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Miomatosis uterina e infertilidad: ?Que evidencias tenemos como causa y como tratamiento?

INTRODUCCION

La miomatosis uterina esta presente entre el 20 y el 50% de las mujeres, y en algunos grupos africanos, hasta en el 70%. Cada mioma resulta de la proliferacion clonal de una celula progenitora, junto con su matriz extracelular y su tejido conectivo (fibromioma), con tres determinantes importantes: en primer lugar, existen aberraciones cromosomicas en el 40% de las veces (brazo corto del cromosoma 6 y brazo largo del cromosoma 7, con expresion anormal del gen HMGIC); en segundo lugar, hay expresion de los factores de crecimiento TGFb, GM-CSF, IGF-I; y finalmente, el crecimiento depende del estimulo modulador de estos factores por parte de estrogenos y progesterona. (1)

Sin embargo, a pesar de ser tan frecuente, tan solo del 25 al 50% de las miomatosis ocasionan sintomas, tales como hemorragia uterina anormal, dolor pelvico, infertilidad, y los ocasionados por presion a los organos vecinos. (2) Se ha establecido que del 1 al 10% de la infertilidad es causada por miomatosis; pero al respecto, no han sido bien entendidos el tamano y localizacion de los miomas que la ocasionan, como tampoco las indicaciones de miomectomias por histeroscopia, laparoscopia o laparotomia. (3)

El objetivo es revisar las evidencias medicas disponibles que puedan servir de guia en infertilidad, sobre la fisiopatologia de la miomatosis uterina y su mejor tratamiento.

METODOLOGIA

Revision sistematica cualitativa, consultando las fuentes de datos: Cochrane (Menstrual Disorders and subfertility), Medline (PubMed--MeSH), y de OVID (Evidence Based Medicine), combinado los terminos: fibroids, leiomyoma, myomectomy, hysteroscopy, laparoscopy, laparotomy, surgery. La busqueda se limito a metaanalisis, revisiones sistematicas y articulos de revisiones basadas en evidencias, entre 1995 y 2008. La informacion fue revisada, independientemente, por los dos primeros autores y al final se resumio en una tabla que muestra las jerarquias de las evidencias encontradas y sus correspondientes recomendaciones, acorde a los criterios de la Royal College of Obstetrician and Gynecologist. (4)

MIOMATOSIS E INfERTILIDAD

Viejos informes han asociado la miomatosis uterina con infertilidad hasta en el 27% de los casos.1 Sin embargo, varios estudios observacionales las asocian solo en un 5 a 10%; y mas aun, despues de descartar otras causas, solo se considera la miomatosis como causa del 1 al 2,4% de la infertilidad y del 5% del aborto recurrente. (2,3,5) Los mismos estudios han determinado que los riesgos de infertilidad dependen de la localizacion de los miomas en el utero y de su tamano: casi todos los submucosos al alterar la cavidad uterina han sido considerados como de alto riesgo; los intramurales mayores de 5 cm que distorsionan la cavidad uterina, como de mediano riesgo; y los subserosos con bajo riesgo, al distorsionar la anatomia y fisiologia reproductiva. Los mecanismos propuestos han sido:2,3,5,6

1. Alteraciones del endometrio en el area de implantacion del blastocisto: elongacion, distorsion, alteracion de la contractibilidad, inadecuada perfusion, inflamacion, secrecion de sustancias vasoactivas, ambiente androgenico y alteraciones del metabolismo del calcio.

2. Interferencia con el transporte de gametos: distorsion anatomica o funcional de cavidad uterina y trompas.

3. Impedimento anatomico y de perfusion sanguinea para la progresion del embarazo.

Pritts, en una revision sistematica de 11 estudios de cohortes retrospectivos,7 mostro que la miomatosis submucosa conlleva a menores tasas de embarazo, al compararla con otras causas de infertilidad (RR 0,3; Cl 0,13--0,70); las miomectomias no incrementaron las tasas de recien nacidos vivos (RR 0,98; 95% Cl 0,45--2,91), pero si las tasas de embarazos (RR 1,72; 95% Cl 1,13--2,58); ademas, los miomas intramurales, que alteraron la cavidad uterina, redujeron tambien las probabilidades de embarazo, al compararlos con mujeres sin miomas llevadas a tratamientos de reproduccion asistida (RR 0,46; 95% Cl 0,24--0,88) [evidencia II-b].

Hasta 1999, cinco estudios de cohorte retrospectives (8-12) habian mostrando, en programas de fertilizacion in vitro (FIV), el impacto de la miomatosis submucosa e intramural, con tasas de embarazos por transferencia de 9 a 16%, y 37% para miomas submucosos, intramurales y subserosos respectivamente; comparados con tasas de embarazo de 30% en los grupos de control sin miomas, [evidencias II-b]. En el 2001, un estudio de cohortes prospectivo, por Hart R y col.13 mostro que pacientes con miomas intramurales llevadas a FIV reducen sus tasas de embarazos al compararlas con pacientes sin miomas (OR 0,46; 95% CI 0,24 a 0,88), una vez realizados ajustes a numero de embriones transferidos y edad de las pacientes [evidencia II-a]. En el 2002, otro estudio de cohorte prospectivo (14) determino, en pacientes por FIV, que los miomas intramurales pequenos, menores de 5 cm y que no deforman la cavidad uterina, no alteran significativamente las tasas de embarazos (34,4% vs. 47,5%), ni las tasas de partos (22,9% vs. 37,7%) [evidencia II-a].

En el 2004, en una serie de casos de FIV,15 Wallach y col. relacionaron los miomas que deforman la cavidad uterina con bajas tasas de embarazos y altas de abortos (hasta del 50%), e informaron mejoria de estas tasas al practicar miomectomias [evidencia III]. Por otra parte, Surrey y col. en el 2005, en una serie de casos y controles16 en programas de FIV, con y sin donacion de oocitos, compararon tasas de embarazo en tres grupos: receptoras post-reseccion de miomas submucosos por histeroscopia, receptoras post-reseccion de miomas intramurales por laparotomia, y receptoras sin miomas como controles; y mostraron tasas de embarazo similares en los tres grupos, tanto de donacion de oocitos (86,7%--84,6%--77%) como de FIV (61%--52%--53%); concluyendo que, en pacientes seleccionadas, las resecciones de los miomas producen similares tasas de embarazo que en los controles sin miomas (15) [evidencia II-b].

En el 2006, Ballesteros y col. (17) tambien en casos y controles de 65 ciclos de FIV con miomas, versus 366 de FIV sin miomas, reafirmaron que los miomas intramurales menores de 5 cm, que no distorsionan la cavidad uterina, no alteran las tasas de embarazos (20% vs. 23%), abortos (46,1% vs. 26,4%), ni de recien nacidos (46,1% vs. 56,8%), por lo que se cuestionaron las miomectomias en estas circunstancias [evidencia II-b].

Las miomectomias por histeroscopia, laparoscopia o laparotomia, son hasta ahora la mejor alternativa para el manejo de la miomatosis en pacientes infertiles.18-20 La embolizacion de arterias uterinas no es una alternativa en infertilidad, debido a que estudios observacionales y RCTs, muestran entre sus complicaciones falla ovarica hasta en el 14%.21,22 Ver resumen de la evidencia en la tabla 1.

MIOMECTOMIAS POR HISTEROSCOPIA

Varios estudios de series de casos retrospectivos y de presentacion de casos23-28 [evidencia III] muestran en mas de 200 pacientes infertiles, a quienes se les resecaron miomas submucosos con tamanos entre 1 y 6 cm, tasas de embarazo de 55%, de los cuales el 80% nacieron vivos a termino.

Los miomas submucosos son de tres tipos: 0, intracavitarios; I, mas del 50% del mioma intracavitario; y II, mas del 50% del mioma intramural.26 Los mejores resultados se notaron post-reseccion de miomas tipo 0; pero similares en tasas de embarazos, al resecarlos por laparotomia. Sus posibles ventajas son: tecnica menos invasiva, bajo riesgo de ruptura de la cicatriz uterina durante el embarazo, y menor formacion de adherencias intracavitarias que con laparotomia. Tambien advierten que la reseccion de miomas tipo II, requiere mayor habilidad quirurgica, y los grandes, varias sesiones. Sugieren que todo mioma submucoso mayor de 4--5 cm, de cualquier tipo, debe ser resecado por laparotomia; por histeroscopia los menores de 5 cm, tipos 0 y I; y los tipo II solo en manos de un cirujano muy experto, que evite la perforacion uterina. (26)

En el 2005, Shokeir (29) publico un estudio prospectivo de una serie de casos de 29 pacientes infertiles, por causa de miomatosis. Reseco miomas submucosos tipo I y II, menores de 5 cm, y mostro como las tasas de parto pasaron de 3,8% a 63,2%; y las de aborto de 61,6% a 26,3% [evidencia III].

Finalmente en el 2007, Makris y col.30 utilizando el resectoscopio bipolar, realizaron 15 miomectomias tipo 0, 34 tipo I y 10 tipo II, en un grupo de subfertiles e infertiles por miomatosis. Los tamanos de los miomas fueron 15 +/- 10 mm. Con el seguimiento mostraron los beneficios de los procedimientos, al obtener 42,4% de embarazos en todas, y 54,16% en quienes tenia la miomatosis como unica causa de infertilidad con miomas de 25 mm. No se encontraron RCTs que comparen el manejo histeroscopico frente a otros tipos de manejo de los miomas.31

MIOMECTOMIAS POR LAPAROSCOPIA

La reseccion de miomas por laparoscopia en pacientes infertiles, amerita mejor seleccion de las pacientes y mayor experticia del cirujano; mas aun cuando se afirma: "por laparoscopia, generalmente, se resecan miomas que no afectan para nada la fertilidad, pero si la comprometen con sindrome adherencial futuro". Ademas, existe el riesgo de ruptura de cicatriz uterina durante el embarazo y el trabajo de parto;32 asi como la formacion de protrusiones en el sitio de la laparoscopia y formacion de fistulas.33 Afortunadamente, han ido apareciendo mejores equipos de laparoscopia, mejor instrumental (morceladores electro-mecanicos, bisturi armonico, grapadores lineales, etc.), se ha ido mejorando la tecnica y la experiencia quirurgica del cirujano, pero tambien la mejor seleccion de las pacientes.

En el 2003, Malzony y col. (34) publicaron una serie de 144 casos [evidencia III] con miomas intramurales y subserosos entre 5 y 18 cm, en pacientes con infertilidad (70,8%), hemorragia uterina anormal y dolor pelvico. Mostraron post-remocion laparoscopica, tasas de embarazos de 55,26% en 12 meses de seguimiento, franca disminucion de la hemorragia, y sustancial alivio del dolor, respectivamente, en cada grupo estudiado. Complicaciones 2,08%: dos casos fueron convertidas a laparotomia, una amerito transfusion sanguinea y no hubo rupturas uterinas durante el embarazo. Promedio de hospitalizacion 2,6 dias.

Tambien en el 2003, Campo y col. en un estudio de cohortes prospectivo (35) [evidencia II-a], compararon la reseccion de miomas intramurales y subserosos en pacientes infertiles, 9 por laparotomia y 22 por laparoscopia; mostrando tasas de embarazo de 60,9% y de abortos 13,8%; similares en ambas tecnicas.

Otro estudio multicentrico retrospectivo, (36) comparo 126 miomectomias por laparoscopia, contra 176 por laparotomia. Mostro a favor de la laparoscopia menor tiempo de recuperacion; y en contra, dificultad para resecar miomas mayores de 10 cm y mas de 5 miomas, localizados en la pared uterina anterior o en la region intersticial; hubo conversion a laparotomia en el 29% de los casos. La conclusion fue que la ecografia preoperatoria es fundamental para determinar numero, localizacion y tamano de los miomas, a fin de ofrecer la mejor alternativa quirurgica.

En el ano 2000, el RCT de Seracchiolli y col. (37) [evidencia I-b] muestra que, tanto las miomectomias por laparotomia como por laparoscopia son sensiblemente iguales, con tasas de embarazos de 55,9 y 53,6%; y tasas de abortos de 12 y 20% respectivamente. Se diferenciaron solamente en menor sangrado por laparoscopia y mayor morbilidad febril y hemorragica por laparotomia.

Las recurrencias de miomatosis tambien son similares, tanto para laparoscopia como para laparotomia; (38) obviamente no dependen de la tecnica quirurgica, excepto que se dejen de resecar los pequenos por dificultad en palparlos o encontrarlos, porque las recidivas dependen de cada paciente con su genetica, factores de crecimiento y esteroides gonadales.

En el 2006, el RCT de Alessandri y col. (39) [evidencia Ib-A] compara la laparoscopia frente a la minilaparotomia, en 149 pacientes. Encontro a favor de la minilaparotomia, menor tiempo quirurgico (p < 0,001) y menos costos (1975 euros vs. 2250 euros); y a favor de la laparoscopia, menos sangrado y menor tiempo de recuperacion, pero en dos hubo perforacion y peritonitis. Ademas, en el 2007 Palomba y col. en un RCT multicentrico (40) [evidencia Ib-A] con 136 pacientes, concluyeron similares resultados con las dos tecnicas, pero enfatizaron en la necesidad de seleccionar las pacientes aptas para cada una de ellas.

MIOMECTOMIAS POR LAPAROTOMIA

En 1998, Versellini y col. hacen una revision de las miomectomias por laparotomia, en 27 articulos de series de casos (solo 9 prospectivos), que suman un total de 138 infertiles por miomatosis41 [evidencia III- C]. El seguimiento por mas de 12 meses demostro tasas de embarazos de 57% en el promedio de todos, de 61% en los estudios prospectivos, de 58 a 65% si la miomatosis era intramural o subserosa, y de 53 a 70% si era intramural. Concluyo que 2/3 de las pacientes operadas por laparotomia lograban embarazarse. Hasta hoy en dia, se han publicado varias series de casos referentes a la sola laparotomia (2) y los RCTs antes mencionados, comparandola con la laparoscopia. (36-40)

Los estudios sugieren que por laparotomia se pueden realizar todo tipo de miomectomias, independientemente de su localizacion, tamano y numero. Pero cuando se tiene el recurso de histeroscopia y laparoscopia, y sus ventajas aparte de los resultados reproductivos, se deben seleccionar para miomectomias por laparotomia, pacientes con miomas submucosos con tamanos mayores de 4-5 cm, con mas de 5 miomas intramurales, y con miomas intramurales y subserosos mayores de 10 cm; asi como los localizados en el istmo anterior y las regiones intersticiales, dada la dificultad y el riesgo de sangrado por laparoscopia. La complicacion futura mas relacionada ha sido la formacion de adherencias pelvicas, proporcional al traumatismo de la tecnica quirurgica.

COADYUVANTES DE LAS MIOMECTOMIAS

En la actualidad, para las miomectomias por laparoscopia o laparotomia, hay tres coadyuvantes a tener en cuenta:

Agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRHa): la mejor evidencia de su utilidad se deriva de la revision sistematica del grupo Cochrane42 en 20 RCTs, que comparo los GnRHa con controles o placebo. Se encontraron beneficios significativos cuando se utilizan por 3 o 4 meses en el preoperatorio: reduccion del tamano de los miomas y del utero, reduccion de la anemia ferropenica preoperatoria, asi como reduccion de las perdidas de sangre intraoperatoria.

Reductores de hemorragia intraoperatoria: las revisiones sistematicas del grupo Cochrane en el 200343 y el 200744 en 8 RCTs, muestran reduccion significativa de la hemorragia intraoperatoria al utilizar: a) misoprostol (diferencias ponderadas de la media (DPM) -149,00 ml; 95% CI -229,24 a 68,76), b) vasopresina y analogos (DPM -298,72 ml; 95% CI -593,10 a -4,34), c) torniquete pericervical (DPM -1870,00 ml; 95% CI -2547,16 a -1192,84), y d) diseccion con mesna (Mesnex[R]) (P<0,05). Pero sin beneficios bupivacaina mas epinefrina (DPM -68,60 ml; 95% CI -93,69 a--43,51), aplicacion de oxitocina, ni morcelacion in situ. Reductores del riesgo de adherencias: todas las barreras antiadherenciales han sido consideradas inefectivas para este proposito, excepto la buena tecnica quirurgica con manejo adecuado de la hemostasia y la aplicacion de gel de acido hialuronico sobre areas cruentas, a la que un RCT45 le encontro beneficios significativos.

CONCLUSION

La evidencia que soporta las implicaciones de la miomatosis uterina en infertilidad, asi como la eficacia de la histeroscopia, es debil por falta de estudios experimentales (RCTs) bien elaborados, que reduzcan el riesgo de sesgos, especialmente comparando localizaciones y tamanos de miomas en pacientes infertiles, con pacientes fertiles44,45 en el primer caso, y que comparen la histeroscopia con otras formas de manejo, incluyendo el expectante en pacientes con miomas submucosos menores de 2 cm.30 Solo hay recomendaciones B para resecar por este medio los miomas, 0 y I, menores de 5 cm; y recomendacion C para los tipo II, dependiendo de la habilidad del cirujano. Segun lo anterior, los miomas submucosos mayores de 5 cm siempre deberian ser resecados por laparotomia.

La evidencia soporta el hecho, segun el cual la miomectomia intramural y subserosa por via laparoscopica o por laparotomia, ofrece iguales resultados reproductivos en manos expertas, que seleccionen bien a las pacientes infertiles para cada una de estas dos tecnicas.31 La decision de cual de las dos tecnicas se debe tomar, para cada paciente en particular, dependera de la experiencia del cirujano y de la disponibilidad de los equipos apropiados. Por otra parte, y para finalizar; con recomendacion A se justifica el empleo preoperatorio de analogos de la GnRH, para reducir tamano y sangrado peoperatorio; la vasopresina o el misoprostol, para reducir la hemorragia intraoperatoria; y el uso de gel de acido hialuronico, para reducir el riesgo de adherencias.

Recibido: septiembre 17/07--Aceptado: noviembre 25/08

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Luis Ernesto Perez, M.D. *, Ivonne Diaz, M.D. **, Luis Ospina, M.D. ***

Conflicto de intereses: ninguno declarado.

* Especialista en Ginecologia y Obstetricia. Profesor titular, Universidad Militar Nueva Granada, Hospital Militar Central. Bogota, Colombia. Correo electronico: leperez@cable.net.co

** Especialista en Ginecologia y Obstetricia. Docente Unidad de Fertilidad y Endocrinologia Reproductiva, Hospital Militar Central, Universidad Militar Nueva Granada y Unidad de Fertilidad Procreacion Medicamente Asistida (PMA) Clinica Marly. Bogota, Colombia.

*** Residente III Universidad del Cauca, Popayan. Con rotacion por Unidad de Fertilidad y Endocrinologia Reproductiva, Hospital Militar Central, Universidad Militar Nueva Granada. Bogota, Colombia.
Tabla 1. Mejores evidencias en miomatosis uterina e infertilidad.

                                          Jerarquia    Recomendacion

Infertilidad por miomatosis uterina:      II-b y III
  1% - 2,4%

Miomas submucosos

Causan infertilidad al alterar la            II-a
  cavidad uterina
Reseccion por histeroscopia si son           II-b            B
  menores de 4 - 5 cm, tipos 0 y
  I, y tipo II si hay habilidad
  quirurgica
Reseccion por laparotomia los tipo           III             C
  II y los mayores de 5 cm de todos
  los tipos

Miomas intramurales

Solo causan infertilidad si son mayores      II-a
  de 5 cm, y si afectan la cavidad
  uterina
Igual reseccion por laparoscopia o por       I-b             A
  laparotomia, si son menores de 10 cm
  y menos de 5 miomas

Miomas subserosos

Causan infertilidad si distorsionan la       III
  fisiologia reproductiva
Reseccion por laparoscopia o por             I-b             A
 laparotomia, igual que intramurales

Coadyuvantes quirurgicos utiles

GnRHa previos                                I-a             A
Vasopresina o misoprostol,                   I-a             A
  intraoperatorios
Gel de acido hialuronico para prevenir       I-a             A
  adherencias
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Title Annotation:Articulo de revision
Author:Perez, Luis Ernesto; Diaz, Ivonne; Ospina, Luis
Publication:Revista Colombiana de Obstetricia y Ginecologia
Article Type:Report
Date:Oct 1, 2008
Words:4478
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