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Matrix metalloproteinases in corneal repair. Review/Matriz metaloproteinases na reparacao corneal. Revisao de literatura/Metaloproteinasas de matriz en la reparacion de la cornea. Revision de literatura.

INTRODUCAO

A cornea e a estrutura anterior e transparente da tunica fibrosa do bulbo ocular, sendo responsavel pela refracao da luz, permitindo a sua entrada no olho, com qualidade e quantidade suficientes para que a imagem possa ser formada na retina. Devido a sua exposicao constante ao meio ambiente, a cornea e muito suscetivel as lesoes, o que justifica o fato de ulcera corneal estar entre as doencas oculares mais comuns (1).

Apos lesao corneal, multiplos sistemas sao ativados, produzindo uma serie de processos celulares complexos e coordenados que resultam na sua completa reparacao. Estes envolvem proteinases e seus inibidores, fatores de crescimento e citocinas produzidos por celulas epiteliais, ceratocitos estromais, celulas inflamatorias e glandulas lacrimais (2). As principais proteinases presentes na cornea sao as matriz metaloproteinases (MMPs) e as proteinases serinas (1).

As MMPs sao uma familia de enzimas proteoliticas que tem a funcao de manutencao e remodelamento da arquitetura tecidual (3).

Um desequilibrio entre proteinases e seus inibidores, em favor das proteinases, provoca a degradacao patologica do colageno estromal e proteoglicanas, levando a uma ulceracao corneal persistente ou ao "melting" corneal (2).

Assim, varios estudos sobre MMPs tem sido realizados com o intuito de esclarecer os processos fisiologicos que ocorrem durante a reparacao celular, alem de estudar as alteracoes ocorridas durante processos patologicos (2, 4).

Reparacao da cornea

A cornea e composta por cinco camadas: filme lacrimal pre-corneal, epitelio e sua membrana basal, estroma, membrana de Descemet e endotelio. O epitelio corneal e simples, escamoso e nao queratinizado, de espessura variavel (inferior a 1mm), com padrao basico de membrana basal, celulas epiteliais basais, celulas aladas e celulas superficiais escamosas. O epitelio corneal e renovado constantemente pela proliferacao por mitose das celulas da camada basal (5, 6). O estroma representa 90% da espessura corneal (7) e consiste principalmente de fibrilas colagenas, ceratocitos, nervos e glicosaminoglicanas. As fibrilas colagenas estao dispostas em lamelas paralelas a superficie corneal, caracteristica importante para a transparencia corneal. Tambem sao encontrados no estroma, colageno tipo VI e XII, que nao estao na forma de fibrilas, entretanto interagem com estas e sao igualmente importantes fisiologicamente (1).

A camada epitelial apresenta grande capacidade de regeneracao, assim apos lesao, o epitelio normal da borda do defeito achata-se, retrai e fica espessado, perdendo seus hemidesmossomos que estavam ligados a membrana basal. Em seguida, as celulas entram em mitose e deslizam em direcao ao centro da lesao, preenchendo o defeito (1). Dentro de 4 a 7 dias ou menos toda a cornea e reepitelizada (5, 6).

Defeitos estromais superficiais sao preenchidos por deslizamento de celulas epiteliais que sofrem mitose. Em defeitos profundos, o epitelio rapidamente recobre a superficie, porem o preenchimento estromal requer sintese e reticulacao de colageno, sintese de proteoglicanas e remodelamento gradual da ferida (1). Cicatrizacao avascular ocorre em lesoes estromais descomplicadas, enquanto a vascular ocorre em lesoes infectadas e destrutivas (6).

Apos ser lesionado, o epitelio pode sintetizar colageno e estimular a sintese deste por fibroblastos e ceratocitos, alem de secretar colagenases. A presenca de colagenases e proteinases no processo de reparacao tecidual pode influenciar negativamente a cicatrizacao. Outros fatores que tambem influenciam a reparacao incluem os fatores peptideo de crescimento, como fator de crescimento epidermal (EGF), fator beta transformador do crescimento (TGFP) e fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF). O EGF aumenta a sintese proteica e mitose dos fibroblastos epiteliais e estromais, enquanto o PDGF estimula a producao de fibronectina, acido hialuronico e colagenase, e o TGFp estimula a sintese de matriz extracelular e quimiotaxia de celulas inflamatorias (1).

Para o sucesso dos procedimentos terapeuticos deve-se, primordialmente, realizar a identificacao e a eliminacao da causa, tendo como objetivo a restauracao e a preservacao da cornea. Entre os procedimentos clinicos adotados, encontram-se a terapia antibiotica, os analgesicos, os agentes lubrificantes, a atropina e as drogas antiproteases, como EDTA, acetilcisteina, soro autologo e ilomostat (1, 8).

Matriz Metaloproteinases

O primeiro relato sobre matriz metaloproteinases (MMPs) ocorreu em 1962, quando Jerome Gross e Charles Lapiere demonstraram a acao de uma enzima, que posteriormente foi denominada colagenase, na reabsorcao de caudas de girinos. Desde entao, uma serie de estudos tem relacionado processos fisiologicos, como a reparacao celular, e patologicos, como ulceras de cornea, as acoes enzimaticas das MMPs (9).

O relato da presenca de matriz metaloproteinases no olho ocorreu pouco tempo apos a sua descoberta, e foi feito por Slansky, Freeman e Itoi (10), que demonstraram sua atividade proteolitica em corneas bovinas saudaveis e ulceradas. Desde entao, crescentes estudos tem demonstrado o envolvimento de MMPs no bulbo ocular e em suas afeccoes (3).

A maioria das matriz metaloproteinases nao sao expressadas em niveis detectaveis em tecidos normais e saudaveis. Porem, niveis de MMPs podem ser observados em qualquer tecido inflamado e culturas celulares. Os tipos e quantidades expressadas dessas enzimas variam de acordo com as doencas, neoplasias, inflamacoes e tipos celulares, ja que todo tecido possui matriz extracelular, que necessita das MMPs frente a um processo fisiologico ou patologico de remodelacao tecidual (9).

Como regra geral, as matriz metaloproteinases nao sao sintetizadas ate que seja necessario. Uma serie de citocinas e fatores de crescimento podem induzir ou inibir a sua producao, incluindo fator de necrose tumoral alfa (TNF-[alpha]), interleucina-1 (IL-1), fator beta transformador do crescimento (TGF-P), entre outros (3, 11).

Micro-organismos, celulas inflamatorias, celulas epiteliais corneais e fibroblastos ativos podem produzir enzimas proteoliticas. As produzidas pelos micro-organismos infecciosos sao denominadas proteinases exogenas, enquanto as demais sao denominadas proteinases endogenas. As enzimas produzidas por bacterias ou fungos podem agir na cornea lesionada de forma direta, ou indiretamente pela ativacao de proteinases endogenas (2).

As proteinases sao enzimas hidroliticas e podem ser distribuidas em quatro classes baseadas no grupo catalitico do seu centro ativo; sao elas: serina/treonina, cisteina, aspartico e metalo (9). As MMPs pertencem a classe metalo, dependem de zinco para a sua acao catalitica e sao classificadas em cinco grupos: colagenases (MMP-1, MMP-8, MMP-13, MMP-18), gelatinases (MMP-2 e MMP-9), estromalisinas (MMP-3, MMP-10, MMP-11), MMPs tipo membrana (MMP-14, MMP-15, MMP-16, MMP-17, MMP-24, MMP-25) e outros (MMP-7, MMP-12, MMP-20 e MMP-26) (Tabela 1) (9, 12, 13). Normalmente sao secretadas como pro-enzimas e ativadas no meio extracelular, entretanto existem MMPs que integram membranas e agem na regiao pericelular (3).

As colagenases reconhecem colageno tipo I, II e III; as gelatinases degradam colageno tipo IV, V e VII, decorina, fibronectina e laminina; as estromalisinas e matrilisinas atuam sobre colageno tipo IV, pro-colageno, colageno "cross-link", fibronectina, laminina e ativam outras MMPs; e as MMPs tipo membrana estao envolvidas em atividades pericelulares (3, 13). Entretanto, pesquisas constantes tem demonstrado novas funcoes das MMPs e indicam uma grande capacidade de expansao na lista de potenciais alvos de suas acoes (3).

Recentemente, Treumer et al. (14) descreveram, apos estudo imuno-histoquimico, a presenca de MMP-19 em celulas basais do epitelio apos ceratites ulcerativas, porem sua exata funcao ainda nao foi estabelecida na cornea.

Os inibidores teciduais de MMPs (TIMPs) estao presentes no meio extracelular e tem a capacidade de ligarem-se ao sitio ativo das MMPs, inativando-as (15). Ha pelo menos 4 TIMPs conhecidos, que tem, alem da funcao de inibir a atividade das MMPs, um papel importante no crescimento celular, diferenciacao e apoptose (3).

As proteinases serinas sao outra classe de enzimas que tambem atuam na cornea. A neutrofilo elastase e a proteinase serina mais abundante na lagrima e e sintetizada por polimorfonucleares e macrofagos. Ela degrada colageno tipo III e IV, laminina e fibronectina (12).

A atividade das MMPs e altamente controlada por sua transcricao, ativacao da proenzima e inibicao da enzima ativa por TIMPs. As MMPs podem ser ativadas por componentes nao proteoliticos, proteinases serinas, MT-MMPs ou podem ser ativadas no meio intracelular (12).

As matriz metaloproteinases tipo membrana (MT-MMPs) estao associadas as membranas celulares e tem funcoes importantes na sinalizacao celular e proteolises pericelulares. A MT1-MMP (MMP14) e a melhor caracterizada, e e responsavel pela ativacao da MMP-2 pela sua interacao com a TIMP-2, alem de atividades proteoliticas pericelulares (16).

Diversos estudos em camundongos com genes inativados vem demonstrando o envolvimento das MMPs no desenvolvimento de varias doencas. A inativacao da gelatinase B (MMP-9) retardou a vascularizacao e ossificacao das linhas de crescimento osseo (17), alem de diminuir a fertilidade (18). A ausencia de MT1-MMP levou ao desenvolvimento progressivo de artrite e nanismo (19). Assim, os trabalhos com camundongos "knockout" provocaram leves alteracoes de fenotipos, sugerindo que ha uma sobreposicao de funcoes entre as MMPs (3).

As matriz metaloproteinases tambem tem sido associadas a progressao de neoplasias, favorecendo a invasao tecidual, neovascularizacao e metastases. Estudos imunohistoquimicos tem correlacionado a alta expressao de MMPs com malignidade tumoral (3, 16).

Matriz metaloproteinases e reparacao corneal

O reparo da matriz extracelular do estroma requer um balanco coordenado de sintese, degradacao e remodelacao estromal. A degradacao excessiva do tecido saudavel e prevenida por inibidores naturais de proteinases presentes na cornea e no filme lacrimal; dentre eles encontram-se inibidor de proteinase-[alpha]1, macroglobulina-[alpha]2 e matriz metaloproteinases (MMPs) junto com inibidores teciduais de MMPs (TIMPs). Um desequilibrio entre proteinases e seus inibidores, em favor das proteinases, provoca degradacao patologica do colageno estromal e proteoglicanas, levando a uma ulceracao corneal persistente ou o "melting" corneal (2).

A bacteria Pseudomonas produz dois tipos de MMPs, denominadas elastase e protease alcalina, que sao responsaveis por ceratites ulcerativas agressivas (12).

As principais familias enzimaticas presentes na cornea sao as MMPs e as proteinases serinas. A proteinase serina mais abundante na lagrima humana, canina e equina e a neutrofilo elastase (NE), que e produzida por leucocitos polimorfonucleares e macrofagos. Ela e responsavel pela degradacao de colageno tipo III e IV e por componentes da matriz extracelular, como laminina e fibronectina. As MMPs de maior importancia na degradacao e remodelacao do colageno estromal sao as MMP-2 e MMP-9. Por imuno-histoquimica identificou-se as duas enzimas em corneas lesionadas, enquanto a MMP-2 tambem foi encontrada em corneas saudaveis de varias especies, como humanos, caes, camundongos, ratos e cavalos (1).

A MMP-2 e produzida por ceratocitos e tem a funcao de manutencao da cornea saudavel, sendo localmente ativada para degradar moleculas de colageno danificadas, enquanto a MMP-9 e produzida por celulas epiteliais e polimorfonucleares apos lesoes corneais (1). Este padrao foi comprovado em um estudo imuno-histoquimico em corneas equinas saudaveis, onde encontrou-se MMP-2 no epitelio corneal, principalmente na camada superficial, uma pequena quantidade no estroma, logo abaixo do epitelio, e no endotelio. Nas corneas lesionadas foi detectado MMP-2 e MMP-9 no epitelio, em toda a extensao do estroma e no endotelio corneal (20). MMP-2 e MMP-9 tambem foram observadas no epitelio e estroma anterior de corneas caninas com ulceras em "melting" e traumaticas (21). Em outro estudo, Chandler, Kusewitt e Colitz (22) encontraram essas enzimas no epitelio corneal de ulceras persistentes em caes. Tambem encontrou-se um aumento dessas enzimas na ceratopatia climatica em gota em humanos (23).

Em ceratites ulcerativas de camundongos infectadas por herpesvirus, tambem foi notada a presenca de aumento da quantidade das MMPs 2, 8 e 9 logo apos a lesao e um aumento de TIMP-1 e TIMP-2 apenas apos 7 dias da lesao, demonstrando um balanco entre as proteinases e seus inibidores durante a reparacao corneal (24).

A gelatinase B (MMP-9) e a primeira MMP a ser sintetizada e secretada por celulas epiteliais basais apos lesao corneal, sendo detectado um rapido aumento na sua expressao com apenas um dia apos lesao e declinio apos poucas semanas, enquanto a gelatinase A (MMP-2), a estromalisina e a colagenase sao apresentadas normalmente no estroma corneal e aumentam gradualmente por varios meses, demonstrando o envolvimento na remodelacao tecidual (3).

Sakimoto et al. (25) realizaram um estudo comparativo com corneas humanas ulceradas por trauma ou queimadura alcalina, observando a expressao de MMP-2 e MMP-9 ativos, alem da presenca de MT1-MMP, que e uma das responsaveis pela ativacao de MMP-2, e concluiram que, nas corneas lesionadas, todas essas enzimas apresentam-se aumentadas quando comparadas as corneas intactas, demonstrando o envolvimento das gelatinases em doencas da cornea humana.

Em corneas saudaveis de ratos a colagenase III (MMP-13) nao e expressada, porem, apos apenas 6 horas decorrentes de uma lesao corneal ja sao detectados niveis de MMP-13 nas celulas basais do epitelio. Ja MT1-MMP e expressada nos ceratocitos estromais tanto em corneas saudaveis de ratos quanto em lesionadas (26).

Segundo Reviglio et al. (27), corneas de ratos saudaveis tratadas com lagrimas artificiais, nao expressam MMP-1 e MMP-8. Apos a remocao experimental do epitelio corneal, essas enzimas sao expressadas principalmente na camada epitelial, como resultado do processo de reparacao tecidual normal. Entretanto, corneas, saudaveis ou ulceradas, tratadas com diclofenaco de sodio 0,1% ou cetorolac, apresentaram altos niveis de MMP-1 e MMP-8 no epitelio corneal e estroma. Uma das explicacoes para essa alta expressao de MMPs em corneas tratadas com anti-inflamatorios nao esteroidais e o bloqueio de COX-1, que e uma enzima responsavel por funcoes homeostaticas na cornea, como regulacao de prostaglandinas que protegem o tecido de danos e aceleram a cicatrizacao.

Em corneas ulceradas em "melting" provenientes de pacientes com sindrome primaria de Sjogren's, doenca sistemica auto-imune caracterizada pela destruicao de glandulas lacrimais e salivares, observou-se um aumento intenso na expressao de MMP-1, 2, 7 e 9, e um aumento moderado de MMP-3 e 8 no epitelio. No estroma foram expressadas em maior quantidade as metaloproteinases 1, 2, 3, 8 e 9. Ja no endotelio, houve a expressao apenas de MMP-9 de forma moderada, enquanto a das MMPs 1, 2, 3, 7 e 8 foi fraca (13). Chotikavanich et al. (28) tambem observaram um aumento de MMP-9 em filme lacrimal de pacientes com sindrome da disfuncao lacrimal.

A neovascularizacao envolve o processo de invasao de celulas endoteliais, degradacao da matriz extracelular e ativacao de citocinas, e as MMPs desenvolvem papel importante tanto na angiogenese fisiologica quanto na patologica (3). Muitos fatores de crescimento que regulam a formacao de novos capilares sanguineos, tambem afetam a expressao de MMPs, incluindo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), fator de crescimento de fibroblasto-2 (FGF-2), e fator de necrose tumoral [alpha] (TNF[alpha]) (29, 30). Em um estudo in vitro e in vivo com ratos, demonstrou-se a importancia e interatividade entre MMP-9 e VEGF na formacao de novos vasos sanguineos (31). Enquanto, em outro trabalho, a MT1-MMP apresentou uma acao anti-angiogenica (32).

A MMP-2 tambem esta envolvida na angiogenese, localizando-se na superficie de celulas endoteliais invasoras, em que a MT1-MMP provavelmente e o seu ativador proteolitico primario (33).

O filme lacrimal de animais com ulceras de cornea possui um nivel elevado de proteinases quando comparado ao de animais saudaveis. Estudos analisaram a atividade proteolitica (MMP-2 e MMP-9) de amostras seriadas de filmes lacrimais pre-corneais equinos e chegaram a conclusao que as enzimas proteoliticas apresentam-se elevadas no inicio da lesao e declinam progressivamente com a reparacao corneal. Nas ulceras em "melting" os niveis de metaloproteinases permaneceram elevados, levando a uma rapida progressao da ulcera (34). Portanto, o sucesso do tratamento de ulceras de cornea e um reflexo da atividade proteolitica presente no filme lacrimal pre-corneal (2). Afericoes da atividade de MMP no filme lacrimal representam uma das formas de monitorar a progressao da reparacao corneal em equinos com ceratite ulcerativa (34).

Alguns trabalhos vem sendo realizados com o objetivo de se obter inibidores sinteticos de MMPs, ja que os inibidores naturais (TIMPs) sao farmacologicamente instaveis. A obtencao desses inibidores podera ser utilizada no tratamento de diversas doencas, como neoplasias, metastases, esclerose multipla, artrite reumatoide, doenca de Alzheimer, falencia cardiaca e ulceras de cornea (35).

Os inibidores sinteticos atuam sobre o centro ativo das matriz metaloproteinases e sobre a capacidade catalitica do zinco, inibindo a sua acao. Ja foram descritos alguns grupos de inibidores sinteticos, como hidroxamato, que e pouco especifico, carboxilato, thiolato, fosfonato e fosfinato, este ultimo sendo efetivo contra as MMPs 2 e 8 (35).

O ilomostat e um acido hidroxamico, que possui a capacidade de inibir as MMPs durante o tratamento de ceratites ulcerativas com rapida degradacao estromal. Ele e efetivo contra elastase produzida por Pseudomonas, MMP-1 e MMP-9. Esse inibidor sintetico na concentracao de 0,1% apresentou uma taxa de 98,9% de atividade anti-MMP in vitro (12).

CONSIDERACOES FINAIS

As matriz metaloproteinases (MMPs) sao enzimas proteoliticas com importantes atividades descritas na cornea, tais como envolvimento na sintese, degradacao e remodelacao estromal, e vascularizacao corneal; desenvolvem funcoes homeostaticas na cornea e apresentam grande expressao durante o processo de reparacao celular. Existem diversos estudos sobre MMPs, porem ainda sao necessarias mais pesquisas relacionando o seu aparecimento as diferentes causas de ulceras de cornea e aos processos de reparacao fisiologicos, ja que um desequilibrio entre as MMPs e seus inibidores provoca ulceracoes corneais persistentes.

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Recebido em: 13/09/11

Aceito em: 13/09/12

Cintia Sesso Perches [1]

Claudia Valeria Seullner Brandao [2] *

Jose Joaquim Titton Ranzani [2]

Noeme Sousa Rocha [3]

Maria Guadalupe Sereno [1]

Joice Furtado Fonzar [1]

[1] Medica Veterinaria Doutoranda em Cirurgia Veterinaria pelo Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinaria da Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia da UNESP--Distrito de Rubiao Junior--s/n--Botucatu/SP/Brasil

[2] Medicos Veterinarios Docentes do Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinaria da Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia da UNESP--Distrito de Rubiao Junior--s/n--Botucatu/ SP/ Brasil

[3] Medica Veterinaria Docente do Departamento de Clinica Veterinaria da Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia da UNESP--Distrito de Rubiao Junior--s/n--Botucatu/SP/Brasil

* Autor Correspondente: Departamento de Cirurgia e Anestesiologia Veterinaria, Faculdade de Medicina Veterinaria e Zootecnia (FMVZ), Universidade Estadual Paulista (UNESP), Botucatu, SP, Brasil. Distrito de Rubiao Junior, s/n, 18618000, Botucatu, SP, Brasil. E-mail: valeriasb@fmvz.unesp.br (C.V.S. Brandao)
Tabela 1. Principais matriz metaloproteinases
encontradas na cornea.

Grupo Colagenases   MMP      Nome enzimatico

                    MMP-1    Colagenase intersticial
                    MMP-8    Neutrofilo colagenase
                    MMP-13   Colagenase-3
Gelatinases         MMP-2    Gelatinase A
                    MMP-9    Gelatinase B
Estromalisinas      MMP-3    Estromalisina-1
                    MMP-10   Estromalisina-2
                    MMP-11   Estromalisina-3
MMPs tipo           MMP-14   MT1-MMP
  membrana          MMP-16   MT3-MMP
                    MMP-17   MT4-MMP
                    MMP-24   MT5-MMP
                    MMP-25   MT6-MMP
Outras              MMP-7    Matrilisina
                    MMP-26   Matrilisina-2
                    MMP-12   Macrofago metaloelastase
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Author:Perches, Cintia Sesso; Brandao, Claudia Valeria Seullner; Ranzani, Jose Joaquim Titton; Rocha, Noeme
Publication:Veterinaria e Zootecnia
Date:Dec 1, 2012
Words:3923
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