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Mecanismos de activacion de las celulas T asesinas naturales invariantes (iNKT).

Activation mechanisms of invariant natural killer T cells (iNKTs)

Mecanismos de ativagao das celulas T assassinas naturais invariantes (iNKT)

INTRODUCCION

Las celulas T asesinas naturales invariantes (iNKT) son una poblacion particular de linfocitos T que expresan un receptor de celula T (TCR) semivariable, ya que esta formado por una cadena invariante V[alfa]24J[alfa]18 en humanos y V[alfa]14J[alfa]18 en ratones, que se combina con un conjunto limitado de cadenas [beta], como la V[beta]11 en humanos y las V[beta]8.2, V[beta]7, V[beta]2 en ratones, con el fin de reconocer antigenos lipidicos (1). Estos antigenos son presentados por la molecula no polimorfica CD1d, que es similar al complejo mayor de histocompatibilidad tipo I, y esta presente en diversas celulas presentadoras de antigeno (APC). Ademas, estas celulas iNKT poseen marcadores caracteristicos de celulas asesinas naturales (NK), como el receptor NK1.1, y un fenotipo similar al de las celulas T de memoria efectora, expresando altos niveles de CD44 y CD69, ademas de una baja expresion de CD62L (2). Las celulas iNKT se caracterizan por la expresion del factor zinc-promielocitico de leucemia (PLZF codificado por Zbtbio), que es inducido durante el desarrollo timico y permite la adquisicion de un programa efector innato (1). Tal programa confiere a las iNKT la capacidad de producir citocinas tanto proinflamatorias como antinflamatorias (3,4-7).

En los ultimos anos ha aumentado el descubrimiento de nuevos agonistas de las iNKT, pero esto no ha permitido esclarecer a plenitud los principios que determinan la polarizacion inducida sobre dichas celulas despues de la presentacion antigenica. Numerosos estudios publicados han llevado a la identificacion de diversos mecanismos involucrados en la activacion de las celulas iNKT, los cuales en conjunto tienen importantes repercusiones en la polarizacion final de estas celulas. En este articulo de revision se presentan las principales evidencias disponibles sobre los mecanismos involucrados en la presentacion antigenica de lipidos a las iNKT, con la finalidad de entregar un contexto global e integrado de su importancia e influencia sobre la induccion de su polarizacion transicional (8).

ANTIGENOS GLICOLIPIDICOS PRESENTADOS PORCD1d

Antigenos lipidicos propios

La identificacion de ligandos lipidicos propios o autoantigenos ha sido muy dificil y controversial. Como regla general, estos compuestos presentan menor potencia comparados con la mayoria de los antigenos foraneos, y se propone que son los responsables del desarrollo de las celulas iNKT en el timo, ademas de su homeostasis y maduracion en la periferia. Sin embargo, no ha sido posible demostrar que ninguno de los antigenos propios propuestos se requiera para la diferenciacion de las celulas iNKT (9,10). A pesar de que las moleculas de CD1d humana y de raton presentan un alto porcentaje de homologia, en ambas especies ha sido dificil la identificacion de autoantigenos conservados (2). Por ejemplo, recientemente se ha descrito que la lisofosfatidilcolina (lisoPC), un lisofosfolipido que se encuentra presente en forma natural en el CD1d humano, es el autoantigeno mas antigenico aunque solo ocupa un canal del CD1d (11). Este lipido se puede acumular en condiciones inflamatorias en que hay activacion de fosfolipasas. La activacion por lisoPC induce la produccion de GM-CSF (factor estimulador de colonias de granulocitos y monocitos), pero no la de otras citocinas asociadas a iNKT como el IFN-[gamma] y la IL-4. Notoriamente, la lisoPC no es capaz de activar celulas iNKT murinas. Por otro lado, solo en ratones se ha podido comprobar la iGb3 (isoglobo-trihexosil-ceramida) como antigeno, debido a la carencia en humanos de la enzima IGb3 sintasa, clave para su biosintesis (12). Recientemente se encontro que los extractos lipidicos analizados por cromatografia en capa delgada (TLC-borato) en timo, bazo y celulas dendriticas derivadas de medula osea (BMDC) contienen principalmente la [beta]-GlcCer (beta-glucosilceramida) y no la [beta]-GalCer (beta-galactosilceramida) (tabla 1) (13,14).

Antigenos lipidicos foraneos

El primer reporte de un antigeno lipidico estimulador de iNKT derivado de un patogeno microbiano fue en el 2004 sobre un glicolipido derivado de Mycobacterium bovis llamado PIM2 (fosfatidil-mioinositol-manosido 2) (15). En el 2005 tres grupos independientes reportaron un glicolipido especifico activador de iNKT derivado de Sphingomonas spp, (16) identificado como GSL (glicoesfingolipido), que presenta variaciones segun la especie de bacteria en que se encuentre (GlcA-GSL-1, PBS-29, GalA-GSL-1, GSL-1', GSL-3 y GSL-4) (tabla 1) (17,18).

Posteriormente se aislaron varios glicolipidos de Borrelia burgdorferi como: BbGL-I y BbGL-II (19), tres esfingolipidos producidos por Bacteroides fragilis con gran homologia con el derivado sintetico de [alfa]GalCer (tabla 1) (20) y una glicosilceramida (GSL-Bf717) que inhibe la interaccion [alfa]GalCer-CD1d-TCR, como mecanismo inmunomodulador para prevenir la colitis inducida por oxazolona (21).

Tambien se identifico el glicolipido PI57 (tabla 1), que proviene de la bacteria gramnegativa Helicobacter pylori y protege a los ratones del desarrollo de hiperreactividad de las vias respiratorias ocasionada por un alergeno (AHR) (22). Se han encontrado agonistas de iNKT en bacterias grampositivas como Streptococcus pneumoniae que contienen una glucosa en vez de galactosa (23). Por ultimo, esta la asperamida B en la especie Aspergillus fumigatus (previamente reportada en A. niger) (24) y uno en Leishmania donovani (25).

Antigenos lipidicos sinteticos

El primer glicolipido sintetico capaz de activar las iNKT fue identificado como KRN7000 y tiene algunas modificaciones estructurales como una fitoesfingosina C18 con grupos hidroxilo en los carbonos 3' y 4' y un acido graso C26 (tabla 1) (1,5). El azucar en union a es una caracteristica importante puesto que las celulas de mamifero solo pueden sintetizar glicolipidos con union p-anomerica, y esta ultima es muy poco estimuladora de las iNKT (5). A partir de este compuesto se han sintetizado multiples analogos con modificaciones principalmente en el azucar y en las colas lipidicas; el azucar que sobresale de la molecula CD1d es uno de los principales determinantes en el reconocimiento y afinidad del TCR (6,8,26) (tabla 1).

El primer analogo funcionalmente distinto de [alfa]GalCer fue identificado como OCH, el cual produce una respuesta con tendencia al tipo Th2 similar a otros analogos como C20:2, que tiene una cadena acilada mas corta e insaturada (26,27). Por otro lado, el compuesto [alfa]-C-GalCer (tabla 1), que tiene un remplazo del oxigeno de union al azucar por un carbono, produce una respuesta con tendencia al tipo Th1 (28). Un efecto similar se ha observado con el cambio de un oxigeno por un carbono en la galactosa para crear el compuesto llamado carbasugar (RCAI-56) (17). Un compuesto similar a este ultimo es el llamado HS44, en el que adicionalmente se sustituye el oxigeno de union al azucar por un grupo amino y produce una menor respuesta de IFN-[gamma] in vitro, pero niveles comparables in vivo con respecto a [alfa]GalCer (29). Recientemente se describio un analogo llamado 7DW8-5 (tabla 1) que ha mostrado tener una actividad mayor como adyuvante en malaria y VIH, comparado con KRN7000 (6,30).

MECANISMOS DE INTERNALIZACION DE LOS GLICOLIPIDOS

Debido a su hidrofobicidad inherente, los lipidos requieren estar unidos a proteinas o lipoproteinas para ser transportados en el suero y en el ambiente extracelular. Se ha propuesto que el receptor de LDL (LDLR) es la molecula que direcciona los antigenos lipidicos en la celula presentadora de antigenos para la presentacion por CD1d (31). Adicionalmente, los receptores tipo scavenger (SR), que son una gran familia de moleculas con diversas funciones, han sido propuestos como moleculas para la captura de lipidos. Entre ellos, se caracterizo inicialmente a los de los tipos SRA y CD36 como receptores de macrofagos para lipoproteinas modificadas (32). Recientemente se encontro que LDLR, SRA, SRB1 y CD36 estan involucrados en la internalizacion de diferentes glicolipidos. Antigenos como [alfa]GalCer y glico-esfingolipidos bacterianos entran por la via SRA, pero no por LDLR (33). Sorprendentemente, aunque la presentacion del [alfa]GalCer involucra tanto a SRA como a LDLR, los requerimientos in vivo cambian sustancialmente. Mientras que los ratones deficientes en LDLR-/- muestran una pequena reduccion en la produccion de IL-4 y una activacion similar a la de los animales silvestres, la ausencia del SRA-/- elimina completamente la respuesta de citocinas de las iNKT asi como los efectos ayudadores de activacion de celulas T (33) (figura 1).

EFECTO DE LAS VIAS DE TRANSPORTE DE LOS GLICOLIPIDOS Y LA ACTIVACION DE LAS iNKT

La insercion de los lipidos en la cavidad del CD1d requiere proteinas especificas de transferencia como las microsomales, que se encuentran en el reticulo endoplasmico, y las saposinas de los lisosomas (34). La proteina microsomal de transferencia de trigliceridos (MTP) ayuda en el ensamblaje de la apolipoproteina B, y su inhibicion farmacologica produce defectos en la presentacion antigenica de lipidos (35). Las moleculas de CD1d son reinternalizadas desde la superficie y se movilizan dentro del sistema vesicular endosomal, mediante la participacion de proteinas adaptadoras (AP). Se han descrito cuatro complejos AP (AP-1, 2, 3 y 4); de ellos, AP-2 se une tanto al CD1d humano como al del raton, y AP-3 solo se puede unir al CD1d del raton (36). La principal localizacion de las moleculas de CD1d del raton son los compartimentos lisosomales, mientras que las moleculas humanas se distribuyen en una gran variedad de vesiculas endosomales con una fraccion localizada en los lisosomas (31). El procesamiento lipidico que ocurre en vesiculas, es ayudado por proteinas activadoras de esfingolipidos (saposinas, la proteina activadora G2 y la proteina NPC2), que solubilizan lipidos polares embebidos en las membranas y los presentan a enzimas lisosomales (31). Ademas, la molecula CD1e juega un papel importante al facilitar el acoplamiento de los lipidos a moleculas como CD1d y CD1b. Otras de las moleculas involucradas son las catepsinas, en cuya ausencia se presentan defectos en el desarrollo de las iNKT y en la presentacion mediada por el CD1d (37). Tambien se ha observado que el trafico de las moleculas de CD1d con moleculas del MHC clase II y con li (cadena invariante) incrementa la presentacion de antigenos exogenos al asociarse a balsas lipidicas (38) (figura 1).

CITOCINAS INVOLUCRADAS EN LA ACTIVACION DE LAS iNKT

Las iNKT se ven influenciadas directamente por el ambiente de citocinas generado en el contexto de su activacion. Para la produccion de IFN-[gamma] por [alfa]GalCer se requiere la produccion de IL-12 ademas de la interaccion CD40-CD40L. La IL-12 es una citocina proinflamatoria que en las celulas iNKT ejerce una funcion de activacion celular y en presencia de antigenos propios amplifica la respuesta. Se puede dar una activacion indirecta de las iNKT mediante celulas dendriticas secretoras de IL-12 e IL-18, en respuesta a componentes bacterianos por union a los receptores tipo Toll (TLR) junto con el reconocimiento de glicolipidos propios (2).

En la polarizacion hacia perfiles Th2 la IL-25 induce en el modelo de raton la secrecion de IL-4, IL-5 e IL-13; ademas, su receptor (IL-25R) es altamente expresado en celulas iNKT. Tambien se ha descrito como las celulas iNKT pueden polarizar el sistema inmune hacia un perfil Th17 en el que estan involucradas la IL-17 y la IL-23. Las celulas iNKT expresan constitutivamente ROR-[gamma]t y el receptor para la IL-23, lo que permite una diferenciacion hacia un perfil Th17 (1). Adicionalmente, en el mecanismo de ayuda para la potenciacion en la produccion de anticuerpos, no solo participan las celulas T CD4+ sino tambien las celulas iNKT foliculares (iNKTfh), que usan mecanismos similares a las celulas T anteriormente mencionadas (39) (figura 1).

EFECTO DE LA UBICACION DE LOS COMPLEJOS CD1d-LIPIDO EN BALSAS LIPIDICAS

Se ha demostrado que el ensamblaje de los complejos CD1d-lipido dentro de dominios especificos de la membrana plasmatica, llamados balsas lipidicas, tiene un efecto en el reconocimiento antigenico (40). Las balsas lipidicas se definen principalmente como dominios ricos en esfingolipidos y colesterol. Son abundantes en la membrana plasmatica, pero tambien en la via secretora tardia y en compartimentos endociticos. Son tipicas de las balsas las proteinas ancladas de glicosil-fosfatidil-inositol (GPI) asi como las que contienen dominios tirosina-quinasa de la familia Src (41). Mediante el uso de lipidos analogos al [alfa]GalCer, se pudo demostrar que la estructura del glicolipido determina el compartimento celular en que va a ocurrir su union a la molecula del CD1d, y si el complejo CD1d-lipido va a estar ubicado o no en el interior de una balsa lipidica, determinando la polarizacion de las iNKT hacia una respuesta tipo Th1 o Th2 (42). Para el caso de los glicolipidos tipo Th2 se observa una cinetica de presentacion rapida, mediante una asociacion directa en la superficie celular por fuera de las balsas lipidicas. Por el contrario, los compuestos que son forzados a formar complejos intracelularmente, como el [alfa]GalCer, llevan a un transporte organizado de los complejos con CD1d a las balsas lipidicas ricas en colesterol, lo que facilita el reclutamiento hacia las sinapsis inmunologicas junto con una variedad de moleculas involucradas en la activacion celular (38,42) (figura 1).

SENALES COESTIMULADORAS EN LA POLARIZACION DE LAS iNKT

Entre las moleculas que polarizan hacia la produccion de citocinas Th1 esta CD28, que interactua con B71 (CD80) y B72 (CD86) en celulas presentadoras de antigeno, y ha sido implicada tanto en la activacion como en la regulacion de las iNKT (43). El bloqueo de CD28 inhibe diversas funciones efectoras en respuesta a la estimulacion mediada por CD1d, reduciendo los niveles de IFN-[gamma] e IL-4. Por otro lado, la molecula CTLA-4 actua inhibiendo las celulas iNKT con el fin de regular una posible respuesta excesiva en procesos inflamatorios (44). La molecula 4-1BB desempena un papel clave en la supervivencia, activacion y produccion de citocinas de las iNKT. Esta coestimulacion de iNKT con 4-1BB/4-1BBL aumenta la secrecion de IFN-[gamma], la proliferacion celular, la expresion de CD25 y la respuesta a IL-2 (figura 1) (45). Entre las moleculas coestimuladoras mas importantes que llevan a la produccion de citocinas Th2 estan OX40-OX40L (OX40 es el CD134) y TIM (receptores de celulas T con dominios de mucina e inmunoglobulina) (45). La expresion de OX40L en las iNKT define la respuesta de citocinas tipo Th2 y los niveles de IgE. Por otro lado, las moleculas TIM1 y TIM4 mejoran la produccion de IL-4 e inhiben la de IFN-[gamma], regulando diferencialmente la respuesta inmune. Se ha visto tambien que el bloqueo de ICOS-ICOSL (ligando coestimulador inducible) lleva a la disminucion de citocinas como IL-4, IL-5, IL-10, IL-13 e IFN-[gamma] (44). La proteina inducida por glucocorticoides (G1TR) promueve la proliferacion de las celulas T efectoras y la capacidad de produccion de citocinas, y regula la funcion supresora de las celulas T reguladoras (Treg) (figura 1) (45). Ademas, la coestimulacion de CD40 media la expresion de CD80-CD86 y su bloqueo lleva a la polarizacion inmune hacia un perfil Th2. Finalmente, las moleculas coinhibidoras PD1-PDL1 pueden por otro lado aumentar el estado de anergia de las iNKT (44).

EFECTO DE LA AFINIDAD Y DEL TIEMPO MEDIO DE INTERACCION DEL COMPLEJO CD1d-LIPIDO CON EL DEL TCR-iNKT SOBRE LA POLARIZACION DE LAS iNKT

El acople de los complejos CD1d-lipido con el TCR de las iNKT se hace de una forma conservada a diferencia de las moleculas del MHC con sus peptidos y los TCR de las celulas T tradicionales. El TCR de las iNKT se situa lateralmente a la hendidura, lo que permite que solo la cadena [alfa] haga contacto con el anillo del azucar de los glicolipidos, y la cadena [beta] ayude a estabilizar la interaccion entre el TCR y el CD1d. Por esto, la perdida de un contacto con la cadena [alfa] del TCR de las iNKT puede ocasionar una tasa de asociacion mas lenta para un ligando determinado. Para el caso del [alfa]GalCer, tanto el CDR1a como el CDR3[alfa] del TCR interactuan con el glicolipido y el CD1d, mientras que el CDR2[beta] solo esta en contacto con el CD1d (CDR: regiones de complementariedad del TCR) (46). Por otro lado, modificaciones en los azucares reducen directamente el tiempo medio (t1/2) de interaccion en el que hay mayor sensibilidad por la posicion 4'-OH que por la 3'-OH del azucar. Ademas de los glicolipidos en conformacion [alfa], esta el caso de los glicolipidos [beta] anomericos (como [beta]GalCer y iGb3) cuyos azucares se acomodan con el fin de parecer en posicion [alfa]-anomerica. De manera importante, independientemente de si el glicolipido tiene un azucar en union [alfa] o [beta], el complejo trimerico (glicolipido-CD1d-TCR) tiene una conformacion casi identica (47). Cambios en el tamano de las colas lipidicas de algunos glicolipidos pueden alterar la afinidad por el TCR de las iNKT. Algunos analogos, como OCH y C20:2, tienen la capacidad de promover una respuesta Th2 mientras que otros, como [alfa]-C-GalCer, promueven principalmente la Th1. Para el caso del CD1d, los cambios en las colas lipidicas alteran la potencia mediante variaciones en el procesamiento y presentacion de los lipidos, sin modificar la interaccion iNKT-TCR-CD1d-lipido, las cineticas de afinidad o las cineticas de interaccion. Por ejemplo, OCH impacta en la afinidad de la interaccion debido a una baja tasa cinetica de carga (la cinetica se refiere al tiempo en que el glicolipido se ensambla en la molecula) lo que ocasiona cambios en la interaccion de encaje del lipido. Esto es consistente con lo propuesto para el TCR, el cual primero contacta el azucar que tiene un efecto sobre la tasa de asociacion, y una vez se acomoda, el CD1d afecta principalmente la tasa de disociacion (47) (figura 1). Otra forma importante en la que los ligandos pueden influenciar la activacion de las iNKT es mediante el uso diferencial de cadenas [beta] en sus TCR. Se sabe que el espectro de afinidades para ligandos propios lo determinan las diferentes cadenas [beta]: V[beta]2 y V[beta]7 estan en extremos opuestos del espectro y V[beta]8 se encuentra en la mitad del espectro. Las iNKT Th2 tienen mayor representacion de las cadenas V[beta]2 y V[beta]7 que las iNKT Th1 y Th17. Ademas, se informa que las iNKT Th2 tienen mayor expresion del factor de transcripcion Nur77 que sirve como reportero de la senalizacion del TCR en comparacion con las Th1 y Th17 (26). Es interesante que, en estudios llevados a cabo por Mallevaey, Patel y colaboradores (48,49) se muestra que el complejo CD1d murino cargado con el glicolipido OCH se une con alta afinidad al TCR de las iNKT que contienen la cadena V[beta]8, y con baja afinidad a aquellas que contienen cadenas V[beta]2 y V[beta]7. Mas aun, moleculas de CD1d unidas a KRN7000 son capaces de unirse con alta afinidad a cadenas V[beta]2, V[beta]7 y V[beta]8.

LA SUBPOBLACION DE iNKT QUE ESTA SIENDO ACTIVADA

Las celulas iNKT han sido estudiadas en el bazo y el higado de ratones en donde representan aproximadamente de 1% a 2% y de 20% a 30%, respectivamente, del total de celulas de estos organos. Sin embargo, en la sangre periferica de los humanos (en donde principalmente se las ha estudiado), las iNKT representan solo de 0,1% a 0,2% de las celulas T (50). Tanto en humanos como en ratones hay diferentes subpoblaciones de iNKT que se definen por la expresion de CD4+ y CD8 + . En la mayoria de las circunstancias las iNKT del raton no expresan el CD8 + . y el CD4 + define parcialmente sus subpoblaciones. La mayoria de los estudios reportan celulas CD4+ (CD4 + CD8[beat]-) y CD4- (CD4-CD8[beta]-) como las principales poblaciones en los ratones. En contraste, para las iNKT humanas se han establecido las subpoblaciones de CD4- como CD4-CD8[alfa]-[beta]- (doble-negativas o DN) y CD4-CD8[alfa]+ (comprenden las CD8[alfa]+[beta]- y las CD4-CD8[alfa]+[beta]+). Otros marcadores capaces de establecer subpoblaciones de iNKT en el raton en combinacion con el CD4 son IL-17RB (un componente del receptor de IL-25) y el NK1.1, los cuales tambien tienen una gran variacion entre las diferentes cepas de ratones. La mayor parte de las celulas iNKT del higado y el bazo del raton son de tipo Th1, que producen IFN-[gamma], expresan CD122 (cadena [beta] de la IL-15), no expresan IL-17RB y pueden ser CD4+ o CD4- (51).

Se han descrito subpoblaciones de iNKT con fenotipos Th1, Th2, Th17, Treg y T foliculares analogas de las celulas T clasicas. Asimismo, estas celulas son controladas por los mismos factores de transcripcion que gobiernan las celulas T clasicas, actuando como reguladores maestros, a saber: PLZF en conjunto con T-bet (factor de transcripcion que determina la respuesta Th1), el receptor huerfano relacionado con el acido retinoico (ROR[gamma]t) y GATA-3, los cuales son adquiridos en el timo y no en la periferia. Las iNKT Th2 son marcadas por la expresion de IL-17RB y CD4+ y despues de la activacion producen IL-4, IL-9, IL-10 y IL-13; pueden ser activadas por IL-25 y estan enriquecidas en los pulmones; no expresan T-bet y no se conoce un factor de transcripcion especifico para Th2 en las iNKT. GATA-3 se expresa en todas las iNKT y no es exclusivo de las Th2. Es posible que la ausencia de T-bet o ROR[gamma]t sea el requerimiento para la polarizacion hacia Th2 (51) (figura 1).

Un marcador fenotipico que ha demostrado ser fiable y especifico para el perfil Th17 es el receptor B de IL-17 (IL-17RB), expresado en las celulas iNKT relacionadas con ROR[gamma]t, productoras de citocinas Th17 tras la estimulacion con IL-23. El fenotipo CD4-NK1.1- IL-17RB+ (50% a 70% producen citocinas Th17) se ha encontrado en mas del 40% de las celulas iNKT de los pulmones, nodulos linfaticos inguinales y mesentericos, mientras que mas del 90% con el fenotipo CD4IL-17RB-estan en el higado. Las celulas iNKT productoras de IL-17A estan principalmente contenidas en el fenotipo de las CD4- e IL17RB+, y esta subpoblacion se superpone con la subpoblacion Th17 CD4-NK1.1. La produccion tanto de IL-21 como de IL-22 esta limitada a esta poblacion. Las iNKT Th17 estan restringidas al MHC, expresan el CCR6 y requieren RORyt para su desarrollo, de manera similar a las celulas T clasicas con fenotipo Th17, pero, a diferencia de estas, las celulas iNKT-Th17 se desarrollan como una poblacion distinta en el timo. Las celulas iNKT Th17 estan enriquecidas en los nodulos linfaticos perifericos, los pulmones y la piel. En los pulmones, estas celulas pueden responder a las infecciones y contribuyen al tipo neutrofilico de hiperreactividad de las vias respiratorias. El homologo del marcador fenotipico NK1.1 para los humanos es el CD161, el cual define una poblacion iNKT CD161+ capaz de diferenciarse en celulas productoras de IL-17, ademas de expresar CCR6 y CCR4 como tambien el receptor para IL23. Mas aun, estas celulas requieren TGF-[beta], IL-1[beta] e IL-23 para producir el perfil inmune Th17 (52).

Se ha descrito una poblacion de iNKT foliculares que expresan PD1 y CXCR5 y pueden inducir la produccion de IL-21 en un linfoma de celulas B. Solamente in vitro se han demostrado iNKT reguladoras que expresan FoxP3; sin embargo, en diferentes procesos fisiologicos y patologicos se han observado celulas iNKT productoras de IL-10, aunque no se ha confirmado en ellas la expresion de FoxP3 (53). Se ha mostrado que la perdida del factor de transcripcion Th-POK produce una mayor cantidad de celulas iNKT del tipo Th17 y en ausencia de T-bet se producen mas celulas Th2 y Th17 en el timo lo que sugiere que la polarizacion depende de un antagonismo especifico de factores de transcripcion similar a como pasa para las celulas T CD4. Varias mutaciones tienden a favorecer el linaje Th2 como son las que ocurren en SLP-76, en el factor de transcripcion KLF2, las Tec quinasas Itk y Rlk, la transferasa de histonas CBP y el factor de transcripcion Id3. El marcador IL-17RB lo expresan selectivamente las iNKT Th2 y Th17 y su deficiencia muestra un defecto en estas celulas (52). Por otro lado, mTOR es una quinasa tipo serina/treonina con la capacidad de integrar estimulos ambientales; tambien promueve la diferenciacion de las celulas T, el metabolismo celular, la supervivencia, el crecimiento y la proliferacion celular, mediante la formacion de dos complejos, mTORC1 y mTORC2, que tienen distintas propiedades de senalizacion y sensibilidad a la rapamicina. La formacion de estos complejos es dependiente de la proteina de esclerosis tuberosa 1 (TSC1) que se asocia con TSC2 formando un complejo que inhibe la actividad de mTORC1 al disminuir la union de la GTPasa RHEB a GTP (54). Se ha reportado que ratones deficientes de TSC1 tienen una disminucion en el numero de iNKT. En la misma linea, un reporte reciente muestra que TSC1 es critico para la diferenciacion terminal de las iNKT hacia un perfil Th1 sobre el Th17, al inhibir la supresion de T-bet mediada por mTORC1 (complejo 1 del blanco de la rapamicina) y una disminucion de la actividad de ICOS. Mas aun, ratones que pierden la actividad de T-bet presentan defectos en la maduracion de las iNKT mostrando un predominio de las iNKT-Th17 y un incremento en la expresion de ICOS (1).

LA CELULA PRESENTADORA DE ANTIGENO Y LOS MECANISMOS DE TRANSACTIVACION

Entre las diferentes celulas presentadoras de antigenos lipidicos se encuentran las siguientes: las celulas dendriticas, los macrofagos, las celulas B y los neutrofilos (5,31). La activacion de las iNKT por las celulas dendriticas con CD1d-[alfa]GalCer da lugar a la expresion de CD69. Los macrofagos presentan antigenos lipidicos a las celulas iNKT principalmente en el higado, estimulando la produccion de citocinas Th1 y Th2 junto con la expansion celular (2,8).

Los linfocitos B que expresan CD1d se encuentran en la zona marginal del bazo y expresan diferentes moleculas coestimuladoras. La presentacion antigenica por estas celulas da lugar a la produccion de citocinas Th2, debido principalmente a la expresion de moleculas coestimuladoras como ICOS-ICOSL (55-57). Reafirmando la hipotesis de las celulas presentadoras de antigeno como mediadoras en la polarizacion inmune, se encontro recientemente, mediante el uso de ratones deficientes de CD1d (en macrofagos, celulas B y celulas dendriticas), que la presentacion de [alfa]GalCer estaba estrictamente limitada a las celulas dendriticas y en menor proporcion a los macrofagos (58). Se evidencio ademas que la estimulacion de las variantes glicolipidicas tipo Th2 era promiscua, llevada a cabo por celulas diferentes a las dendriticas que no producen IL-12, las cuales no son capaces de inducir la activacion del ciclo IL-12-NK e IFN-[gamma] (58). Algunos estudios son contradictorios acerca de la importancia de las celulas B: en el modelo del raton deficiente u-MT se muestra que la deplecion de las celulas B ocasiona un pequeno incremento en la presentacion de [alfa]GalCer, pero en el modelo de CD19-/- no hay ningun efecto sobre la presentacion del [alfa]GalCer (39) (figura 1).

Estudios con el antigeno lipidico prototipico [alfa]GalCer han establecido que gran parte de su potencial para activar distintas funciones efectoras en las iNKT se debe a su poder para inducir la transactivacion de celulas como las NK (celulas asesinas de la inmunidad innata) y las dendriticas. Esta transactivacion depende principalmente de la estructura del antigeno, y se ve muy limitada para el caso de los glicolipidos que inducen una respuesta Th2. Por ejemplo, el glicolipido OCH no induce suficientes niveles de mRNA para c-rel y CD40L en las iNKT in vivo, y produce una disminucion del IFN-[gamma] secretado por las iNKT, mientras los niveles de IL-4 se conservan (59). Mientras que [alfa]GalCer induce a otras celulas como las NK a producir una segunda oleada de citocinas in vivo, OCH falla en reclutar las NK. El IFN-[gamma] producido por las NK es dependiente del CD40 y de la produccion de IL-12 proveniente de las celulas dendriticas lo que ha permitido concluir que una senalizacion alterada del TCR afecta la secrecion directa e indirecta de citocinas Th1. En un estudio reciente se demostro, mediante el uso de anticuerpos especificos para detectar los complejos glicolipido-CD1d (anticuerpo L363), que la subpoblacion de celulas dendriticas CD8+ DEC205+ es la principal presentadora de glicolipidos en el bazo, independientemente de la estructura quimica y del perfil de polarizacion que induzca (50). Se planteo entonces que el tipo de interaccion que ocurre entre la DC CD8+ y la iNKT determina en estas celulas diferentes cambios en la expresion de moleculas coestimuladoras y coinhibidoras, incluyendo una regulacion reciproca de CD70 y PDL2 que estaba relacionada con la supresion de la produccion de IFN-[gamma] por las celulas NK transactivadas. Esto sugiere que en vez de que tipos diferentes de APC presenten glicolipidos de manera alternativa, son los cambios rapidos moleculares que ocurren en la superficie celular de las DC CD8 + . en respuesta a las diferentes estructuras quimicas de los glicolipidos. Se propone entonces que la localizacion de las moleculas del CD1d en las balsas lipidicas induce la activacion de cascadas de senalizacion intracelular, diferentes a las inducidas por las que no se ubican en las balsas, produciendo entonces cambios divergentes marcados por la expresion de receptores de superficie y moleculas secretadas por las DC CD8+. Los datos muestran que los cambios en la expresion de CD70 inducidos por las celulas iNKT pueden transactivar celulas NK por la interaccion directa con el CD27. Adicionalmente, el incremento en la expresion de Rae-1 y de CD86 por ciertos glicolipidos que estimulan una respuesta Th1 puede hacer un sinergismo con senales activadoras como CD27-CD70 por la union de receptores expresados en las celulas NK como NKG2D y CD28. PDL1 actua con PD1 y esta interaccion reduce la senal de activacion del TCR al iniciar una cascada de fosforilacion. Estudios previos han encontrado evidencias de efectos sobre las iNKT mediados por PDL1 y 2, pero parece predominar la participacion de PDL2 (50). Esto muestra que un incremento en la expresion de PDL2 en APC seguido del reconocimiento de glicolipidos Th2 como C20:2 es el mecanismo que inhibe la transactivacion de las NK con supresion del IFN-[gamma] reafirmando el perfil Th2 (figura 1).

CONCLUSIONES

Las celulas iNKT tienen un papel fundamental tanto en la inmunidad innata como en la adaptativa. En los ultimos anos se ha visto un aumento en las publicaciones que reportan nuevos antigenos lipidicos capaces de estimularlas. A pesar de todo lo que se sabe de estas celulas, queda mucho por entender acerca de los principios que gobiernan su activacion, lo que involucra una gran cantidad de procesos y moleculas sobre los cuales ha versado esta revision. La contribucion relativa de cada uno de estos procesos depende del contexto en que ocurra la activacion de las iNKT, lo cual es definido por el tipo de proceso inflamatorio o regulador que este ocurriendo. El entendimiento de los mecanismos de activacion de las iNKT no solo es importante para comprender la biologia de estas celulas, sino tambien para garantizar el exito de futuras aplicaciones terapeuticas.

Es llamativo que despues de tantos anos de investigacion no se le pueda asignar una polarizacion especifica a un glicolipido nuevo con solo conocer su estructura y que no se haya producido un algoritmo, que retroalimentado con toda la informacion disponible sobre la interaccion entre CD1d y la iNKT, permita hacer predicciones acertadas acerca de la posible polarizacion en un contexto inmunologico especifico. Este fenomeno se puede deber a que aun falte informacion acerca de la biologia de las iNKT, o a que se requieran modelos mas avanzados, como los que propone la biologia de sistemas, para establecer modelos predictivos de activacion para las iNKT. Es imperativo, entonces, tener una mejor comprension de los mecanismos de activacion de las iNKT, que permita disenar mejores tratamientos y/o estrategias de prevencion de muchas enfermedades que aquejan a la humanidad en las que estas celulas tienen una participacion significativa.

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Andres Baena [1], Lina Gomez-Giraldo [1], Leandro J. Carreno [2,3]

[1] Grupo de Inmunologia Celular e Inmunogenetica, Departamento de Microbiologia y Parasitologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, calle 70 No. 52-21, Medellin, Colombia.

[2] Millennium Institute on Immunology and Immunotherapy, Programa Disciplinario de Inmunologia, Facultad de Medicina, Universidad de Chile, Santiago, Chile.

[3] Department of Microbiology and Immunology, Albert Einstein College of Medicine. Nueva York, Estados Unidos.

Correspondencia: Andres Baena Garcia; andres.baenag@udea.edu.co

Recibido: febrero 04 de 2015

Aceptado: abril 9 de 2015

DOI 10.17533/udea.iatreia.v29n1a05.

Tabla 1. Ligandos propios, endogenos y exogenos del CD1d con
capacidad de estimular las iNKT

Nombre                      Tipo de azucar      Colas lipidicas

Antigeno prototipo

Alpha-GalCer               [alfa]-galactosa         C26:C18
  C26:0/ KRN7000

Endogenos

IGb3                     Galactosa y glucosa        C24:C18
Fosfatidilinositol             Inositol             C18:C18
[beta]-GlucCer                 Glucosa              C24:C18
[beta]-GalCer                 Galactosa             C24:C18
Lisofosfatidil                    NA                C24:C12
  colina (LisoPC)

Exogenos

GSL-1                     Acido glucuronico         C13:C14
GSL-1'                   Acido galacturonico        C13:C14
GSL-3                      Trisacaridos de          C13:C14
                          acido glucuronico
GSL-4                     Tetrasacaridos de         C13:C14
                          acido glucuronico
Borrelia spp. BGLIIc          Galactosa             C16:C18
Streptocuccus spp.             Glucosa              C16:C18
Asperamida B                   Glucosa              C14:C18
aGalCerBf                     Galactosa             C16:C16
PI57                           Glucosa              C16:Chol
Leishmania (LPG)         Fosfatidil-inositol,       C28:C26
                           repeticiones de
                          galactosa y manosa

Sinteticos

Alpha-C-Gal                   Galactosa             C25:C14
C20:2                         Galactosa             C20:C18
HS44                       Azucar carbonado         C25:C14
RCAI-56                    Azucar carbonado         C25:C14
OCH, nombre quimico           Galactosa              C9:C24
Gal(1,2) alphaGalCer          Galactosa             C26:C18
4"-deoxy-[alfa] Galcer        Galactosa             C26:C18
7DW8-5                        Galactosa         C18:C11- benzeno

Nombre                    Polarizacion        Donde se encontro

Antigeno prototipo

Alpha-GalCer                Th1, Th2         Agelas mauritianus
  C26:0/ KRN7000                                 / Sintetico

Endogenos

IGb3                          Th2          Antigeno propio murino
Fosfatidilinositol          Th1, Th2           Antigeno propio
[beta]-GlucCer              Th1, Th2           Antigeno propio
[beta]-GalCer               Th1, Th2           Antigeno propio
Lisofosfatidil              Th1, Th2           Antigeno propio
  colina (LisoPC)

Exogenos

GSL-1                         Th1               Sphingomonas
GSL-1'                   No estimuldor          Sphingomonas
GSL-3                    No estimulador         Sphingomonas
                                                  capsulata
GSL-4                    No estimulador         Sphingomonas

Borrelia spp. BGLIIc        Th1, Th2        Borrelia burgdorferi
Streptocuccus spp.          Th1, Th2      Streptococcus pneumoniae
Asperamida B                  Th2           Aspergillus fumigatus
aGalCerBf                   Th1, Th2        Bacteroides fragilis
PI57                          Treg           Helicobacter pylori
Leishmania (LPG)              Th1            Leishmania donovani

Sinteticos

Alpha-C-Gal                 Th1, Th2              Sintetico
C20:2                         Th2                 Sintetico
HS44                        Th1, Th2              Sintetico
RCAI-56                       Th1                 Sintetico
OCH, nombre quimico           Th2                 Sintetico
Gal(1,2) alphaGalCer        Th1, Th2              Sintetico
4"-deoxy-[alfa] Galcer      Th1,Th2               Sintetico
7DW8-5                        Th1                 Sintetico

Nombre                   Principal
                         referencia

Antigeno prototipo

Alpha-GalCer                 24
  C26:0/ KRN7000

Endogenos

IGb3                         25
Fosfatidilinositol           31
[beta]-GlucCer               10
[beta]-GalCer                11
Lisofosfatidil               8
  colina (LisoPC)

Exogenos

GSL-1                        14
GSL-1'                       14
GSL-3                        15

GSL-4                        15

Borrelia spp. BGLIIc         16
Streptocuccus spp.           20
Asperamida B                 21
aGalCerBf                    17
PI57                         19
Leishmania (LPG)             22

Sinteticos

Alpha-C-Gal                  26
C20:2                        25
HS44                         27
RCAI-56                      14
OCH, nombre quimico          25
Gal(1,2) alphaGalCer         43
4"-deoxy-[alfa] Galcer       24
7DW8-5                       28
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Author:Baena, Andres; Gomez-Giraldo, Lina; Carreno, Leandro J.
Publication:Iatreia
Date:Jan 1, 2016
Words:8571
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