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MUTACION EN HETEROCIGOSIS EN PACIENTE CON ENFERMEDAD DE GAUCHER TIPO II: REPORTE DE CASO.

HETEROZYGOUS MUTATION IN A PATIENT WITH GAUCHER DISEASE TYPE II: A CASE REPORT

INTRODUCCION

La Enfermedad de Gaucher (EG) es una metabolopatia genetica lisosomal, con un mecanismo de herencia autosomico recesivo, causada por el al deficit de la enzimaglucocerebrosidasa necesaria para la degradacion de los glucocerebrosidos, lo cual conlleva a su acumulacion en el sistema fagocitico mononuclear, manifestandose con alteraciones hematologicas (anemia, trombocitopenia), hepato-esplenomegalia y lesiones oseas.

Se han descrito tres fenotipos principales: Tipo I. No Neuropatica: forma mas comun, afecta 1/40.000-60.000 RNV, no afecta el sistema nervioso central, con presentacion clinica amplia de sintomas leves a severos fatales. Tipo II. Neuropatica Aguda: poco frecuente, <1/ 100.000 RNV con severos problemas neurologicos (convulsiones, hipertonia, retraso mental, apnea), anemia, trombocitopenia, crisis dolorosas oseas, y mortalidad temprana. Tipo III. Neuropatica Cronica: Poco comun, < 1/100.000 RNV. Puede causar signos y sintomas neurologicos menos severos que la Tipo II (mioclonias, demencia, apraxia ocular). Aparece en la infancia con sobrevida hasta la adultez.

La mutacion en el mismo gen causa la enfermedad de Gaucher tipo I no neuropatico (230800); subaguda tipo III (231000), y la forma grave variante letal perinatal tipo II (608013).

La enfermedad de Gaucher tipo II es una forma neuropatica aguda de la enfermedad con aparicion en la infancia y la muerte a menudo a los 2 anos de edad, causada por la mutacion homocigota o heterocigota en gen codifica la beta-glucosidasa acida (GBA; 606463) en el cromosoma 1q22.

Los pacientes suelen ser normales al nacer, pero desarrollan hepatoesplenomegalia, regresion en el desarrollo, y la detencion del crecimiento en unos pocos meses de edad. El deterioro neurologico transcurre rapidamente, con compromiso de pares craneales y afectacion del tracto extrapiramidal (Stone et al., 2000).

El diagnostico temprano puede ser importante para la iniciacion oportuna de la terapia de reemplazo enzimatico para evitar complicaciones de la enfermedad, aunque la enzima no atraviesa la barrera hematoencefalica. El diagnostico se puede conseguir facilmente mediante el analisis de la actividad de GBA en los leucocitos, fibroblastos, y / o sangre seca usando espectrometria de masas de microfluidos o analisis fluorometricos. Las actividades enzimaticas bajas de GBA se confirman tipicamente a traves de analisis molecular del gen GBA. Analisis de la actividad de GBA en gotas de sangre seca colectadas en papel de filtro puede ser atractivo para el cribado de alto rendimiento de las personas en situacion de riesgo y / o recien nacidos.

Tsuji et al. (1987) identificaron una mutacion homocigotica en el gen GBA (L444P; 606463.0001) en pacientes con Gaucher tipo II.

Wigderson et al. (1989) informaron de un paciente con enfermedad de tipo II que era heterocigoto compuesto para 2 mutaciones en el gen GBA: L444P y P415R (606463.0002).

Grace et al. (1990) utiliza la mutagenesis y la caracterizacion del mutante beta-glucosidasa expresada para comprender la base molecular de la variacion fenotipica entre la enfermedad de Gaucher tipo II y tipo III.

Los resultados sugieren que la presencia de por lo menos 1 alelo GBA no funcional en pacientes tipo II puede proporcionar una base molecular para los distintos fenotipos entre los tipos II y III.

Stone et al. (2000) identificaron mutaciones en el gen GBA en 17 pacientes no relacionados con el tipo II de la enfermedad de Gaucher con un inicio que van de 3 a 12 meses de edad. La enfermedad de Gaucher Tipo II muestra herencia autosomica recesiva.

Saranjam et al. (2013) reportaron 2 bebes no relacionados, con enfermedad de Gaucher severa que eran heterocigotos compuestos por 2 mutaciones en el gen GBA, uno de los cuales era L444P (606463.0001). Mientras que en el otro se identifico la mutacion en la linea paterna de cada paciente (T323I, 606463.0017), el alelo L444P no se detecto en muestras de ADN de la madre o bien del paciente, lo que sugiere que se produjo ya sea como resultado de mosaicismo de la linea germinal o como una mutacion de novo en el ovulo, que tuvo lugar durante la division celular. Los hallazgos tienen implicaciones para el asesoramiento genetico, en que incluso si solo 1 de los padres se encuentra en estado de portador de un trastorno recesivo, la probabilidad de tener un nino afectado no puede ser cero. Saranjam et al. (2013) observaron que el cambio L444P se produce en un punto mutacional conocido.

Reportamos caso clinico que coincide con el fenotipo descrito para Enfermedad de Gaucher tipo II, se confirma la presencia en heterocigosis de una mutacion previamente reportada como patologica.

REPORTE DEL CASO

Recien nacido masculino producto de embarazo de 36.1 semanas, parto vaginal, madre de 19 anos G3P1A1, (aborto en embarazo anterior Edad gestacional: 18ss refiere causa indeterminada espontaneo) antecedente familiar de muerte de sobrino materno a la edad de 1 ano atribuido a proceso gastroenterico. No datos sobre antecedentes paternos del menor.

Madre realizo cinco controles prenatales, presento durante la gestacion vaginosis que fue tratada y Amenaza de Parto Pretermino con indicacion de hospitalizacion. Peso al nacer: 2.740 gramos, talla: 51 cm, perimetro cefalico: 31 cm, APGAR: 9/10 a los 5 minutos, examenes de TORCH negativos, no riesgo de isoinmunizacion, quien a los 14 dias de edad inicia cuadro clinico de hipoactividad, intolerancia alimenticia, distension abdominal y dificultad respiratoria, al ingreso hospitalario encuentran paciente en mal estado general, hipoactivo, hepatoesplenomegalia, dificultad respiratoria, respiracion jadeante, estertores pulmonares bilaterales, mancha equimotica facial, hidrocele bilateral. Requirio soporte ventilatorio, asistencia en unidad de cuidados intensivos, antibiotico de amplio espectro por sospecha de sepsis tardia-neumonia.

Entre los examenes diagnosticos patologicos se reporta: trombocitopenia leve, anemia, leucocitosis sin neutrofilia ni bandemia, hiperbilirrubinemia a expensas de bilirrubina indirecta, elevacion de creatinina para la edad, reactantes de fase aguda levemente elevados, hiperglicemia, hipocalcemia, radiografia de torax en donde se insinuan infiltrados granulares en hemitorax izquierdo sin consolidacion con silueta cardiotimica aumentada de tamano; ecocardiograma con evidencia de miocardiopatia hipertrofica biventricular, disfuncion diastolicabiventricular, ductus arterioso persistente restrictivo y foramen oval restrictivo; la ecografia renal y de vias urinarias reporta rinones hiperecoicos con mala diferenciacion cortico-medular, de tamano normal sin signos de nefrocalcinosis. Se considera que el paciente cursa con cardiopatia compleja y sospecha de enfermedad metabolica dada la aparicion de episodio convulsivo, acidosis metabolica, alteraciones hidroelectroliticas, hepatoesplenomegalia. Es llevado a traqueostomia, y cierre de ductus arterioso, se toma tamizaje metabolico en orina con resultado negativo para aminoacidos, carbohidratos y mucopolisacaridos, cromatografia de aminoacidos en sangre y orina resultado normal, cuantificacion de actividad de las enzimas: glucocerebrosidasa por Tandem/MS, alfa glucosidasa acida, arilsulfatasa-B, iduronato sulfatasa-2, alfa-L-iduronidasa, biomarcador lisoGb1 por HPLC/TandemMS y secuenciacion gen GBA (descartar enfermedad de deposito lisosomal).

El paciente fallecio a los 4 meses de edad atribuida a falla respiratoria.

La actividad enzimatica de glucocerebrosidasa fue de: 4.4 [micron]mol/l/h (referencia [mayor que o igual a] 7,9 [micron]mol/l/h), HPLC/Tandem MS: LysoGb1 2,9 ng/ml (referencia [menor que o igual a] 3.5 ng/ml), Secuenciacion del gen GBA: se detecto mutacion heterocigotica en el exon-8 (c.1200G >A p.M400I). La presentacion clinica, paraclinica inicial del paciente coincide con el fenotipo descrito para Enfermedad de Gaucher tipo II, se confirma el diagnostico al obtener una actividad enzimatica de la glucocerebrosidasa baja con respecto al valor de referencia: 4,4 [micron]mol/l/h (referencia [mayor que o igual a] 7,9 [micron]mol/l/h); una concentracion del biomarcador lyso-Gb1 normal: 2,9 ng/ml (referencia [menor que o igual a] 3,5 ng/ml); y deteccion de una mutacion heterocigotica en el exon-8 del gen GBA (c.1200G >A p.M400I), analizado por PCR con una referencia de secuencia: NM_000157.3. Esta mutacion fue previamente descrita como causante de enfermedad por Filocamo, 2002 (HGMD Professional 2013.3:PMID: 12204005).

DISCUSION

Se confirma la presencia en heterocigosis de una mutacion previamente reportada como patologica (Filocamo, 2002),Las grandes diferencias fenotipicas dentro de los grupos genotipicos y entre individuos con la misma mutacion, implican una contribucion significativa de otros factores geneticos y no geneticos que modifican su expresion y amerita valoracion individual e integral.

Si el cuadro clinico es debido a esta mutacion en estado heterocigotico, plantea el paradigma de un comportamiento con mecanismo de herencia dominante o la presencia de otras alteraciones en el gen alelo, requiriendo de mayores investigaciones bioquimicas y moleculares para la correlacion genotipo-fenotipico y un asesoramiento genetico adecuado.

REFERENCIAS

(1.) Stone DL, Tayebi N, Orvisky E, Stubblefield B, Madike V, Sidransky E. Glucocerebrosidase gene mutations in patients with type 2 Gaucher disease. Hum Mutat 2000; 15: 181-188

(2.) Enquist IB, Lo Bianco C, Ooka A, Nilsson E, Mansson, JE, Ehinger M, et al. Murine models of acute neuronopathic Gaucher disease. Proc Nat Acad Sci 2007; 104: 17483-17488

(3.) Tsuji S, Choudary PV, Martin BM, Stubblefield BK, Mayor JA, Barranger JA, Ginns EI. A mutation in the human glucocerebrosidase gene in neuronopathic Gaucher's disease. NEJM 1987; 316: 570-575

(4.) Wigderson M, Firon N, Horowitz Z, Wilder S, Frishberg Y, Reiner O, et al. Characterization of mutations in Gaucher patients by cDNA cloning. Am J Hum Genet 1989; 44: 365-377

(5.) Grace ME, Smith F, Latham T, Horowitz M, Berg A, Grabowski GA. Gaucher disease: a molecular basis for the type 2 and type 3 phenotypes. Am J Hum Genet 1990; 47 (Suppl.): 1990

(6.) Svennerholm L, Mansson JE, Rosengren B. Cerebroside-beta-glucosidase activity in Gaucher brain. Clin Genet 2012; 30: 131-135

(7.) Diagnosis of lysosomal storage disorders: Gaucher disease. Curr Protoc Hum Genet 2014 Jul 14

(8.) Saranjam H, Chopra SS, Levy H, Stubblefield BK, Maniwang E, Cohen IJ, et al. A germline or de novo mutation in two families with Gaucher disease: implications for recessive disorders. Eur J Hum Genet 2013; 21: 115-117

(9.) Filocamo M, Mazzotti R. Analysis of the glucocerebrosidase gene and mutation profile in 144 Italian gaucher patients, Hum Mutat 2002; 20: 234-235

Lina Johanna Moreno Giraldo, M.D. [1], Jose Maria Satizabal Soto, M.D. [2]

[1] Departamento de Pediatria. Universidad del Valle. Genomics. Cali, Colombia

[2] Escuela de Ciencias Basicas. Universidad del Valle. Cali, Colombia

Recibido: octubre 1, 2014

Aprobado: enero 15, 2015
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Author:Moreno Giraldo, Lina Johanna; Satizabal Soto, Jose Maria
Publication:Gastrohnup
Article Type:Estudio de caso
Date:May 1, 2015
Words:1845
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