Printer Friendly

MicroRNAs and its role in embryonic development/MicroRNAs e seu papel no desenvolvimento embrionario.

REVISAO BIBLIOGRAFICA

INTRODUCAO

MicroRNAs (miRNAs) sao pequenas moleculas de RNA com aproximadamente 22 nucleotideos incapazes de codificar proteinas e que apresentam funcao na regulacao pos-transcricional da expressao genica, seja pela degradacao ou pelo bloqueio na traducao de RNAs mensageiros (mRNAs). Esse processo exige a complementariedade parcial entre o miRNA e trechos da molecula de mRNA (BARTEL, 2004; TAY et al., 2008).

O primeiro relato sobre esse tipo de RNA surgiu em 1993 a partir da identificacao de uma pequena regiao nao-codificadora (lin-4), especifica do nematoda Caenorhabditis elegans, que atua na regulacao negativa dos niveis da proteina Lin-14, caracteristica do desenvolvimento larval dessa especie (LEE et al., 1993). Acreditava-se que esse era um mecanismo de regulacao especifico do C. elegans. Entretanto, posteriormente, a descoberta do let-7--outro microRNA envolvido com o tempo de desenvolvimento do C.elegans, porem conservado em uma grande variedade de organismos multicelulares--demonstrou que a regulacao da expressao genica pelos miRNAs nao e restrita aos nematoides, sendo um mecanismo presente em muitos animais (PASQUINELLI et al., 2000; REINHART et al., 2000).

Ja foram identificados milhares de diferentes miRNAs, tecido-especificos ou nao, muitos deles evolutivamente conservados. Acredita-se que o numero de miRNAs presente no genoma de vertebrados seja muito superior ao conhecido atualmente e que participem da regulacao de 20 a 30% dos genes (LEWIS et al., 2005; REN et al., 2009; WIENHOLDS et al., 2005).

MicroRNAs atuam na regulacao de diversos processos biologicos, incluindo proliferacao e diferenciacao celular (TAY et al., 2008), neurogenese (LIU & ZHAO, 2009; SMIRNOVA et al., 2005), angiogenese (NICOLI et al., 2010) e apoptose (HE et al., 2010). Esta revisao aborda os principais miRNAs e seu papel na biologia reprodutiva, com enfase no desenvolvimento embrionario de mamiferos.

Biogenese dos MicroRNAs

A maior partes dos miRNAs sao transcritos a partir de regioes do genoma diferentes daquelas tradicionalmente conhecidas por codificar proteinas, podendo inclusive se localizar em zonas de introns (LEE et al., 2006).

Os miRNAs de mamiferos sao transcritos pela RNA polimerase II ou RNA polimerase III, originando um miRNA primario (pri-miRNA), formado por uma ou mais estruturas em forma de grampo. Esse produto apresenta de centenas a milhares de nucleotideos e geralmente pode formar mais de um miRNA funcional. As duas RNAs polimerases reconhecem diferentes elementos promotores e terminadores, oferecendo uma ampla variedade de mecanismos regulatorios de sua atividade (BARTEL, 2004; DU & ZAMORE, 2005; WINTER et al., 2009).

Os pri-miRNAs sao processados/clivados por um complexo microprocessador nuclear composto pela enzima Drosha (um tipo de RNase III), pela proteina DGCR8 (a qual interage diretamente e de forma estavel com o pri-miRNA, determinando a acuracia e a eficiencia da clivagem) e por uma variedade de cofatores, responsaveis pela fidelidade, especificidade e/ou atividade da clivagem realizada pela Drosha. O produto do microprocessamento nuclear e o pre-miRNA (dsRNA), formado por ~70 nucleotideos. O microprocessamento pelo complexo da Drosha nao e obrigatorio (BARTEL, 2004; DU & ZAMORE, 2005; WINTER et al., 2009). Alguns pri-miRNAs intronicos, apos o processo de splicing, apresentam um tamanho apropriado e uma conformacao de grampo semelhante a um pre-miRNA. Nesse caso, ignoram a clivagem pela Drosha e sao levados diretamente ao citoplasma para serem novamente processados (RUBY et al., 2007).

Apos a formacao do pre-miRNA, este e protegido e transportado ao citoplasma em associacao ao complexo Exportin-5-Ran-GTP-dependent (OKADA et al., 2009; SIOMI & SIOMI, 2010). No citoplasma, o pre-miRNA e processado pelo complexo enzimatico Dicer/TRBP/PACT, perdendo a configuracao em "grampo" e originando duas fitas simples de miRNA de aproximadamente 22 nucleotideos. Uma das fitas se liga a uma proteina Argonauta 2 e e preferencialmente acoplada ao complexo de proteinas que reprime a expressao do gene alvo, o RISC (RNA-induced silencing complex), enquanto a outra e degradada (BARTEL, 2004; LEE et al., 2006; SIOMI & SIOMI, 2010). Estudos em outro RNA com papel de regulacao pos-transcricional, o pequeno RNA de interferencia (siRNA), indicam que a estabilidade termodinamica das extremidades das duas fitas determinam qual das fitas sera selecionada. Analises do perfil de estabilidade termodinamica em precursores de miRNA sugerem que essa mesma regra pode ser aplicada para grande parte deles, porem nao a todos (KIM et al., 2009). O RISC, contendo o microRNA, liga-se aos mRNAs-alvo, geralmente na 3'-UTR. No entanto, estudos recentes demonstraram que ele pode se ligar a qualquer outra regiao que apresente complementariedade, aumentando a diversidade de alvos de cada miRNA (TAY et al., 2008). A figura 1 esquematiza os eventos da biogenese e atuacao dos miRNAs acima descritos.

Existe variacao na expressao de miRNAs ao longo do desenvolvimento embrionario

Segundo HE et al. (2010), em camundongos, podemos dividir o padrao de expressao genica inicial em tres etapas distintas: primeira etapa (zigoto); segunda etapa (embriao com duas e quatro celulas); e, por fim, a terceira etapa, que corresponde aos estagios embrionarios de 8 celulas, morula e blastocisto. Ja em humanos, embora ocorram tres etapas tambem, a divisao temporal e distinta: primeira etapa (zigoto e embriao com duas e quatro celulas); segunda etapa (embriao com oito celulas); e finalmente a terceira etapa, que corresponde aos estagios embrionarios de morula e blastocisto.

Apos a fertilizacao, transcritos maternos permanecem depositados no citoplasma do zigoto. Posteriormente, ocorre a degradacao de tais transcritos, substituidos, entao, por novos, agora zigoticos. Esse processo e conhecido por transicao materno-zigotica (MZT) (HAMATANI et al., 2004). Os resultados de HE et al (2010) sugerem que o momento em que ocorre a MZT e diferente entre camundongos e humanos, representada pela primeira mudanca no padrao de expressao genica (da primeira para a segunda etapa). A segunda mudanca no padrao de expressao genica sugere diferencas no controle do desenvolvimento preimplantacional e controle da implantacao entre camundongos e humanos.

[FIGURE 1 OMITTED]

Essa variacao na expressao genica em funcao da especie animal e tempo de desenvolvimento nao e somente verificada em sequencias codificantes, pois microRNAs tambem apresentam diferentes perfis de expressao ao longo da embriogenese. Em bovinos, segundo TESFAYE et al. (2009), miR-125a apresenta seu nivel mais baixo de expressao em oocitos, o mais alto no estagio de quatro celulas e um leve declinio ate a fase de blastocisto, no entanto, miR-25 apresenta um perfil de expressao oposto a este. O miR-127 e miR145 tem seu nivel mais alto de expressao no embriao de oito celulas, com relativa baixa expressao antes e apos este estagio. O miR-208 e miR-496 apresentam uma tendencia de incremento nos niveis de expressao ao longo dos estagios pre-implantacionais com um pequeno decrescimo na fase de blastocisto, entretanto, miR-208 apresenta niveis superiores de expressao.

Dos 49 miRNAs descritos por COUTINHO et al. (2007), em embrioes bovinos, no dia 30 do desenvolvimento, apenas nove sao comuns aos encontrados por CASTRO et al. (2010) no embriao do dia 17, sugerindo que, durante o desenvolvimento embrionario, ocorrem, pelo menos, duas fases com perfis diferentes de expressao de miRNAs. A primeira durante a ativacao do genoma zigotico e a segunda em torno da implantacao, determinando pools de miRNA distintos em funcao do tempo de desenvolvimento embrionario (CASTRO et al., 2010).

MicroRNAs sao importantes para o desenvolvimento embrionario

Um indicativo da importancia dos miRNAs no desenvolvimento embrionario consiste no fato de que, em Drosophila melanogaster, ha maior expressao de microRNAs em tecidos embrionarios do que em adultos (YU et al., 2007). A primeira evidencia direta da acao de microRNAs no desenvolvimento embrionario inicial deu-se mediante o desenvolvimento de embrioes knockout para Dicer e Argonauta 2. Esses embrioes morreram antes do oitavo dia de desenvolvimento e nao forneceram linhagem alguma de celula-tronco (BERNSTEIN et al., 2003; LIU et al., 2004).

Camundongos knockout para a enzima Dicer--responsavel pela maturacao citoplasmatica dos miRNAs--demonstraram um incremento nos niveis de mais de 1/3 dos genes expressos em oocitos, muitos deles provavelmente importantes para o desenvolvimento inicial, ocasionando defeitos na progressao meiotica em oocitos e na clivagem do embriao apos a fertilizacao, inviabilizando o desenvolvimento embrionario (MURCHISON et al., 2007; TANG et al., 2007).

Proteinas e mRNAs maternos, como o H1foo (codificante para uma proteina da familia das histonas) e o Msy2 (codificante para outra proteina com funcao estrutural para o genoma) colaboram para a transicao materno-zigotica durante os primeiros estagios do desenvolvimento embrionario dos mamiferos e posteriormente nao sao mais expressos. Esses e outros mRNAs maternos devem ser degradados durante o desenvolvimento inicial e esse processo deve coincidir com a ativacao da expressao genica do zigoto (HE et al., 2010). Estudos sugerem que o momento exato do desenvolvimento em que ocorre a ativacao do genoma zigotico e a degradacao de transcritos maternos varia entre as especies.

Em camundongos, a transicao ocorre entre o zigoto e a primeira clivagem do embriao, enquanto no desenvolvimento humano ocorre entre a segunda e a terceira divisao embrionaria; em bovinos, apos a terceira clivagem (NIEMANN et al., 2007). Segundo HYTTEL et al. (2000), existem diferencas na expressao de genes codificantes para RNAs ribossomicos e proteinas organizadoras do nucleolo entre suinos e bovinos, podendo a ativacao desses genes ser considerada um marcador para a ativacao do genoma zigotico. O processo de degradacao dos mRNAs maternos ainda nao esta bem esclarecido em mamiferos, no entanto, em Danio rerio (peixe paulistinha ou zebrafish), o miRNA miR-430 e transcrito durante a expressao inicial do genoma embrionario e auxilia na eliminacao de centenas de mRNAs maternos, acelerando a transicao entre os estagios do desenvolvimento (GIRALDEZ et al., 2006).

Segundo CASTRO et al. (2010), dois miRNAs, miR-30d e miR-26a, altamente expressos durante o alongamento trofoblastico em embrioes bovinos, produzidos in vitro (PIV), interagem com a proteina TKDP, envolvida com o reconhecimento da prenhez. Em embrioes clonados, a expressao aberrante de tais miRNAs esta relacionada com falhas na implantacao do embriao (CASTRO et al., 2010). Na tabela 1, estao descritos os principais miRNAs envolvidos no desenvolvimento embrionario.

MicroRNAs influenciam a maturacao do oocito e a transicao materno-zigotica

Genes expressos especificamente em oocitos apresentam importantes funcoes na foliculogenese e no desenvolvimento inicial do embriao (ZHENG & DEAN, 2007), assim como os miRNAs (CARLETTI & CHRISTENSON, 2009; ZHAO & RAJKOVIC, 2008). Em bovinos, a expressao diferencial de miRNAs ao longo dos diferentes estagios de maturacao de oocitos sugere seu envolvimento em tal processo (TESFAYE et al., 2009; HOELKER et al., 2010). A maior parte dos miRNAs presentes no zigoto e de origem materna e sao herdados juntamente com o oocito. A ausencia deles impossibilita a primeira divisao zigotica, determinando a inviabilidade do embriao (TANG et al., 2007). Em camundongos, os mais abundantes miRNAs maternos sao os da familia let-7, que regulam desde a oogenese ate o desenvolvimento inicial do embriao (TANG et al., 2007). TRIPURANI et al (2010) demonstraram que, em ovarios fetais, os miRNAs bta-miR-424 e bta-miR-10b sao altamente expressos em oocitos nos estagios de vesicula germinal e metafase II, permanecendo em alta quantidade no embriao nas fases subsequentes a fertilizacao ate a fase de embriao com 16 celulas. Nas fases de morula e blastula, apresentaram uma tendencia ao decrescimo em suas concentracoes, sugerindo que a presenca de ambos no embriao e de origem materna e pode estar envolvida na MZT.

Esse padrao de expressao sofre mudancas durante o desenvolvimento embrionario inicial. Em ratos, o total de miRNAs sofre uma reducao drastica durante a primeira divisao do zigoto, sugerindo que, assim como os mRNAs, os miRNAs maternos tambem sofram degradacao durante as clivagens inicias. Embrioes no estagio de quatro celulas apresentaram niveis ate duas vezes superiores de miRNAs, sugerindo que a ativacao do genoma zigotico provoca nova sintese de microRNAs, agora embrionarios. Em camundongos, o grupo de miRNAs de maior expressao ao fim da segunda clivagem e o dos miR-290s, formado por oito miRNAs maduros--miR-290-5p, miR-290-3p, miR-291a, miR-291b, miR-292, miR293, miR-294 e miR-295. Comparado ao estagio de embriao com dois blastomeros, o nivel de miR-290 chega a ser 15 vezes superior ao final da segunda clivagem e 24 vezes superior ao final da terceira clivagem (embriao com oito blastomeros) (TANG et al., 2007). SINKKONEN et al. (2008) demonstraram que os miRNAs do grupo miR-290 atuam preferencialmente na manutencao do estado pluripotente das celulas-tronco embrionarias cultivadas in vitro.

MicroRNAs embrionarios regulam o estado pluripotente e a diferenciacao celular durante o desenvolvimento inicial

O estado indiferenciado de celulas embrionarias e mantido pela acao de fatores de transcricao. Alguns deles sao especificos de celulas pluripotentes, como as da massa celular interna e celulas-tronco embrionarias e sao comuns a seres humanos e camundongos. Oct4, Sox2 e Nanog sao os principais fatores de transcricao presentes em celulas indiferenciadas embrionarias. Eles regulam a expressao de genes que atuam tanto na manutencao da pluripotencialidade e auto-renovacao celular, quanto na diferenciacao de tipos celulares extraembrionarios, endodermicos, mesodermicos e ectodermicos (LI, 2010; TAY et al., 2008).

Embora todos os mecanismos para a manutencao de celulas-tronco embrionarias ainda nao estejam bem elucidados, estudos vem demonstrando que uma serie de miRNAs sao preferencialmente expressos nessas celulas e desempenham papeis essenciais na regulacao genica, controlando a proliferacao, pluripotencia e diferenciacao celular. Em humanos e ratos, por exemplo, o padrao de expressao de miRNAs sofre mudancas durante a diferenciacao de celulas pluripotentes (BARROSO-DELJESUS et al., 2008; BIBIKOVA et al., 2008; CARD et al., 2008; SINKKONEN et al., 2008).

O grupo de miRNAs miR-290 apresenta um incremento na sua expressao durante o periodo de preimplantacao do embriao e permanece alto enquanto nao ocorrer diferenciacao celular (HOUBAVIY et al., 2003, 2005). Estudos in vitro demonstraram que durante e apos a diferenciacao de celulas embrionarias, os niveis de expressao desse grupo de miRNAs diminui drasticamente. O numero aproximado de copias de tres dos mais abundantes miRNAs desse grupo por celulatronco embrionarias cultivadas in vitro e de ~7600 unidades. Esse numero diminui para ~10 unidades por celula em tecidos diferenciados adultos ou embrionarios (CHEN et al., 2007). A expressao desses miRNAs e perdida ao longo do desenvolvimento embrionario e nao reaparece em nenhuma linhagem celular somatica (STRAUSS et al., 2006). E interessante notar que os fatores de transcricao Oct4, Sox2 e Nanog associam-se a promotores de miRNAs expressos preferencialmente em celulas embrionarias pluripotentes, como o grupo dos miR-290, os quais estudos recentes demonstraram atuar na manutencao da pluripotencialidade e diferenciacao desse tipo celular (MARSON et al., 2008; WANG et al., 2008; ZOVOILIS et al., 2009).

E muito interessante que a familia miR-17-92 de miRNAs oncogenicos (formada pelos microRNAs miR-17a, miR-18a, miR-19a, miR-20a, miR-19b-1 e miR-92-1), a qual se acreditava regular apenas o ciclo celular, tambem apresentou significativo decrescimo em sua expressao durante processos de diferenciacao celular em embrioes (CHEN et al., 2007). HAYASHI et al. (2008) relataram que durante o desenvolvimento de camundongos, as familias miR-17-92 e miR-290 de miRNAs sao altamente expressas em celulas germinativas primordiais e espermatogonias, sugerindo que esses miRNAs sao necessarios para o desenvolvimento inicial de celulas germinativas e para a espermatogenese. Essas duas familias de miRNAs apresentam similaridade na organizacao genomica e no padrao de expressao, sugerindo que elas podem atuar como uma rede de regulacao em celulas pluripotentes de mamiferos. HAWKINS & MATZUK (2010) relataram o papel dos miRNAs na ovulogenese. De acordo com os autores, analises in silico indicam que o miR-93 atua no bloqueio da traducao de proteinas envolvidas na maturacao do oocito.

Estudos demonstraram que Oct4, Sox2 e Nanog sao alvo de miRNAs especificos. Apos a inducao da diferenciacao em celulas-tronco embrionarias pluripotentes cultivadas in vitro, observou-se o incremento na expressao de tres miRNAs: miR-134, miR-296 e miR-470. Analises in silico indicaram a presenca de possiveis regioes complementares entre esses miRNAs e os fatores Oct4, Sox2 e Nanog, sugerindo a atuacao desses miRNAs nos processos de diferenciacao celular atraves de regulacao pos-transcricional da expressao de genes ligados a pluripotencia (TAY et al., 2008).

MicroRNAs atuam na determinacao da linhagem celular durante a organogenese

Muitos miRNAs participam da determinacao de linhagens celulares no inicio da organogenese, como em processos de neurogenese e cardiogenese. KRICHEVSKY et al. (2006) demonstraram que diferentes miRNAs desempenham importantes funcoes na determinacao de linhagens neurais derivadas de celulas de blastocistos. Foi demonstrado que um numero significativo de miRNAs sao co-induzidos durante a diferenciacao de celulas neurais progenitoras em neuronios e astrocitos. A super-expressao de dois miRNAs especificos do sistema nervoso central, miR-9 e miR-124a, em precursores neurais resultaram em reducao no numero de astrocitos formados, enquanto que o knockdown do miR-9 ou de ambos, miR-9 e miR-124a, levou a uma reducao na formacao de neuronios. Outro estudo reforcou essa observacao ao afirmar que miR-124 liga-se a regiao 3 'UTR do transcrito do gene SCPI e reprime sua traducao. A diminuicao da traducao de SCPI induz a neurogenese em embrioes de galinhas e camundongos (VISVANATHAN et al., 2007).

MicroRNAs tambem atuam na cardiogenese. Os miRNAs miR-1 e miR-133 sao especificos de musculos cardiacos e esqueleticos e sua expressao e regulada por uma serie de fatores reguladores da diferenciacao muscular. O miR-1 promove a diferenciacao de celulas progenitoras cardiacas, enquanto o miR-133 inibe a especializacao de mioblastos esqueleticos e promove a manutencao do seu estado proliferativo. Recentemente, IVEY et al. (2008) demonstraram que tanto miR-1 quanto miR-133 apresentam altos niveis de expressao em cardiomiocitos derivados de celulas-tronco embrionarias e sao expressos em quantidades significativas nos primeiros estagios de diferenciacao de celulas cardiacas mesodermicas, derivadas de celulas pluripotentes durante a organogenese embrionaria. Em corpos embrionarios, a expressao de miR-1 e de miR-133 induz a expressao de genes tipicamente mesodermicos e suprime a diferenciacao em tecidos ectodermicos e endodermicos. Contudo, esses dois microRNAs demonstram ter efeitos opostos durante o comprometimento de linhagens musculares, induzindo ou inibindo a diferenciacao em musculos cardiacos e esqueleticos (LIU & OLSON, 2010).

CONCLUSAO

O fato de muitos microRNAs permanecerem conservados em diferentes especies ao longo da evolucao, alem de seu notavel papel no desenvolvimento embrionario, oferece um campo amplo para o desenvolvimento de pesquisas na area reprodutiva, visando ao melhoramento animal. A investigacao das funcoes especificas de cada microRNA e seu perfil de expressao nas diferentes especies de mamiferos pode contribuir para a resolucao de muitos problemas referentes ao desenvolvimento embrionario e fetal, permitindo o incremento e o aperfeicoamento de biotecnicas reprodutivas que visem a otimizacao dos processos produtivos.

AGRADECIMENTOS

V.F. Campos e aluno do Programa de Pos-graduacao em Biotecnologia da UFPel e bolsista CAPES. G. Urtiaga e Bolsista de Iniciacao Cientifica do CNPq. J.C. Deschamps e Bolsista de Produtividade em Pesquisa do CNPq.

REFERENCIAS

BARROSO-DELJESUS, A. et al. Embryonic stem cell-specific miR302-367 cluster: human gene structure and functional characterization of its core promoter. Molecular and Cellular Biology, v.28, p.6609-6619, 2008. Disponivel em: <http://mcb.asm.org/cgi/content/abstract/28/21/6609>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: doi:10.1128/MCB.00398-08.

BARTEL, D.P MicroRNAs: genomics, biogenesis, mechanism, and function. Cell, v.116, p.281-297, 2004. Disponivel em: http://www.cell.com/retrieve/pii/S0092867404000455. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5.

BERNSTEIN, E. et al. Dicer is essential for mouse development. Nature Genetics, v.35, p.215-217, 2003. Disponivel em: <http://www.nature.com/ng/journal/v35/n3/full/ng1253.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ng1253.

BIBIKOVA, M. et al. Unraveling epigenetic regulation in embryonic stem cells. Cell Stem Cell, v.2, p.123-134, 2008. Disponivel em: <http://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/ S1934-5909(08)00006-4>. Acesso em 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.stem.2008.01.005.

CARD, D.A. et al. Oct4/Sox2-regulated miR-302 targets cyclin D1 in human embryonic stem cells. Molecular and Cellular Biology, v.28, p.6426-6438, 2008. Disponivel em: <http:// mcb.asm.org/cgi/content/abstract/28/20/6426>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1128/MCB.00359-08.

CARLETTI, M.Z.; CHRISTENSON, L.K. MicroRNA in the ovary and female reproductive tract. Journal of Animal Science, v.87, p.E29-E38, 2009. Disponivel em: <http:// jas.fass.org/cgi/content/short/jas.2008-1331v1>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.2527/jas.2008-1331.

CASTRO, F.O. et al. MicroRNA expression profiling of elongated cloned and in vitro-fertilized bovine embryos. Theriogenology, v.73, p.71-85, 2010. Disponivel em: <http:/ /www.theriojournal.com/article/S0093-691X(09)00389-6/ abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/ j.theriogenology.2009.08.003.

CHEN, C. et al. Defining embryonic stem cell identity using differentiation-related microRNAs and their potential targets. Mammalian Genome, v.18, p.316-327, 2007. Disponivel em: <http://www.springerlink.com/content/j551932277l51401>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1007/s00335-007-9032-6.

COUTINHO, L.L. et al. Discovery and profiling of bovine microRNAs from immune-related and embryonic tissues. Physiological Genomics, v.29, p.35-43, 2007. Disponivel em: <http://physiolgenomics.physiology.org/cgi/content/short/ 29/1/35>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1152/ physiolgenomics.00081.2006.

DING, X. C. et al. The let-7 microRNA interfaces extensively with the translation machinery to regulate cell differentiation. Cell Cycle, v.7, p.3083-3090, 2008. Disponivel em: <http:/ /www.landesbioscience.com/journals/6/article/6778/>. Acesso em: 18 nov. 2010.

DU, T.; ZAMORE, P.D. microPrimer: the biogenesis and function of microRNA. Development, v.132, p.4645-4652, 2005. Disponivel em: <http://dev.biologists.org/content/132/ 21/4645.long>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1242/ dev.02070.

GIRALDEZ, A.J. et al. Zebrafish MiR-430 promotes deadenylation and clearance of maternal mRNAs. Science, v.312, p.75-79, 2006. Disponivel em: <http://www.sciencemag.org/content/312/ 5770/75.abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1126/ science. 1122689.

HAMATANI, T. et al. Dynamics of global gene expression changes during mouse preimplantation development. Developmental Cell, v.6, p.117-131, 2004. Disponivel em: <http://www.cell.com/developmental-cell/abstract/S15345807(03)00373-3>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/ S1534-5807(03)00373-3.

HAWKINS, S.M.; MATZUK, M.M. Oocyte-somatic cell communication an microRNA function in the ovary. Annales d'endocrinologie, v.71, p.144-148, 2010. Disponivel em: <http://www.em-consulte.com/article/251205>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.ando.2010.02.020.

HAYASHI, K. et al. MicroRNA biogenesis is required for mouse primordial germ cell development and spermatogenesis. PLoS One, v.3, p.e1738, 2008. Disponivel em: <http://www.plosone.org/ article/info:doi/10.1371/journal.pone.0001738>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1371/journal.pone.0001738.

HE, K. et al. A comparative genome analysis of gene expression reveals different regulatory mechanisms between mouse and human embryo pre-implantation development. Reproductive Biology and Endocrinology, v.8, p.41, 2010. Disponivel em: <http://www.rbej.com/content/8/1/41>. Acesso em 18 nov. 2010. doi: 10.1186/1477-7827-8-41.

HOELKER, M. et al. Importance of micro RNAs in developmental biology with respect to gametes and embryos. Acta Scientiae Veterinariae, v.38, p.s575-s589, 2010.

HOUBAVIY, H.B. et al. Characterization of a highly variable eutherian microRNA gene. RNA, v.11, p.1245-1257, 2005. Disponivel em: <http://rnajournal.cshlp.org/content/11/8/ 1245.full>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1261/ rna.2890305.

HOUBAVIY, H.B. et al. Embryonic stem cell-specific MicroRNAs. Developmental Cell, v.5, p.351-358, 2003. Disponivel em: <http://www.cell.com/developmental-cell/ retrieve/pii/S1534580703002272>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/S1534-5807(03)00227-2.

IVEY, K.N. et al. MicroRNA regulation of cell lineages in mouse and human embryonic stem cells. Cell Stem Cell, v.2, p.219-229, 2008. Disponivel em: <http://www.cell.com/cellstem-cell/abstract/S1934-5909(08)00057-X>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.stem.2008.01.016.

KIM, V.N. et al. Biogenesis of small RNAs in animals. Nature Reviews, v.10, p.126-139, 2009. Disponivel em: <http:// www.nature.com/nrm/journal/v10/n2/full/nrm2632.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/nrm2632.

KRICHEVSKY, A.M. et al. Specific microRNAs modulate embryonic stem cell-derived neurogenesis. Stem Cells, v.24, p.857-864, 2006. Disponivel em: <http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1634/stemcells.2005-0441/ abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1634/ stemcells.2005-0441.

LEE, R. C. et al. The C. elegans heterochronic gene lin-4 encodes small RNAs with antisense complementarity to lin14. Cell, v.75, p.843-854, 1993. Disponivel em: <http:// www.cell.com/abstract/0092-8674(93)90529-Y>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/0092-8674(93)90529-Y.

LEE, Y. et al. The role of PACT in the RNA silencing pathway. EMBO Journal, v.25, p.522-532, 2006. Disponivel em: <http://www.nature.com/emboj/journal/v25/n3/abs/ 7600942a.html>. Acesso em 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ sj.emboj.7600942.

LEWIS, B.P. et al. Conserved seed pairing, often flanked by adenosines, indicates that thousands of human genes are microRNA targets. Cell, v.120, p.15-20, 2005. Disponivel em: <http://www.cell.com/abstract/S0092-8674(04)01260-7>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.cell.2004.12.035.

LI, Y.Q. Master stem cell transcription factors and signaling regulation. Cell Reprogramming, v.12, p.3-13, 2010. Disponivel em: <http://www.liebertonline.com/doi/abs/10.1089/ cell.2009.0033>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1089/ cell.2009.0033.

LIU, C.; ZHAO, X. MicroRNAs in adult and embryonic neurogenesis. Neuromolecular Medicine, v.11, p.141-152, 2009. Disponivel em: <http://www.springerlink.com/content/ 08877147327329g2/>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1007/ s12017-009-8077-y.

LIU, J. et al. Argonaute2 is the catalytic engine of mammalian RNAi. Science, v.305, p.1437-1441, 2004. Disponivel em: <http://www.sciencemag.org/content/305/5689/1437.abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1126/science.1102513.

LIU, N.; OLSON E.N. MicroRNA regulatory networks in cardiovascular development. Developmental Cell, v.18, p.510-525, 2010. Disponivel em: <http://www.cell.com/ developmental-cell/abstract/S1534-5807(10)00148-6>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.devcel.2010.03.010.

MARSON, A. et al. Connecting microRNA genes to the core transcriptional regulatory circuitry of embryonic stem cells. Cell, v.134, p.521-533, 2008. Disponivel em: <http:// www.cell.com/abstract/S0092-8674(08)00938-0>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.cell.2008.07.020.

MURCHISON, E. P. et al. Critical roles for Dicer in the female germline. Genes & Development, v.21, p.682-693, 2007. Disponivel em: <http://genesdev.cshlp.org/content/21/6/ 682.short>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1101/ gad.1521307.

NICOLI, S. et al. MicroRNA-mediated integration of haemodynamics and Vegf signalling during angiogenesis. Nature, v.464, p.1196-1200, 2010. Disponivel em: <http:// www.nature.com/nature/journal/v464/n7292/full/ nature08889.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ nature0888.

NIEMANN, H. et al. Application of DNA array technology to mammalian embryos. Theriogenology, v.68, Suppl.1, p.S165-S177, 2007. Disponivel em: <http://www.theriojournal.com/ article/S0093-691X(07)00267-1/abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.theriogenology.2007.05.041.

OKADA, C. et al. A high-resolution structure of the premicroRNA nuclear export machinery. Science, v.326, p.1275-1279, 2009. Disponivel em: <http://www.sciencemag.org/ content/326/5957/1275.short>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1126/science. 1178705.

PASQUINELLI, A. E. et al. Conservation of the sequence and temporal expression of let-7 heterochronic regulatory RNA. Nature, v.408, p.86-89, 2000. Disponivel em: <http:// www.nature.com/nature/journal/v408/n6808/full/ 408086a0.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ 35040556.

REINHART, B. J. et al. The 21-nucleotide let-7 RNA regulates developmental timing in Caenorhabditis elegans. Nature, v.403, p.901-906, 2000. Disponivel em: <http:// www.nature.com/nature/journal/v403/n6772/full/ 403901a0.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ 35002607.

REN, J. et al. MicroRNA and gene expression patterns in the differentiation of human embryonic stem cells. Journal of Translational Medicine, v.7, p.20, 2009. Disponivel em: <http://www.translational-medicine.com/content/7/1/20>. Acesso em: 18 nov 2010. doi: 10.1186/1479-5876-7-20.

RUBY, J.G et al. Intronic microRNA precursors that bypass Drosha processing. Nature, v.448, p.83-86, 2007. Disponivel em: <http://www.nature.com/nature/journal/v448/n7149/abs/ nature05983.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ nature05983.

SINKKONEN, L. et al. MicroRNAs control de novo DNA methylation through regulation of transcriptional repressors in mouse embryonic stem cells. Nature Structural & Molecular Biology, v.15, p.259-267, 2008. Disponivel em: <http://www.nature.com/nsmb/journal/v15/n3/abs/ nsmb.1391.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ nsmb.1391.

SIOMI, H.; SIOMI, M.C. Posttranscriptional regulation of microRNA biogenesis in animals, Molecular Cell, v.38, p.323-332, 2010. Disponivel em: <http://www.cell.com/molecularcell/abstract/S1097-2765(10)00251-0>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.molcel.2010.03.013.

SMIRNOVA, L. et al. Regulation of miRNA expression during neural cell specification, European Journal of Neuroscience, v.21, p. 1 469-1 477, 2005. Disponivel em: <http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.14609568.2005.03978.x/abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1111/j.1460-9568.2005.03978.x.

STRAUSS, W.M. et al. Nonrestrictive developmental regulation of microRNA gene expression. Mammalian Genome, v.17, p.833-840, 2006. Disponivel em: <http://www.springerlink.com/ content/j814q05470512t13/>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1007/s00335-006-0025-7.

TANG, F. et al. Maternal microRNAs are essential for mouse zygotic development. Genes & Development, v.21, p.644-648, 2007. Disponivel em: <http://genesdev.cshlp.org/content/ 21/6/644.abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1101/ gad.418707.

TAY, Y. et al. MicroRNAs to Nanog, Oct4 and Sox2 coding regions modulate embryonic stem cell differentiation. Nature, v.455, p.1124-1128, 2008. Disponivel em: <http://www.nature.com/nature/ journal/v455/n7216/abs/nature07299.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/nature07299.

TESFAYE, D. et al. Identification and expression profiling of microRNAs during bovine oocyte maturation using heterologous approach. Molecular Reproduction and Development, v.76, p.665-677, 2009. Disponivel em: <http:// onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mrd.21005/abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1002/mrd.21005.

TRIPURANI, S.K. et al. Cloning and analysis of fetal ovary microRNAs in cattle. Animal Reproduction Science, v.120, p.16-22, 2010. Disponivel em: <http://www.animalreproductionscience.com/article/ S0378-4320(10)00056-4/abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.anireprosci.2010.03.001.

VISVANATHAN, J. et al. The microRNA miR-124 antagonizes the anti-neural REST/SCP1 pathway during embryonic CNS development. Genes & Development, v.21, p.744-749, 2007. Disponivel em: <http://genesdev.cshlp.org/content/21/7/ 744.abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1101/ gad.1519107.

WANG, Y. et al. Embryonic stem cell-specific microRNAs regulate the G1-S transition and promote rapid proliferation. Nature Genetics, v.40, p.1478-1483, 2008. Disponivel em: <http://www.nature.com/ng/journal/v40/n12/abs/ng.250.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ng.250.

WIENHOLDS, E. et al. MicroRNA expression in zebrafish embryonic development. Science, v.309, p.310-311, 2005. Disponivel em: <http://www.sciencemag.org/content/309/5732/ 310.abstract>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1126/ science. 1114519.

WINTER, J. et al. Many roads to maturity: microRNA biogenesis pathways and their regulation. Nature Cell Biology, v.11, p.228-234, 2009. Disponivel em: <http:// www.nature.com/ncb/journal/v11/n3/abs/ncb0309-228.html>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1038/ncb0309-228.

YU, Z. et al. Global analysis of microRNA target gene expression reveals that miRNA targets are lower expressed in mature mouse and Drosophila tissues than in the embryos. Nucleic Acids Research, v.35, p.152-164, 2007. Disponivel em: <http://nar.oxfordjournals.org/content/35/1/152>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1093/nar/gkl1032.

ZHAO, H.; RAJKOVIC, A. MicroRNAs and mammalian ovarian development. Seminars in Reproductive Medicine, v.26, p.461-468, 2008. Disponivel em: <https://www.thiemeconnect.com/DOI/DOI?10.1055/s-0028-1096126>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1055/s-0028-1096126.

ZHENG, P.; DEAN, J. Oocyte-specific genes affect folliculogenesis, fertilization, and early development. Seminars in Reproductive Medicine, v.25, p. 243-251, 2007. Disponivel em: <https://www.thieme-connect.com/DOI/ DOI?10.1055/s-2007-980218>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1055/s-2007-980218.

ZOVOILIS, A. et al. Members of the miR-290 cluster modulate in vitro differentiation of mouse embryonic stem cells. Differentiation, v.78, p.69-78, 2009. Disponivel em: <http:/ /dx.doi.org/10.1016/j.diff.2009.06.003>. Acesso em: 18 nov. 2010. doi: 10.1016/j.diff.2009.06.003.

Vinicius Farias Campos (I) * Gabriel Urtiaga (I) Breno Goncalves (I) Joao Carlos Deschamps (I) Tiago Collares (I)

(I) Laboratorio de Embriologia Molecular e Transgenese, Nucleo de Biotecnologia, Centro de Desenvolvimento Tecnologico, Universidade Federal de Pelotas (UFPel), Campus Universitario, s/n, CP 354, 96010-900, Pelotas, RS, Brasil. E-mail: fariascampos@gmail.com. * Autor para correspondencia.

Recibido para publicacao 07.07.10 Aprovado em 19.11.10 Devolvido pelo autor 04.12.10 CR-3803
Tabela 1--Principais microRNAs envolvidos no desenvolvimento
embrionario de diferentes especies e sua respectiva funcao.

MicroRNA       Especie       Funcao                 Referencia

Lin-4          C. elegans    Tempo de               LEE et al., 1993
                               desenvolvimento.
Let-7          Humana        Proliferacao e         DING et al. ,2008
  (Familia)                    diferenciacao
                               celular durante
                               desenvolvimento.
miR-430        D. rerio      Eliminacao de mRNAs    GIRALDEZ
                               maternos.              et al., 2006
miR-30d        Bovina        Reconhecimento de      CASTRO
                               prenhez e sucesso      et al., 2010
                               na implantacao.
miR-26 (a)     Bovina        Reconhecimento de      CASTRO
                               prenhez.               et al., 2010
miR-290        Mus           Manutencao da          SINKKONEN
  (Familia)      musculus      pluripotencia em       et al., 2008
                               celulas-tronco
                               embrionarias
                               (ESC).
miR-17-92      Rattus        Proliferacao e         CHEN
  (Familia)      rattus        diferenciacao          et al., 2007 /
                               celular durante        HAYASHI
                               desenvolvimento.       et al., 2008

miR-134        R. rattus     Diferenciacao          TAY et al., 2008
                               de ESCs.
miR-296        R. rattus     Diferenciacao          TAY et al., 2008
                               de ESCs.
miR-470        R. rattus     Diferenciacao          TAY et al., 2008
                               de ESCs.
miR-9          M. musculus   Determinacao de        KRICHEVSKI
                               linhagens neurais      et al., 2006
                               derivadas de
                               ESCs.
miR-124 (a)    M. musculus   Determinacao de        KRICHEVSKI
                               linhagens neurais      et al., 2006
                               derivadas de ESCs.
miR-1          M. musculus   Determinacao de        IVEY et al., 2008
                               linhagens
                               musculares
                               derivadas de ESCs.
miR-133        M. musculus   Determinacao de        IVEY et al., 2008
                               linhagens
                               musculares
                               derivadas de ESCs.
COPYRIGHT 2011 Universidade Federal de Santa Maria
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Campos, Vinicius Farias; Urtiaga, Gabriel; Goncalves, Breno; Deschamps, Joao Carlos; Collares, Tiago
Publication:Ciencia Rural
Date:Jan 1, 2011
Words:5598
Previous Article:Hydroponic growth of sorghum seedlings under salt stress with artificially aged and primed seeds/Cultivo hidroponico de plantulas de sorgo sob...
Next Article:Biology of Dichomeris famulata Meyrick, 1914 (Lepidoptera: Gelechiidae) in maize/ Biologia de Dichomeris famulata Meyrick, 1914 (Lepidoptera:...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2020 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters