles
Koroner arter cerrahisinde kros-klemp alinmadan once yapilan insulinin koroner sinus laktat seviyeleri uzerine etkileri/The effects of insulin given...
Koroner arter cerrahisinde insulin ve koroner sinus laktat seviyeleri/Coronary sinus lactate levels and insulin in coronary artery bypass surgery.
No-reflow'a guncel yaklasim/Current management of no-reflow.
Terminal sicak kan kardiyoplejisinin miyokardiyal iskemi/reperfuzyon hasari uzerine olan etkisi/The effect of terminal warm blood cardioplegia on...
Melatoninin kalp ve dolasim sistemi hastaliklarinda kullanimi/miyokardiyal iskemi-reperfuzyon hasari ve melatonin/Use of melatonin for cardiovascular...
Pre-hospital thrombolytic therapy/Hastane oncesi trombolitik tedavi.
Dietary polyphenol quercetin protects rat hearts during reperfusion: enhanced antioxidant capacity with chronic treatment / Izole sican kalplerine...
Role of leucocytes in microvascular malperfusion in reperfused acute myocardial infarction/Reperfuze akut miyokard infarktusunde mikrovaskuler...
The protective effect of melatonin on nicotine-induced myocardial injury in newborn rats whose mothers received nicotine/annesi nikotin almis yeni...

Terms of use | Copyright © 2017 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters