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Mecanismos de generacion de anemia en malaria.

Una de las enfermedades de mayor importancia a nivel mundial, sobre todo en los paises mas pobres del planeta, es la malaria debido a sus elevados indices de morbilidad y mortalidad (1). En estos paises localizados todos en areas tropicales y sub-tropicales, existen las condiciones ecologicas propicias para la reproduccion del mosquito Anopheles, vector de la infeccion y para la transmision de la malaria de manera endemica. Aunque la enfermedad en humanos es producida por 4 especies diferentes de Plasmodium, P. falciparum, P. vivax, P. ovale y P. malariae, segun estimaciones de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS), los dos primeros son responsables del mayor numero de casos en todo el mundo. Anualmente se producen entre 300 y 500 millones de casos clinicos los cuales cerca de 80% son debidos a P. falciparum y se originan principalmente en los paises africanos al sur del desierto del Sahara y cerca de 20% restante son producidos por el P. vivax, que se encuentra ampliamente distribuido en los continentes Asiatico y Americano (2). En America Latina, 21 paises poseen areas de riesgo para transmision de la malaria y dentro de estos paises Brasil, Colombia y otros de la region andina aportan mas de 80% del total de los casos, siendo mayor el indice parasitario para P. vivax (3). Durante el ano 2000 en Colombia se presento un aumento de casi 100% del numero de casos en comparacion con el ano inmediatamente anterior (4), incremento relativo que podria obedecer a un aumento real o a una falta de notificacion eficiente durante el ano 1999.

El numero mayor de brotes de malaria por P. falciparum en Colombia en los ultimos anos, podria estar asociado como en otras areas, al desplazamiento de poblaciones como consecuencia del conflicto social, busqueda de trabajo en zonas de agricultura ilegal y cambios climaticos en las zonas endemicas (3,5). El P. falciparum es tambien culpable de la mayor mortalidad y su severidad se asocia con la presencia de diversas complicaciones dentro de las cuales se encuentran la falla renal y pulmonar, la malaria cerebral y la anemia severa entre otras (6,7).

Dentro de estas complicaciones, la anemia constituye un importante problema de salud publica por la dificultad que representa su diagnostico acertado y manejo adecuado. Adicionalmente, la alta prevalencia de co-infecciones y factores nutricionales en las comunidades malaricas contribuyen a su desarrollo y severidad (8). El grado de participacion de cada uno de los mecanismos involucrados en su origen no ha sido definido, pero se acepta que la anemia es el resultado de multiples factores que se pueden asociar en dos grandes grupos:

a) Factores que aumentan la destruccion de globulos rojos.

b) Factores que disminuyen su produccion.

Un mejor entendimiento de la participacion de estos mecanismos potenciales permitiria un manejo mas adecuado de esta complicacion. Ademas, se espera que el desarrollo de vacunas contra la malaria prevenga o disminuya el desarrollo de anemia y otras complicaciones.

EPIDEMIOLOGIA

La anemia asociada con la malaria se presenta sobre todo en ninos y mujeres embarazadas que viven en regiones endemicas, con una prevalencia estimada de 17% y 10% del total de casos de malaria respectivamente (9). Las manifestaciones clinicas de la anemia son variadas incluyendo sintomas inespecificos como fiebre, cefalea, mialgias y vomito (10), que pueden presentarse como un cuadro clinico leve o que pueden estar acompanado de una complicacion severa como falla renal, pulmonar, cardiaca, malaria cerebral y anemia (11).

La prevalencia de anemia grave es muy variable, dependiendo de la endemicidad de la malaria. Se ha calculado que en areas de alta endemicidad puede alcanzar hasta 85%, mientras que en areas de baja endemicidad se puede ver limitada a solo 5.2% (12,13). En un estudio realizado por Marsh et al. (7) en Kenia en 1995, la prevalencia de anemia severa por malaria de acuerdo con los criterios de la OMS (Hb <5g/dl y >10,000 parasitos/ [micro]l) fue de 17.6% con una tasa de mortalidad de 4.7% en los pacientes admitidos al Hospital Distrital Kilifi. Estos datos tomados de poblaciones de Africa, contrastan con los descritos para America Latina donde se ha informado anemia asociada con la malaria con tasas de prevalencia que oscilan entre 30% y 60% en pacientes de Colombia infectados por P. vivax (14) y entre 30% y 90% en infecciones por P. falciparum en la region amazonica de Brasil con un mayor porcentaje de ninos afectados (15). La tasa de mortalidad por malaria fue de 0% y 1.6% para Colombia y Brasil respectivamente. Sin embargo, es de anotar que en America Latina no existen datos sobre prevalencia de anemia severa segun los criterios de la OMS y/ o tasas de mortalidad asociadas con la misma.

Una de las consecuencias mas importantes de la anemia es la alteracion que produce en el desarrollo de las comunidades en las zonas afectadas, que se refleja en una mayor tasa de ausentismo escolar de los ninos y problemas en su desarrollo cognitivo e intelectual (16). Cuando la anemia afecta a las mujeres embarazadas, se puede presentar un rango de manifestaciones que va desde muerte perinatal y bajo peso al nacer hasta retardo en el desarrollo psicomotor de los ninos, creando en definitiva un importante impacto en la salud materno-infantil. Tambien afecta el rendimiento laboral en los adultos y consecuentemente en el desarrollo del sector productivo de un pais (17).

Ademas, la anemia contribuye al desarrollo de las otras complicaciones asociadas con la malaria pues una disminucion del numero total de globulos rojos se asocia con hipoxia tisular, condicion que se potencia por la adhesion de globulos rojos parasitados a los endotelios vasculares que se produce en la malaria. Este fenomeno que se presenta en la malaria por P. falciparum (18) es responsable de obstruccion de la circulacion, con produccion de acidosis metabolica. Esta ultima es a su vez, responsable en gran medida, tanto de la falla renal, como del sindrome de dificultad respiratoria aguda y de la malaria cerebral presentes en los sindromes de malaria complicada y severa (19,20).

Los factores involucrados en la manifestacion de la anemia se pueden dividir en:

1. Factores relacionados con el parasito, dentro de los cuales estan la endemicidad de la malaria, la especie de parasito presente, el retardo en el diagnostico y la resistencia a los antimalaricos.

2. Factores relacionados con el huesped, dentro de los cuales estan algunas condiciones geneticas como el rasgo falciforme o la talasemia que protegen al huesped, y factores como la edad, las infecciones parasitarias, bacterianas o virales asociadas.

3. Factores nutricionales como las deficiencias previas de hierro y micronutrientes que predisponen al huesped al desarrollo de una anemia mas severa (21) (Cuadro 1).

[GRAFICO 1 OMITIR]

FISIOPATOLOGIA

En condiciones normales el organismo humano mediante la eritropoyesis (Grafica 1) produce aproximadamente 3 x [10.sup.9] reticulocitos/kg/dia es decir 1% del total de eritrocitos circulantes. Se estima que la vida media de los globulos rojos es de 120 dias y que diariamente los eritrocitos seniles (casi 1%) son retirados de la circulacion; 90 % de estas celulas seniles se eliminan por el bazo, en especial por el sistema monocito/macrofago y 10% restante se hemoliza espontaneamente en el torrente sanguineo debido a la fragilidad osmotica o perdida de fragmentos de membrana (22). La hemoglobina producto de la destruccion de globulos rojos, es llevada al higado; en el caso de la destruccion esplenica, es transportada por los macrofagos mientras que la hemoglobina resultante de la destruccion sanguinea se transporta unida con la haptoglobina.

En condiciones normales, el balance entre produccion y destruccion se refleja en un numero relativamente constante de globulos rojos que oscila entre 5.4 [+ or -] 0.8 millones/[micro]l en hombres y 4.8 [+ or -] 0.6 millones/[micro]l en mujeres (22,23). En condiciones patologicas como enfermedades inflamatorias e infecciosas cronicas, se puede presentar un disbalance en la eritropoyesis que lleva al desarrollo de anemia, sobre todo por el secuestro del hierro por el sistema monocito/macrofago y por una inadecuada respuesta medular a la eritropoyetina. En malaria se ha demostrado la presencia de multiples fallas en la homeostasis del sistema eritropoyetico y se considera que existen diversos factores que contribuyen parcialmente al desarrollo de la anemia, la cual puede ser leve y desaparecer con el tratamiento y erradicacion del parasito o puede ser muy severa y contribuir de manera definitiva al desarrollo de complicaciones graves y a la muerte (9). Como se habia descrito antes, los factores que inducen la anemia malarica se pueden clasificar de manera general en dos grupos:

1. Factores que incrementan la destruccion de globulos rojos. Existe una falta de correlacion entre la intensidad de la anemia y la destruccion estimada de globulos rojos parasitados (GRP) que sufririan lisis por accion de la ruptura de esquizontes maduros. Por esto, se considera que la destruccion de globulos rojos no parasitados (GRNP) no solo existe, sino que podria contribuir significativamente al establecimiento de la anemia (Grafica 2).

[GRAFICO 2 OMITIR]

a. Destruccion de GRP. Se ha calculado con base en la parasitemia, que la lisis de eritrocitos secundaria a la ruptura de esquizontes, aportaria solo 10% de la disminucion total del hematocrito (24). El umbral microscopico para la identificacion de parasitos es de 5-10 parasitos/[micro]l (25) y se ha establecido que parasitemias [greater than or equal to] 50,000 parasitos/[micro]l ([greater than or equal to] 1%) deben recibir tratamiento inmediato y radical debido al desarrollo de complicaciones y manifestaciones severas de la enfermedad como malaria cerebral (26); aunque se sabe que la parasitemia circulante al momento del diagnostico no representa una imagen fiel de la carga potencial de parasitos presentes en el organismo por la incalculable masa de parasitos adheridos a los endotelios (11).

A pesar que durante la malaria los eritrocitos se lisan cuando los parasitos completan su ciclo de crecimiento intra-eritrocitico al alcanzar el estado de esquizonte maduro, un numero no determinado de GRP por formas inmaduras (anillos) pueden ser removidos de los GR por celulas fagociticas sin que los eritrocitos sufran lisis (27). Los GRP tambien pueden ser fagocitados por macrofagos luego de la opsonizacion por inmunoglobulinas o factores del complemento. Otros mecanismos menos definidos han sido involucrados, entre ellos se encuentra la citotoxicidad mediada por anticuerpos y las celulas NK (9).

b. Acortamiento de la vida media de los eritrocitos. En la anemia malarica existe una disminucion en la vida media de los globulos rojos que compromete tanto a los GRP como a los GRNP. Normalmente en una infeccion sistemica, la respuesta inflamatoria produce una alteracion en la vida media de los eritrocitos (28). En general, esta hemolisis es un proceso que puede ocurrir tanto intravascular como extravascular, siendo esta ultima la forma predominante. La hemolisis intravascular ha sido conocida como <<blackwater fever>> cuya manifestacion consiste en la aparicion subita de hemoglobina en la orina indicando hemolisis severa. Esta hemoglobinuria es predominante en infecciones por P. falciparum y se debe en principio a tres factores:

1. Ingestion de medicamentos antimalaricos, sobre todo la ingestion irregular de quinina que puede unirse a proteinas de GR y actuar como hapteno blanco de anticuerpos, generando un mecanismo hemolitico autoinmune.

2. A la deficiencia de G6PD.

3. A la fiebre (29,30).

La hemolisis extravascular ocurre en anemia cronica y recurrente, que se produce sobre todo en el bazo y esta relacionada con alteraciones en la membrana eritrocitica que inducen fagocitosis por parte de los macrofagos o por union de anticuerpos tipo IgM e IgG, como se explicara mas adelante.

c. Destruccion de GRNP. Se considera que la destruccion de GRNP es uno de los mecanismos mas relevantes en la fisiopatologia de la anemia malarica y que se puede producir de diversas maneras:

1. Dano de la membrana eritrocitica causado por la respuesta inflamatoria inducida por el Plasmodium.

2. Dano oxidativo generado por la produccion de radicales libres del oxigeno con exposicion de fosfatidilserinas modificadas.

3. Disminucion de la elasticidad de la membrana (Cuadro 2). Todas estas caracteristicas ocasionan finalmente un retiro prematuro de los GRNP por el bazo (21).

Tambien se han encontrado anticuerpos sobre la membrana del globulo rojo, y aunque no se conoce su especificidad, se cree que pueden estar dirigidos contra elementos modificados de la pared del globulo rojo (autoanticuerpos) o contra proteinas de estadios asexuales del parasito aun no identificadas y depositadas sobre la celula durante la ruptura periodica de esquizontes. Algunos investigadores sugieren que el nivel de estos anticuerpos sobre el GR es insuficiente para producir fagocitosis o que existe un umbral disminuido en los macrofagos del bazo para fagocitarlos; sin embargo, hay estudios que han comprobado fagocitosis de eritrocitos no parasitados (21,31). Adicionalmente, se han visto alteraciones en las proteinas reguladoras del complemento sobre la membrana del eritrocito (CR1, DAF) que pueden predisponer al deposito de complejos inmunes y complemento sobre el GR y de nuevo hacerlo susceptible a su destruccion por el bazo (9,28,32).

2. Factores que alteran la produccion de globulos rojos. En la anemia relacionada con malaria se observa una inadecuada respuesta eritropoyetica con alteracion en el numero de reticulocitos producidos, a pesar de encontrarse niveles adecuados de hierro y acido folico. Al observar la medula osea de pacientes pediatricos y adultos que presentan anemia severa durante el curso de la infeccion malarica, se ha visto una maduracion inadecuada de los precursores eritroides, los cuales presentan alteraciones citoesqueleticas que conducen a una marcada diseritropoyesis (31) (Grafica 3).

Existen multiples mecanismos que pueden contribuir a la produccion de anemia durante la malaria; a pesar de ello, los factores incriminados en la actualidad como la disfuncion medular y la destruccion de eritrocitos no parasitados no explican a cabalidad esta complicacion, sugiriendo la presencia de mecanismos mas complejos, de indole molecular como alteracion de receptores o citoquinas, que expliquen estos hallazgos (33,34).

[GRAFICO 3 OMITIR]

Se sabe que el principal estimulo para la proliferacion y maduracion de los precursores eritroides es mediado por la eritropoyetina (EPO) y podria esperarse que su produccion estuviese alterada en los pacientes con anemia malarica; sin embargo, los niveles de EPO producidos por las celulas peritubulares renales en respuesta a la hipoxia generada por la anemia son adecuados. A pesar de ello, se ha demostrado que no hay una respuesta medular adecuada a la EPO (21,31,35-38). En la actualidad se estudia si durante el proceso malarico se producen alteraciones de la EPO o de su receptores sobre la celulas precursoras eritroides.

Durante los ultimos anos se han concentrado esfuerzos en determinar el papel de las citoquinas y su potencial efecto inhibidor sobre los precursores de la medula. Se ha encontrado que las citoquinas como el factor de necrosis tumoral alfa (TNFa), la interleuquina 10 (IL10) y el factor inhibidor de la migracion (MIF) juegan un papel fundamental en la eritropoyesis. En anemias severas, se ha encontrado la presencia de elevadas cantidades de variantes polimorficas de TNFa, mientras se han asociado niveles elevados de IL10 en la proteccion contra la anemia. De su lado el MIF producido por los macrofagos es capaz de inhibir la proliferacion de precursores eritroides in vitro y sus niveles se han encontrado elevados en modelos murinos de malaria (39-41).

DIAGNOSTICO Y MANEJO DE LA ANEMIA MALARICA

Diagnostico. El reconocimiento temprano de la anemia es critico para la prevencion de sus efectos deletereos. A pesar que todas las especies de Plasmodium que afectan al hombre pueden inducir algun grado de anemia, el P. falciparum es causante de practicamente la totalidad de los casos de anemia severa. El tipo de anemia que se presenta en la malaria es sobre todo de tipo normocitica, normocromica con una inadecuada respuesta de reticulocitos (21).

La OMS ha definido los criterios de diagnostico de anemia severa en la malaria como una reduccion en la concentracion de hemoglobina (Hb) a valores <5 g/dl, una concentracion de hematrocrito (Hcto) <15%, en presencia de una parasitemia por P. falciparum >10,000/ml y un extendido de sangre normocitico. Sin embargo, durante el embarazo, aun niveles de Hb de 7 g/dl se han asociado con alto riesgo de complicaciones principalmente durante el tercer trimestre y la etapa perinatal. A este proceso, probablemente contribuya el que esta especie de parasito tiene la capacidad de invadir eritrocitos de cualquier edad, lo que le permite desarrollar parasitemias mas elevadas que las otras especies especificas del ser humano. Sin embargo, muchos estudios han mostrado que el nivel de parasitemia no necesariamente se relaciona con el grado de anemia, y que con frecuencia se observan cuadros severos de anemia con parasitemias bajas y viceversa.

Se han informado casos de anemia asociada con P. vivax en infecciones naturales en seres humanos (14,15) y en infecciones experimentales de primates, donde es frecuente observar grados significativos de anemia, a pesar que el P. vivax tiene predileccion por celulas inmaduras (reticulocitos) que se encuentran en un bajo porcentaje en la circulacion. Asi, los criterios de diagnostico de la OMS tienen alta especificidad pero baja sensibilidad y deben ser utilizados a la luz de informacion complementaria. Por tanto, el diagnostico definitivo de anemia depende de una evaluacion clinica exhaustiva que incluya ademas de los aspectos mencionados, una determinacion del compromiso hemodinamico real del paciente.

Tratamiento de la malaria y la anemia. La anemia a menudo persiste semanas despues del tratamiento de la malaria aguda, aun despues de una eliminacion exitosa del parasito. En sitios de baja endemicidad, para el dia 7 despues del episodio agudo de malaria la anemia puede ser hipoproliferativa (42), lo cual puede explicarse por procesos inflamatorios concomitantes o por deficit nutricional. En un estudio realizado en una poblacion rural de Colombia se encontro predominio de anemia normocitica homogenea en 72% de los ninos y anemia microcitica heterogenea en la poblacion adulta, lo cual sugiere un defecto en la eritropoyesis tal vez por alteraciones en el hierro, acido folico o vitamina B12 o por mecanismos inmunes (43).

Para la prevencion de anemia en la infeccion por malaria, ademas del uso de insecticidas, repelentes y toldillos para prevenir la reinfeccion, se deben considerar medidas complementaria como el aporte de hierro y micronutrientes como vitamina A y zinc (44), aunque una franca deficiencia de folatos es poco comun en ninos con malaria aguda.

La quimioprofilaxis, puede tener un efecto preventivo importante, siempre que se administre adecuadamente; sin embargo, existe el riesgo de que la misma induzca resistencia de los parasitos a los antimalaricos (45). Esta ultima, ha complicado el manejo de la enfermedad, pues la falla en el tratamiento conduce a una parasitemia persistente con o sin sintomatologia clinica clara un efecto duradero sobre la destruccion y la produccion de eritrocitos. La parasitemia persistente suprime la recuperacion total de los niveles de hemoglobina (46) y adicionalmente genera un reservorio de parasitos que facilita un aumento en la transmision de la malaria, con un efecto epidemico de la misma.

Actualmente la terapia antimalarica combinada se considera como mecanismo para retardar la posible aparicion de resistencia en las poblaciones circulantes de parasitos. Aunque esta estrategia esta sustentada en teorias farmacodinamicas, aun hacen falta datos clinicos y experimentales acerca de las combinaciones mas adecuadas para lograr un tratamiento efectivo y evitar el desarrollo de cepas resistentes a los antimalaricos. En America Latina, el tratamiento varia de un pais a otro, dependiendo de la susceptibilidad del parasito prevalente en cada zona. En Colombia existen protocolos aprobados por el Ministerio de la Proteccion Social basados en Guias de la OMS (47) que recomiendan esquemas terapeuticos que incluyen el uso de cloroquina + primaquina en casos de malaria no complicada por P. vivax y para casos de P. falciparum no complicados se usa cloroquina + sulfadoxina/pirimetamina. Se administra primaquina si se observan gametos en la gota gruesa. En casos de resistencia comprobada a la sulfadoxina /pirimetamina se recomienda el uso de quinina oral y tetraciclina como estrategia alterna (48). En Brasil, particularmente en la zona amazonica que es el area de mayor transmision, ha sido necesaria la introduccion de la mefloquina como la primera linea de tratamiento en infecciones por P. falciparum (48) por la creciente resistencia a los antimalaricos como cloroquina y sulfadoxina/pirimetamina (49).

Actualmente la combinacion a considerar varia, teniendo entre las opciones mefloquina+artemeter en regiones como el sureste de Asia, sulfadoxina/ pirimetamina+cloroquina, o sulfadoxina/ pirimetamina+amodiaquina en Africa Sub-sahariana. Recientemente dos nuevas combinaciones contempladas son clorproguanil+dapsone y proguanil +atovaquone (46).

Todas estas opciones terapeuticas deben ser consideradas de acuerdo con la resistencia medicamentosa predominante, a la tasa de transmision del area, a las caracteristicas individuales de la enfermedad asi como a los parasitos responsables, en caso de ser una infeccion mixta.

Transfusion y exanguinotransfusion. La transfusion sanguinea es recomendada siempre que se haya desarrollado anemia severa en mujeres embarazadas con Hb <7 g/dl o en pacientes con complicaciones sistemicas como falla cardiaca. Sin embargo, no hay un criterio claramente establecido sobre el cual basar la decision de transfundir o no los pacientes con malaria (8,50,51). A esto se adicionan los riesgos inherentes de la transfusion, que varian de una region a otra y dependen significativamente del nivel de desarrollo y la infraestructura del centro o banco de sangre donde se ejecuta.

Son variables los porcentajes de transmision de enfermedades como el VIH (52) y otras enfermedades infecciosas incluyendo malaria (53). Se ha calculado que la transmision de VIH por transfusion sanguinea contribuyo en la decada de 1980 entre 10% y 15% a la prevalencia en Africa Sub-Sahariana (54). Sin embargo, este tratamiento puede ser la intervencion que salve la vida de una persona severamente anemica bajo ciertas circunstancias. Aunque es importante tener en cuenta que en areas de alta endemicidad de Africa se ha encontrado una prevalencia de trofozoitos de Plasmodium spp. de 33.5% en donadores voluntarios de sangre generando el riego de reinfeccion (55).

La exanguinotransfusion seria una opcion para el tratamiento urgente en personas no inmunes con enfermedad severa; este procedimiento remueve eritrocitos infectados no secuestrados y posiblemente toxinas circulantes. En ausencia de evidencia de estudios para el uso de exanguinotransfusion, algunos autores sugieren que este tratamiento deberia darse igual en parasitemias mayores de 20% en pacientes no inmunes y con anemia severa (53,56).

VACUNAS ANTIMALARICAS

En contraste con algunas enfermedades virales como el polio, sarampion, viruela y fiebre amarilla, las enfermedades parasitarias como la malaria no inducen inmunidad esteril (57,58). Hasta el momento no existen vacunas contra ninguna enfermedad parasitaria del ser humano y el complejo ciclo de vida del Plasmodium representa aun en la actualidad un reto para su caracterizacion bioquimica, genetica e inmunologica.

Multiples observaciones indican que seria posible desarrollar vacunas con significativo impacto en la reduccion de la malaria. En areas de alta endemicidad, los individuos expuestos a la malaria de manera permanente pueden construir de forma paulatina una inmunidad solida contra las manifestaciones clinicas de la enfermedad. Esta inmunidad protege contra la anemia y algunas de sus complicaciones (59).

En Africa, el continente mas endemico del planeta, la malaria cerebral causa la mayor mortalidad en ninos menores de 5 anos; sin embargo, se ha encontrado aumentada la frecuencia de malaria cerebral en ninos que ya han presentado infecciones por malaria. Despues de esta edad, se produce una inmunidad que con el paso de los anos permite que los jovenes y adultos desarrollen una vida casi normal a pesar de estar infectados permanentemente con Plasmodium.

La transferencia pasiva de inmunidad mediante anticuerpos, la induccion de inmunidad con inoculacion de esporozoitos irradiados y la proteccion en modelos animales inmunizados con diversos antigenos de Plasmodium spp. son, entre otras, evidencias claras para el desarrollo de vacunas contra la malaria (57,60). La opcion de vacunas contra los estadios asexuales, tendria su mayor efecto al prevenir las manifestaciones clinicas mediante el bloqueo de la invasion y el posterior desarrollo de merozoitos en los globulos rojos, con la disminucion de los efectos toxicos relacionados con la ruptura de los esquizontes. Los anticuerpos, a traves de diversos mecanismos como el bloqueo de la invasion del parasito, la inhibicion del desarrollo intra-eritrocitico del parasito y la inhibicion mediada por celulas mononucleares (ADCI) (57,58,61), cumplen un papel central en la proteccion contra la fase sanguinea del parasito. Adicionalmente, la respuesta celular de linfocitos T juega un papel complementario en la inmunidad contra la infeccion por medio de la liberacion de citoquinas protectoras (62).

Durante las ultimas 2 decadas, se han identificado y caracterizado inmunologicamente multiples antigenos de las diferentes fases de desarrollo del parasito, algunos de los cuales estan sometidos a experimentacion como modelos animales y algunos de ellos se encuentran en fase de evaluacion clinica (57). A pesar de que cualquier vacuna que disminuya la prevalencia o las manifestaciones clinicas de la malaria podria tener un efecto benefico sobre la anemia, existe la necesidad de evitar un efecto toxico potencial de las mismas, porque parte de los mecanismos involucrados en el desarrollo de anemia, son inmunologicos. Estudios recientes en primates (63-65) (Herrera, S observaciones no publicadas) han demostrado que algunas vacunas tienen la capacidad de inducir la reduccion de parasitemia en los animales vacunados, pero no logran controlar el desarrollo de anemia. Estos antigenos y los mecanismos de proteccion de los mismos son motivo de estudio por parte del grupo autor del presente trabajo y de otros.

PERSPECTIVAS

La anemia como se ha descrito, es una complicacion muy importante de la malaria causada principalmente por P. falciparum. En Colombia no se conocen estadisticas concretas, lo que ha llevado a manejos inadecuados como la administracion de hierro a los pacientes anemicos sin considerar otros criterios clinicos. Estas conductas pueden producir complicaciones mayores inducidas por el tratamiento como la exacerbacion de la infeccion al administrar suplementos de hierro o reacciones transfusionales en pacientes en los que la transfusion de sangre no era la mejor decision. Por tanto, se hace imperioso ampliar el conocimiento sobre esta complicacion en todos los campos del conocimiento cientifico. Investigaciones en ciencias basicas medicas y en el manejo clinico permitirian hacer aportes significativos en el descubrimiento de la fisiopatologia del problema que se encuentra aun sin respuestas claras y en el manejo clinico de pacientes con anemia severa, lo cual permitiria evaluar la transfusion sanguinea, considerada hasta ahora como el unico tratamiento recomendado y que en la practica no ha mostrado mayores beneficios (50,51).

El Instituto de Inmunologia de la Universidad del Valle en asocio con el Centro Internacional de Vacunas, Cali, ha establecido un Programa de Capacitacion de Investigadores en Malaria y Anemia. El objetivo central de este programa, apoyo del Centro Internacional Fogarty (FIC/NIH) de los Estados Unidos [Internacional Malaria Research-Training Program (IMRTP-FIC)], es la capacitacion de investigadores para el estudio y manejo de la anemia malarica. Este programa se desarrolla a traves de multiples actividades de investigacion y formacion asociadas tales como el Centro de Investigaciones en Medicina Tropical (Tropical Medicine Research Center, Cali) financiado por el National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIH/ NIAID) para el estudio de la anemia (FIC/IMRTP/MVDC Malaria vaccine development: understanding malarial anemia) que se desarrolla en infecciones naturales en areas endemicas, asi como en condiciones experimentales en animales vacunados contra la malaria.

AGRADECIMIENTOS

Cesar Llanos y Maria Helena Florez son cofinanciados por el programa de jovenes investigadores de Colciencias y por el Fogarty Internacional Center del National Instite of Health de los Estados Unidos (FIC/NIH). Parte de las investigaciones referidas aqui se desarrollan dentro del programa Tropical Medical Research Center (TMRC-Cali) financiado por National Institutes of Allergy and Infectious Diseases (NIAD/ NIH).

Recibido para publicacion febrero 9, 2004 Aprobado para publicacion agosto 6, 2004

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Cesar Llanos, M.D. [1], Maria Helena Florez, M.D. [1], Myriam Arevalo-Herrera, Ph.D. [2], Socrates Herrera, M.D. [3]

[1.] Estudiante de postgrado en Ciencias Basicas Medicas, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. e-mail: cllanos@inmuno.org mflorez@inmuno.org

[2.] Profesora Titular, Escuela de Laboratorio Clinico, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. e-mail: marevalo@inmuno.org

[3.] Profesor Titular, Director Instituto de Inmunologia, Facultad de Salud, Universidad del Valle, Cali. e-mail:sherrera@inmuno.org
Cuadro 1
Mecanismos patogenicos
de la anemia

* Destruccion globulos rojos

    --Globulos rojos no parasitados
      (GRNP)

    --Globulos rojos parasitados (GRP)

* Secuestro esplenico

* Bloqueo medular

    --Diseritropoyesis

Cuadro 2
Mecanismos de destruccion de
globulos rojos no parasitados

* Disbalance de citoquinas

* Dano oxidativo

* Deformabilidad disminuida

* Externalizacion de fosfatidilserina

* Union de inmunoglobulinas

   --Contra proteinas de membrana
     eritrocitaria (auto anticuerpos)

   --IgG especifica para antigenos
     parasitarios

   --Union complejos inmunes

* Union de complemento

   --Deficiencias de proteinas
     reguladoras del complemento
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Author:Llanos, Cesar; Florez, Maria Helena; Arevalo-Herrera, Myriam; Herrera, Socrates
Publication:Colombia Medica
Article Type:Report
Date:Oct 1, 2004
Words:6421
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