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METABOLISMO DE CARMOSINA, SUPLEMENTACAO DE [beta]-ALANINA E DESEMPENHO FISICO: ATUALIZACAO - PARTE I.

RESUMO

Os papeis fisiologicos da carnosina tem despertado interesse recente, apesar de ja ser uma substancia estudada ha anos. E formada atraves de aminoacidos (p-alanil e L-histidina) e juntamente com seus analogos metilados (anserina e ofidina- balenina) fazem parte da classe dos dipeptideos contendo histidina (HCDs, do ingles Histidine-Containing Dipeptides), os quais sao abundantemente encontrados em uma ampla gama de animais terrestres e aquaticos. Maiores concentracoes estao no musculo esqueletico e bulbo olfatorio, estando em menor quantidade em regioes do sistema nervoso central, fluido cerebroespinhal, rins e baco. Dentre os papeis fisiologicos atribuidos a ela estao: funcao tamponante especialmente nas fibras tipo II; acao antioxidante e melhora da liberacao do calcio do reticulo sarcoplasmatico, e na sensibilidade do aparato contratil ao calcio. A suplementacao de [beta]-alanina e a forma mais eficiente de aumentar a carnosina muscular, e vem recebendo demasiado destaque na area de nutricao esportiva em anos recentes. Esta estrategia nutricional apresenta um efeito "dose-resposta" com a ingestao aguda, alem da parestesia como efeito colateral. Ate hoje permanece incerto o tempo exato de washout da carnosina no musculo esqueletico apos a interrupcao da suplementacao de [beta]-alanina. Estudos futuros devem ser realizados para avaliar outros possiveis mecanismos de acao da carnosina, e confirmar os ja existentes.

Palavras-chave: Carnosina. Beta-Alanina. Suplementos Dieteticos. Desempenho Atletico.

ABSTRACT

Carnosine metabolism, [beta]-alanine supplementation and performance: an update -Part I

The physiological role of carnosine has attracted recent interest, even though it is a substance studied for years. It is formed by amino acids ([beta]-alanyl and L-histidine) and together with their methylated analogues (anserine and balenine) are part of the class of histidine-containing dipeptides (HCDs, English Histidine-containing dipeptides), which are abundantly found in a wide range of terrestrial and aquatic animals. Higher concentrations are in the olfactory bulb and skeletal muscle being a lesser extent in regions of the central nervous system, cerebrospinal fluid, kidney and spleen. The physiological roles attributed to it are: buffering function especially in type II fibers; antioxidant and improves the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum, and the sensitivity of the contractile apparatus to calcium. Supplementation of p-alanine is the most efficient way to increase muscle carnosine, and has been receiving substantial highlight in the sports nutrition area in recent years. This nutritional strategy presents a "dose -response" effect from acute ingestion, as well as paresthesia as a side effect. Until these days the exactly washout period of carnosine in the skeletal muscle remains uncertain after p-alanine supplementation interruption. Future studies should be conducted to evaluate other possible mechanisms of action of carnosine and confirm existing ones.

Key words: Carnosine. Beta-Alanine. Dietary Supplements. Athletic Performance.

INTRODUCAO

A suplementacao de [beta]-alanina tem despertado cada vez mais o interesse de atletas, entusiastas do esporte e da comunidade cientifica nas ciencias do esporte e exercicio.

Um levantamento recentemente realizado entre atletas australianos profissionais mostrou que mais de 60% deles faz uso de suplementos contendo [beta]-alanina (Kelly e colaboradores, 2013).

Possivelmente, tal interesse e reflexo do crescente acumulo de evidencias cientificas acerca dos seus efeitos ergogenicos, sobretudo em exercicios de alta intensidade (Sale e colaboradores, 2013).

Desde a publicacao do trabalho seminal liderado pelo Professor Roger Harris, em 2006, demonstrando que a suplementacao de [beta]-alanina e capaz de aumentar a carnosina muscular e o desempenho (Harris e colaboradores, 2006), inumeros outros estudos confirmaram de forma bastante consistente que sua suplementacao, de fato, aumenta a carnosina muscular, o que e acompanhado por melhoras na capacidade de desempenhar exercicios de alta intensidade (Hobson e colaboradores, 2012).

Embora o interesse pelos papeis fisiologicos da carnosina seja recente na area de educacao fisica/esporte, a carnosina tem sido objeto de estudo por mais de 100 anos. A carnosina foi descoberta em 1900 pelo bioquimico russo Vladimir Gulewitch (Boldyrev, 2012) e, desde entao, diversas funcoes tem sido atribuidas a essa molecula.

Presente de forma abundante no musculo esqueletico (Harris e colaboradores, 2006), musculo cardiaco (O'Dowd, Robins e Miller, 1988) e no bulbo olfatorio (regiao do sistema nervoso central responsavel pela percepcao dos odores) (Perry, Hansen e Gandham, 1981), a carnosina tambem pode ser encontrada em menores concentracoes em outras regioes do sistema nervoso (Aldini e colaboradores, 2004), alem dos rins, baco e fluido cerebrospinhal (Boldyrev, Aldini e Derave, 2013).

O alto grau de conservacao ao longo do processo evolutivo, a elevada concentracao em alguns tecidos, a presenca em diversos orgaos e o alto grau de organizacao de componentes de seu metabolismo entre os vertebrados (9) sugerem que a carnosina (e moleculas analogas) desempenha funcoes primordiais na homeostase de diferentes tipos celulares.

Dentre os papeis fisiologicos da carnosina, destacam-se: tamponamento de ions hidrogenio ([H.sup.+]) (Abe, 2000), regulacao da sensibilidade do aparato contratil ao calcio (Dutka e colaboradores, 2012), potencializacao da liberacao do calcio dos reticulos sarcoplasmaticos durante a contracao muscular (Batrukova e Rubtsov, 1997; Dutka e colaboradores, 2012), quelacao de ions metalicos (Velez, Nair e Reddy, 2008), acao antioxidante e inibicao da formacao de produtos avancados da glicoxidacao e lipoxidacao (Boldyrev, Aldini e Derave, 2013).

Juntas, essas funcoes conferem a carnosina um enorme potencial de aplicacao no contexto esportivo, bem como no contexto clinico (Sale e colaboradores, 2013; Hipkiss e colaboradores, 2013).

Nesta revisao narrativa, discutiremos o conhecimento atual a respeito do metabolismo de carnosina no musculo esqueletico, bem como os efeitos fisiologicos da suplementacao de [beta]-alanina, com especial enfase para suas aplicacoes no contexto da educacao fisica/esporte, apresentando uma atualizacao que inclui os mais recentes estudos sobre suplementacao de [beta]-alanina ou carnosina.

Em funcao do volume de informacoes, esta revisao esta dividida em duas partes. Nesta primeira parte, discutiremos os papeis fisiologicos da carnosina e seus analogos quimicos, bem como seu metabolismo e os efeitos da suplementacao de [beta]-alanina.

Na parte II, apresentaremos de forma pormenorizada os efeitos da suplementacao de [beta]-alanina sobre o desempenho fisico e esportivo, considerando-se as particularidades de cada tipo de exercicio, modalidade esportiva e se as caracteristicas dos individuos interferem nas respostas a suplementacao.

Para tanto, realizamos em maio de 2014 uma busca nas bases de dados "pubmed" e "google scholar' com os seguintes termos: "carnosine", "carnosine and exercise", "[beta]-alanine supplementation", e "[beta]-alanine supplementation and exercise".

Os resultados foram selecionados de acordo com a relevancia para o tema e qualidade do desenho experimental. Artigos nao encontrados nessa busca, mas citados nos artigos selecionados tambem foram incluidos na revisao, quando pertinente.

Estrutura quimica da [beta]-alanina, carnosina e compostos analogos

A [beta]-alanina e um aminoacido nao-essencial e nao-proteinogenico, o que significa que nao participa da estrutura primaria de proteinas. Isso ocorre com os beta-aminoacidos em geral, uma vez que nao possuem codons especificos para sua incorporacao na cadeia peptidica durante a sintese proteica. A estrutura quimica da [beta]-alanina assemelha-se a do acido-gama-amino-butirico (GABA) (figura 1).

E importante ressaltar que a [beta]-alanina nao deve ser confundida com a alfa-alanina, pois possui seu grupo amino no carbono beta da cadeia carbonica do amino acido (a figura 1 ilustra a diferenca estrutural entre alfa e [beta]-alanina).

A carnosina ([beta]-alanil-L-histidina) e seus analogos metilados (i.e., anserina e ofidina, esta ultima tambem conhecida como balenina) fazem parte da classe dos dipeptideos contendo histidina (HCDs, do ingles Histidine-Containing Dipeptides), os quais sao abundantemente encontrados em uma ampla gama de animais terrestres e aquaticos.

A carnosina e formada pelos aminoacidos L-histidina e [beta]-alanina, ao passo que seus analogos metilados apresentam estrutura bastante semelhante, a excecao da presenca de um grupo metil.

Tanto a anserina como a ofidina podem ser sintetizadas a partir da carnosina, por meio de sua metilacao. Vias alternativas de sintese da anserina e ofidina incluem a fusao de grupos metil-histidina a [beta]-alanina, ou a transferencia do grupo [beta]-alanil de uma carnosina a uma metil-histidina (McManus, 1957).

Acredita-se que tanto a carnosina como seus analogos metilados desempenham papeis fisiologicos semelhantes. O unico HCD presente em humanos e a carnosina, ao passo que a ofidina e primariamente presente em cetaceos (Clifford, 1921).

Ja a anserina e presente em diversas ordens de mamiferos e ate em outras classes de animais, como as aves (Clifford, 1921).

Alem da anserina e ofidina, outro analogo a carnosina de grande relevancia fisiologica e a homocarnosina. Tambem presente em humanos, embora com maior predominancia no sistema nervoso central, acredita-se que a principal funcao da homocarnosina seja a de neurotransmissor (Snyder, 1980).

A estrutura da homocarnosina e semelhante a da carnosina, embora a [beta]-alanina seja substituida por um GABA, resultando na fusao de um GABA a uma L-histidina. A figura 1 apresenta as estruturas quimicas dos HCDs de maior relevancia fisiologica, bem como de seus aminoacidos constituintes.

Sintese e transporte de [beta]-alanina e carnosina

O principal local onde ocorre a sintese endogena da [beta]-alanina e o figado (Matthews e Traut, 1987), onde sua principal via de producao coincide com a via de degradacao da uracila (Fritzson, 1957). Embora o produto final dessa via seja o C[O.sub.2], evidencias mostram que a taxa de conversao "[beta]-alanina --> C[O.sub.2]" e bastante baixa, de tal forma que apenas uma pequena fracao da [beta]-alanina produzida e degradada a C[O.sub.2] no figado. Isso sugere que a sintese endogena de [beta]-alanina, e nao a degradacao de uracila, e a principal funcao dessa via (Fritzson e Pihl, 1957; Artioli e colaboradores, 2010).

A figura 2 detalha as reacoes dessa via e a apresenta as taxas de conversao de cada reacao individualmente.

Evidencias indicam que existem duas vias alternativas de producao endogena de [beta]-alanina. Uma delas ocorre no intestino, pela acao da enzima aspartato descarboxilase (EC 4.1.1.11), a qual catalisa a conversao aspartato -- > [beta]-alanina, com formacao de C[O.sub.2] (Williamson e Brown, 1979).

Uma vez que tal enzima foi isolada da bacteria E.Coli, abundante na biota intestinal, e que o gene que codifica para a aspartato descarboxilase (gene panD, ID: 14968523) nao faz parte do genoma humano, pode-se especular que essa via pode ser uma relevante fonte endogena de [beta]-alanina no intestino humano.

A segunda via alternativa de producao de [beta]-alanina parece ocorrer nos rins, no figado e no cerebro. Estudos em roedores e suinos mostram que esses tecidos expressam a enzima [beta]-alanina-piruvato transaminase (EC 2.6.1.18) (Den, Robinson e Coon, 1959; Hayaishi e colaboradores, 1961).

Sabe-se que o gene que codifica para a [beta]-alanina-piruvato transaminase (gene AGXT2, ID: 64902) faz parte do genoma humano e que, em humanos, a presenca dessa enzima foi confirmada no figado (Baker e colaboradores, 2004).

Contudo, nao existem informacoes acerca de sua expressao e atividade em outros tecidos. A figura 3 ilustra as provaveis vias de sintese de [beta]-alanina.

A despeito de ser produzida endogenamente, a taxa de sintese endogena de [beta]-alanina e extremamente baixa e, como consequencia, as concentracoes plasmaticas desse aminoacido encontram-se consistentemente proximas de zero, ou abaixo dos limites de deteccao das tecnicas de quantificacao (Harris e colaboradores, 2006).

Assim, a ingestao desse aminoacido pela dieta, seja pelo consumo de alimentos riscos em HCDs que contenham [beta]-alanina, ou pela suplementacao de [beta]-alanina, e fundamental para aumentar sua disponibilidade ao organismo.

A [beta]-alanina pode ser ingerida na dieta, por meio de alimentos contendo carnosina, anserina ou ofidina (suas principais fontes sao as carnes, tanto vermelhas, como de peixes, aves e suinos). Vale mencionar que o cozimento de carnes nao reduz o conteudo de carnosina, o qual varia entre 125 e 400 mg/100 g de carne (Park, Volpe e Decker, 2005).

Pode-se tambem obter [beta]-alanina por meio da suplementacao. Quando alimentos contendo HCDs sao ingeridos, os dipeptideos sofrem a acao de uma enzima presente na mucosa jejunal, denominada carnosinase ou CNDP1.

Isso sugere que a carnosina e quase imediatamente clivada em [beta]-alanina e L-histidina, antes mesmo de atingir a circulacao sanguinea (Asatoor e colaboradores, 1970).

No entanto, essa hidrolise de carnosina no jejuno e provavelmente parcial, uma vez que alguns estudos foram capazes de demonstrar elevacao da carnosinemia apos a ingestao de carnosina (Hama e colaboradores, 1976; Dunnett e colaboradores, 2002).

Ainda assim, a carnosina que e absorvida intacta ate a corrente sanguinea tambem esta sujeita a sofrer hidrolise, uma vez que o sangue apresenta uma isoforma da carnosinase cuja atividade parece ser relativamente elevada (Sale e colaboradores, 2013).

A despeito da presenca de carnosinases no trato digestivo e no sangue, e provavel que parte da carnosina ingerida oralmente permaneca intacta na circulacao por algumas horas, conforme sugerem os dados de Park, Volpe e Decker (2005) e Asatoor e colaboradores, (1970).

Dessa forma, acredita-se que, quando a carnosina e ingerida, tanto o dipeptidio intacto quanto seus aminoacidos [beta]-alanina e L-histidina tornam-se disponiveis a captacao pelos tecidos perifericos.

Apos a ingestao de alimentos contendo carnosina, anserina ou ofidina, ou apos a ingestao de suplementos contendo [beta]-alanina, observa-se um aumento da quantidade de [beta]-alanina no trato gastrintestinal.

A [beta]-alanina que chega ao intestino e absorvida tanto no jejuno como no ileo, em taxas semelhantes, e transportada para a circulacao atraves dos enterocitos (Navab e colaboradores, 1984). Tres proteinas diferentes podem realizar esse transporte, a saber: TauT, [ATB.sup.0,+] e PAT1. O transportador intestinal de [beta]-alanina [ATB.sup.0,+] (SLC6A14) parece ser o mais importante e realiza co-transporte de [beta]-alanina, [Cl.sup.-]

e [Na.sup.+] atraves dos enterocitos, na razao 1:1:2-3, respectivamente (Anderson, Ganapathy e Thwaites, 2008).

Trata-se, portanto, de um transporte dependente de [Cl.sup.-]

e [Na.sup.+]. Esse sistema difere do sistema de transporte da alfa-alanina. Vale dizer que a taurina e substrato comum desse transportador (Miyamoto e colaboradores, 1990), sugerindo que pode haver competicao entre taurina e [beta]-alanina, se ingeridos concomitantemente. A carnosina pode tambem ser absorvida e transportada para a circulacao na sua forma intacta pela acao de transportadores nos enterocitos, em especial uma proteina denominada PepT1 (SLC15a1) (Ferraris, Diamond e Kwan, 1988; Zwarycz e Wong, 2013).

Esse sistema de transporte tem sido descrito como dependente de proton ([H.sup.+]), de baixa afinidade e alta capacidade, uma vez que medeia o transporte de todos os possiveis di- e tripeptideos, embora nao participe do transporte de nenhum aminoacido simples (Sala-Rabanal e colaboradores, 2006).

Uma vez que a carnosina atinge a circulacao, ela e clivada em [beta]-alanina e L-histidina pela carnosinase serica, ou permanece intacta ate que seja captada pelos tecidos perifericos, incluindo o musculo esqueletico. Embora estudos in vitro sugiram que a carnosina nao seja transportada na sua forma intacta para dentro do musculo esqueletico (Bauer e Schulz, 1994), estudos com analise de expressao genica em musculo esqueletico de humanos demostraram alta expressao do gene PHT2 (SLC15a3) (Everaert e colaboradores, 2013).

Esse gene codifica uma proteina transportadora que, em astrocitos, sabe-se ser responsavel pelo transporte de alguns aminoacidos, oligopeptideos e carnosina (Xiang e colaboradores, 2006).

Ainda que a expressao de PHT2 no musculo nao confirme categoricamente que a captacao de carnosina ocorra para esse tecido, e plausivel assumir que, em humanos, a carnosina possa ser transportada para as celulas musculares.

A exemplo do que ocorre com a carnosina absorvida, a [beta]-alanina que chega a circulacao tambem e captada pelos tecidos perifericos. No musculo esqueletico, esse transporte e realizado pela proteina TauT (SLC6A6) (Everaert e colaboradores, 2013) em um sistema dependente de [Na.sup.+] e [Cl.sup.-], o qual tambem tem como substrato a taurina (Broer, 2008). Outro possivel sistema de [beta]-alanina para o musculo esqueletico envolve a proteina PAT1.

A ocorrencia da expressao do transportador PAT1 no musculo esqueletico de humanos (Everaert e colaboradores, 2013), o qual tambem e capaz de transportar [beta]-alanina e indicativo de que esse sistema de transporte tambem pode atuar na captacao de [beta]-alanina da circulacao para o musculo esqueletico.

No caso da L-histidina, a proteina transportadora responsavel pela captacao para o musculo esqueletico e a PHT2 (Botka e colaboradores, 2000).

Uma vez dentro das celulas musculares, a enzima carnosina-sintase realiza a condensacao de [beta]-alanina e histidina, sintetizando carnosina (Drozak e colaboradores, 2010; Stellingwerff e colaboradores, 2012).

O musculo esqueletico e incapaz de produzir histidina, tampouco [beta]-alanina. Portanto, a sintese de carnosina pelo musculo esqueletico depende unicamente da captacao desses aminoacidos (Artioli e colaboradores, 2010).

Levando-se em consideracao que a concentracao de [beta]-alanina no interior das celulas musculares e cerca de 40 vezes menor do que a de L-histidina (Harris e colaboradores, 2006), e que a [beta]-alanina possui uma afinidade com a carnosina-sintase cerca de 1000 vezes menor em relacao ao seu outro substrato, L-histidina (Km para [beta]-alanina =1-2 mM; Km para L-histidina =17 uM) (Horinishi, Grillo e Margolis, 1978; Ng e Marshall, 1978), pode-se afirmar que a disponibilidade de [beta]-alanina e o ponto limitante para a sintese de carnosina (Harris e colaboradores, 2006).

O fato de vegetarianos (que nao consomem alimentos fonte de [beta]-alanina) apresentarem menores concentracoes intramusculares de carnosina em relacao a onivoros fortalece a ideia de que a disponibilidade exogena de [beta]-alanina e fundamental para a sintese de carnosina no musculo esqueletico.

Por fim, a fato da suplementacao de [beta]-alanina aumentar o conteudo de carnosina no musculo confirma que a sintese muscular de carnosina depende primariamente do aporte de [beta]-alanina ao musculo esqueletico. A figura 4 apresenta uma visao geral do transporte de [beta]-alanina, sintese e degradacao de carnosina.

Papeis fisiologicos da carnosina:

Regulacao do estado acido-base intracelular

Experimentos iniciais investigando os papeis fisiologicos da carnosina demonstraram que, quando em elevadas concentracoes, a carnosina tornava o musculo esqueletico mais resistente a fadiga (Severin, Kirzon e Kaftanova, 1953).

Alguns anos depois, estudos demonstraram que a carnosina era constituida por 3 grupos ionizaveis: um grupo carboxilico, um grupo amino e uma cadeia lateral (esta ultima conhecida como anel imidazol) (Tanokura, Tasumi e Miyazawa, 1976; Ashikawa e Itoh, 1979).

Tais estudos mostraram que estes grupos possuem valores de pKa de 2,77, 9,66 e 6,83, respectivamente. Para que um sistema tampao atue nas celulas musculares de forma otima, seu pKa ideal deve ser proximo ao ponto medio da faixa de variacao de pH repouso-exercicio. Em outras palavras, o pKa de um tampao intramuscular ideal deve ser ~6,8, ja que em repouso o pH muscular e ~7,1 e, na fadiga, ~6,5 (Costill e colaboradores, 1984).

Dentre todos os aminoacidos de cadeia lateral ionizavel, apenas o anel imidazol da histidina possui valor de pKa (6.1), proximo da variacao fisiologica do pH muscular. No entanto, nota-se que 6.1 ainda e um valor subotimo de pKa de um sistema tampao fisiologico intramuscular.

Sabe-se que a condensacao de histidina com o aminoacido [beta]-alanina leva a formacao de carnosina. Quando isso ocorre, o valor de pKa de seu anel imidazol passa a ser 6.83, tornando a carnosina um tampao ideal, ou quimicamente obrigatorio, dentro da variacao fisiologica do pH intramuscular.

Dessa forma, o tamponamento do pH vem sendo a mais bem demonstrada funcao da carnosina, pelo menos no que diz respeito ao tecido muscular (Artioli e colaboradores, 2010).

Nos outros tecidos onde a carnosina se encontra, a confirmacao de sua funcao tamponante ainda carece de mais investigacoes.

Estudos transversais tem apoiado, de certa forma, o potencial papel da carnosina como tampao intracelular. Especificamente, tem sido observado que as especies animais que possuem maiores concentracoes intramusculares deste dipeptideo sao 1) aquelas que dependem do metabolismo anaerobio para a sobrevivencia, seja para a caca ou para a fuga; e 2) aquelas cujos musculos sao expostos a frequentes situacoes de hipoxia (condicao que sabidamente resulta em acidose intramuscular), como as baleias (Abe, 2000).

Uma outra importante evidencia apoiando o papel da carnosina como tampao intracelular e fato da concentracao de carnosina ser cerca de 3 vezes maior nas fibras musculares do tipo II, as chamadas "fibras glicoliticas", em relacao as fibras do tipo

I.

No musculo de equinos, por exemplo, Dunnett & Harris (Dunnett e Harris, 1997) observaram valores medios de carnosina nas fibras do tipo I, IIa e IIb de 27[+ o -]6, 90[+ o -]10 e 97[+ o -]13 mmol/kg de musculo seco, respectivamente.

Um padrao similar tem sido observado em humanos onivoros, os quais consomem carnosina por meio da dieta. Estudos com biopsia do musculo vasto lateral, em humanos, mostraram que o conteudo de carnosina em fibras do tipo II e aproximadamente o dobro do conteudo deste dipeptideo em fibras do tipo I (23.2 vs. 10.5 mmol/kg de musculo seco) (Harris e colaboradores, 2006).

E interessante destacar que a funcao tamponante da carnosina possui especial importancia para o campo do esporte e fisiologia do exercicio. Isso se deve ao fato da acidose muscular, isto e, o acumulo de ions [H.sup.+], ser apontado como uma das principais causas da fadiga muscular durante exercicios de alta intensidade (Fitts, 1994), ja que o acumulo de ions [H.sup.+] teria a capacidade de interferir nos processo contrateis e de producao de energia (Fabiato e Fabiato, 1978; Sutton, Jones e Toews, 1981).

Assim, diversos estudos vem sendo realizados ao longo dos ultimos anos com o objetivo de investigar os efeitos ergogenicos do aumento no conteudo muscular de carnosina (Sale e colaboradores, 2013; Derave, 2013).

Apesar dos recentes avancos, poucos sao os estudos que avaliaram a influencia de um conteudo muscular elevado de carnosina sobre o comportamento do pH muscular durante ou apos um exercicio fisico intenso (Gross e colaboradores, 2014).

Acao antioxidante

Alem da funcao tamponante, existem evidencias que sugerem que a carnosina tambem pode atuar como um potente agente antioxidante.

Num dos primeiros estudos, Boldyrev e colaboradores (1988) demonstraram que, na presenca de carnosina, observa-se uma diminuicao das concentracoes de acido tiobarbiturico, um produto estreitamente relacionado com a peroxidacao lipidica.

Tal efeito pode se dar por meio da interacao e sequestro de radicais peroxil (Kohen e colaboradores, 1988) e de anions superoxido (Pavlov e colaboradores, 1993).

Adicionalmente, ja foi demonstrado que a carnosina e seus analogos sao eficientes agentes queladores de metais de transicao (Kang e colaboradores, 2002).

Tais metais sao conhecidos por promover a producao de radicais livres, tais como os radicais hidroxila atraves da reacao de Fenton.

Com isso, por meio de sua acao de quelante, concentracoes aumentadas de carnosina poderiam implicar numa menor producao destes radicais, e portanto, em menores efeitos deleterios sobre o metabolismo muscular.

A funcao antioxidante da carnosina certamente contribui para que a carnosina seja vista nao apenas como um promissor agente ergogenico, mas tambem como uma molecula de promissores efeitos terapeuticos. Isso porque o estresse oxidativo vem sendo apontado como gatilho complicador de diversas doencas neuromusculares (Sayre, Smith e Perry, 2001; Ischiropoulos e Beckman, 2003).

Contudo, grande parte das evidencias disponiveis na literatura ate o momento provem de trabalhos conduzidos em cultura de celulas, de testes em modelos animais, ou de testes clinicos mal controlados em humanos.

Assim, torna-se obvia, a necessidade de mais estudos capazes de confirmar/refutar a relevancia da carnosina como antioxidante em humanos, de determinar a magnitude desses supostos efeitos e sua importancia para a protecao contra os danos associados ao estresse oxidativo.

Da mesma forma, e ainda incerto se esse potencial antioxidante da carnosina pode ser ergogenico, ja que algumas evidencias indicam que os radicais livres sao essenciais para as adaptacoes ao treinamento fisico aerobio (Niess e Simon, 2007), e que a suplementacao com antioxidantes pode ate suprimir esse importante gatilho para adaptacoes, o que poderia ter efeito ergolitico, em vez de ergogenico (Gomez-Cabrera e colaboradores, 2008; Ristow e colaboradores, 2009).

Sensibilidade ao calcio e funcao contratil muscular

Embora a acao tamponante e antioxidante da carnosina sejam o principal motivo de destaque deste dipeptideo na literatura atualmente, evidencias recentes tambem tem sugerido que a carnosina pode exercer funcoes no musculo esqueletico relacionadas a melhora na liberacao do calcio do reticulo sarcoplasmatico, e na sensibilidade do aparato contratil ao calcio.

Dutka e Lamb (2004) demonstraram que, em concentracoes variando de 4 a 16 mM, a carnosina pode aumentar a sensibilidade dos ions calcio no aparato contratil de fibras musculares do musculo extensor longo dos dedos de ratos. Resultados similares provenientes de fibras musculares isoladas do musculo sartorio de sapos ja foram apresentados por Lamont e Miller (1992).

Tais dados tambem foram reproduzidos em humanos ao se observar que, em concentracoes fisiologicas, a carnosina proporciona um aumento da sensibilidade do calcio no aparato contratil de fibras do tipo I e II do musculo vasto lateral.

Tambem se sugere que a carnosina tenha efeito sobre os receptores de rianodina, aumentando a liberacao de ions calcio. Embora nem todos os estudos apoiem esta hipotese (Dutka e Lamb, 2004), ja foi demonstrado que concentracoes de carnosina variando de 6 a 17 mM promovem a liberacao de ions calcio tanto em cultura de celulas musculares de coelhos quanto em fibras musculares isoladas de humanos (Dutka e colaboradores, 2012; Zapata-Sudo e colaboradores, 1997).

Dentre os trabalhos mais recentes, provenientemente de amostras musculares do vasto lateral de humanos, Dutka e colaboradores (2012) demonstraram que, sob concentracoes fisiologicas (8-16 mM), ocorre um aumento da liberacao de ions calcio em fibras musculares do tipo I, mas nao do tipo II. Os autores, entretanto, nao apresentam explicacoes para esta ausencia de efeito nas fibras do tipo II.

Considerando-se a importancia dos ions calcio para o processo de contracao muscular, fica evidente que essas acoes da carnosina podem ter um grande impacto positivo sobre a funcao contratil e sobre a fadiga muscular.

No entanto, ainda sao escassas as informacoes acerca dos mecanismos pelos quais a carnosina poderia influenciar o metabolismo do calcio durante a contracao muscular.

Alem disso, nao esta claro ate que ponto esses efeitos da carnosina sao diretos (isto e, a molecula de carnosina per se interfere na sensibilidade e liberacao de calcio) ou indiretos (isto e, a carnosina resulta em melhor regulacao acido-base, e o ambiente celular menos acido resulta em melhor sensibilidade e maior liberacao de calcio).

Relevancia da carnosina para o esporte

Sem duvida, a fadiga muscular e um dos principais fatores que influenciam o rendimento esportivo. Ate hoje ela permanece um fenomeno complexo, multifatorial e nao totalmente compreendido.

No que diz respeito aos exercicios fisicos de alta intensidade e curta duracao, evidencias indicam um papel particularmente relevante de alguns eventos no surgimento da fadiga muscular, tais como o acumulo de ions potassio no intersticio da celula muscular, a diminuicao da liberacao ou da recaptacao dos ions calcio no reticulo sarcoplasmatico, a deplecao de substratos energeticos, e o acumulo de metabolitos no interior da celula muscular (Fitts, 1994).

Dentre estes eventos, o acumulo de alguns metabolitos, tais como os ions [H.sup.+], o que leva a queda do pH intramuscular (acidose muscular), tem se destacado como importante causa da fadiga muscular neste tipo de exercicio (Allen, Lamb e Westerblad, 2008).

Diversos mecanismos explicam o papel dos ions [H.sup.+] sobre o desenvolvimento da fadiga, com destaque para a competicao destes ions com os ions [Ca.sup.2+] pelo sitio de ligacao da troponina, prejudicando a capacidade da maquinaria contratil de operar efetivamente (Fabiato e Fabiato, 1978; Donaldson, Hermansen e Bolles, 1978).

Alem disso, a queda do pH muscular causada pelos ions [H.sup.+] pode levar a inibicao da ressintese de fosforilcreatina (Harris e colaboradores, 1976) e a inibicao de enzimas importantes da via glicolitica (Sutton, Jones e Toews, 1981), limitando o processo de producao de energia para a contracao muscular. Assim, o corpo humano deve impreterivelmente possuir mecanismos de defesa contra o acumulo intracelular de ions [H.sup.+] muito bem regulados.

Embora mecanismos respiratorios, renais e tampoes sanguineos estejam envolvidos no processo de tamponamento de ions [H.sup.+], mediante a curta duracao dos exercicios de alta intensidade, e clara a relevancia de defesas tamponantes bem postadas dentro do musculo esqueletico, as quais possuam sua pKa dentro da variacao fisiologica do pH muscular.

Dentre as defesas, por possuir uma pKa de 6.83, a carnosina parece ser o mais fundamental tampao intracelular durante o exercicio fisico. Portanto, um aumento de suas concentracoes dentro das celulas musculares poderia atrasar o inicio da fadiga, possibilitando a manutencao de um elevado nivel de desempenho por mais tempo.

Uma discussao aprofundada sobre os efeitos do aumento da carnosina muscular (via suplementacao de [beta]-alanina) no desempenho fisico e esportivo sera apresentada na parte II deste artigo, na mesma edicao desta revista.

Efeitos da suplementacao de [beta]-alanina e washout de carnosina

Conforme ja mencionado anteriormente, a sintese endogena de [beta]-alanina e consideravelmente limitada. Uma vez produzida, a [beta]-alanina e liberada na corrente sanguinea e entao transportada para diversos tecidos, como o cerebro, o coracao e o musculo esqueletico. Dentro da celula muscular, a [beta]-alanina sofre a acao da enzima carnosina sintase, a qual condensa a [beta]-alanina a uma L-histidina num processo dependente de [Mg.sup.2+] e ATP (Kalyankar e Meister, 1959). Ressalta-se que a enzima carnosina-sintase exibe afinidade muito maior para a histidina do que para a [beta]-alanina. Alem disto, as concentracoes plasmaticas e intramusculares de histidina sao substancialmente superiores as concentracoes de [beta]-alanina (Dunnett e Harris, 1997).

Consequentemente, foi proposto que o ponto limitante para a sintese de carnosina no musculo seria a disponibilidade de [beta]-alanina para a celula muscular.

Investigando tal hipotese, Harris e colaboradores (2006) investigaram se o aumento da disponibilidade de [beta]-alanina, via suplementacao, seria capaz de aumentar o conteudo intramuscular de carnosina.

Antes de avaliar os efeitos cronicos de tal intervencao, os autores conduziram um subestudo agudo de farmacocinetica, de forma a avaliar as alteracoes na [beta]-alanina plasmatica apos a ingestao aguda de tres diferentes doses (10, 20 e 40 mg.[kg.sup.-1] peso corporal). Foi observado que todas as doses induziram um aumento significante da concentracao plasmatica de [beta]-alanina, com um notavel comportamento "dose-resposta".

Entretanto, a maior dose (40 mg/kg), a qual resultou no maior pico de [beta]-alanina no sangue, induziu sintomas intensos de parestesia (caracterizado pela sensacao de "formigamento" da pele), os quais se iniciaram cerca de 20 minutos apos a ingestao do aminoacido, e duraram cerca de 1 hora. Esse efeito colateral sera abordado em mais detalhes em topico adiante, neste mesmo artigo.

A dose intermediaria, de 20 mg.[kg.sup.-1], tambem levou a sintomas semelhantes, porem menos intensos. Paralelamente, o pico de [beta]-alanina no sangue em resposta a dose intermediaria tambem foi moderado. A dose de 10 mg/kg produziu o menor, e bastante discreto, pico de [beta]-alanina no sangue.

Apesar disso, nenhum efeito colateral foi relatado, indicando que esta e a dose unica maxima toleravel, e que os sintomas de parestesia estao associados a elevadas concentracoes de [beta]-alanina no plasma.

Apos os resultados do subestudo de farmacocinetica, em um outro subestudo, os autores investigaram os efeitos cronicos da suplementacao (por 4 semanas) da dose maxima toleravel (10 mg.[kg.sup.-1]) de [beta]-alanina sobre o conteudo muscular de carnosina (Harris e colaboradores, 2006).

Os autores dividiram os participantes em 3 grupos: 1) suplementado com placebo;

2) suplementado com 800 g de [beta]-alanina (equivalente a dose unica maxima de 10 mg.[kg.sup.-1]) 4 vezes ao dia, totalizando 3,2 [g.d.sup.-1] e 3) suplementado com 800 g de [beta]-alanina 8 vezes por dia, totalizando 6,4 [g.d.sup.-1].

Os resultados mostraram que ambos protocolos foram efetivos no aumento do conteudo intramuscular de carnosina. Porem, o esquema de maior dose total diaria (6,4 [g.d.sup.-1] tendeu a ser mais efetivo do que a dose de 3,2 [g.d.sup.-1] (aumento de aproximadamente 60% e 40%, respectivamente, no conteudo muscular de carnosina).

O aumento de carnosina muscular com as doses acima mencionadas tem sido frequentemente confirmado em estudos subsequentes (Hill e colaboradores, 2007; Derave e colaboradores, 2007; Baguet e colaboradores, 2010; Del Favero e colaboradores, 2012; Kendrick e colaboradores, 2008; Kendrick e colaboradores, 2009).

Por exemplo, Hill e colaboradores (2007) demonstraram aumentos de 60 a 80% no conteudo muscular de carnosina apos a administracao de 6,4 [g.d.sup.-1] durante 4 e 10 semanas, respectivamente.

Alem de confirmar os resultados de Harris e colaboradores (2006), os dados de Hill e colaboradores (2007) tambem sugerem um efeito dose-resposta para o aumento de carnosina muscular em virtude da quantidade total de [beta]-alanina ingerida ao longo do tempo (ou dose total acumulada). Esse mesmo comportamento ja havia sido anteriormente demonstrado em estudos envolvendo equinos (Dunnett e Harris, 1997).

Apos o termino da suplementacao de [beta]-alanina, o washout (ou "limpeza") da carnosina e consideravelmente lento, ocorrendo em velocidade estimada de 0.03 mM.[d.sup.-1]. Logo, um aumento de aproximadamente 55% no conteudo muscular de carnosina exigiria um periodo de aproximadamente 15 semanas para ser completamente removido do musculo (Baguet e colaboradores, 2009).

Embora dois estudos tenham confirmado esse padrao lento de washout de carnosina no musculo (Baguet e colaboradores, 2009; Stellingwerff e colaboradores, 2012), as razoes que explicariam esse fato ainda sao obscuras, e as teorias, controversas. Alguns autores especulam que a virtual ausencia de CN2 no musculo esqueletico torne a carnosina um metabolito bastante estavel (Everaert e colaboradores, 2012).

Embora cientistas russos tenham sugerido que a enzima CN2 e ausente no musculo esqueletico de diversos mamiferos (Boldyrev, 2007), incluindo humanos, o que foi experimentalmente confirmado em roedores (Otani e colaboradores, 2005), Everaert e colaboradores (2013) demonstraram elevada expressao do gene CNDP2 (que codifica a enzima CN2) em amostras de musculo esqueletico de humanos.

Vale dizer tambem que os dois unicos estudos disponiveis acerca do washout de carnosina pos suplementacao de [beta]-alanina utilizaram Espectroscopia de Ressonancia Nuclear Magnetica para medir a carnosina muscular, tecnica ainda nao validada e que possivelmente apresenta elevado erro. Portanto, ainda sao necessarios mais estudos que confirmem a taxa de washout de carnosina no musculo e que identifiquem os mecanismos responsaveis pela suposta estabilidade desse dipeptideo.

Efeitos colaterais da suplementacao de [beta]-alanina

O efeito colateral mais conhecido da suplementacao de [beta]-alanina e a parestesia, ou "formigamento" da pele. Tal efeito esta associado ao uso de quantidades de [beta]-alanina superiores a 800 mg (doses superiores a 10 mg/kg), aparecendo geralmente apos 30 a 60 minutos da ingestao e desaparecendo 90 a 120 minutos apos a ingestao (Harris e colaboradores, 2006).

Uma estrategia eficaz para atenuar esse sintoma e distribuir a administracao do suplemento em doses menores ao longo do dia.

Mais recentemente, foram desenvolvidos tabletes de absorcao lenta contendo [beta]-alanina, os quais sao capazes de aumentar o conteudo muscular de carnosina e eliminar completamente a parestesia (Decombaz e colaboradores, 2012; Stellingwerff e colaboradores, 2012).

Outro possivel efeito colateral esta associado a taurina muscular. Conforme destacado nos paragrafos anteriores, e interessante destacar que a proteina responsavel pela captacao de [beta]-alanina pelos tecidos, a TauT, tambem realiza o transporte do aminoacido taurina (Jessen, 1994).

Existe, portanto, uma competicao entre taurina e [beta]-alanina pelo transportador TauT. A taurina, por sua vez, e um aminoacido beta-sulfonico e desempenha diversas funcoes importantes, tais como defesa antioxidante, osmorregulacao e neurotransmissao (Schaffer e colaboradores, 2003).

Dada a 'competicao' entre a [beta]-alanina e a taurina pelo mesmo transportador, passou-se a especular que o tratamento com [beta]-alanina poderia levar a uma diminuicao das concentracoes intracelulares de taurina devido a menor captacao deste aminoacido pelo seu transportador.

Apoiando essa hipotese, Tomonaga e colaboradores (2005) observaram concentracoes diminuidas de taurina nas celulas musculares e cerebrais de galinhas apos a administracao de 22 mmol de [beta]-alanina por quilograma de peso corporal, duas vezes por dia, durante 5 dias. Similarmente, 3 a 4 semanas de administracao de [beta]-alanina (3% em agua) ja demonstraram diminuir o conteudo de taurina do figado, cerebro, coracao e musculo esqueletico de roedores (Dawson Jr e colaboradores, 2002; Parildar-Karpuzoglu e colaboradores, 2007).

No entanto, devemos ressaltar que tais estudos foram conduzidos em modelos animais e as quantidades de [beta]-alanina administradas nestes estudos foram aproximadamente 80-100 vezes mais elevadas do que as doses comumente empregadas em estudos com humanos. Portanto, essas evidencias nao podem em hipotese alguma ser extrapoladas para os protocolos de suplementacao de [beta]-alanina em humanos.

Com base nisso, estudos posteriores surgiram com o intuito de avaliar o efeito dos protocolos mais comuns de suplementacao de [beta]-alanina sobre o conteudo muscular de taurina em humanos.

Harris e colaboradores (2006) nao observaram nenhuma alteracao significante na concentracao muscular de taurina, tampouco uma perda significante deste aminoacido na urina.

Subsequentemente, e em concordancia com Harris e colaboradores (2006), Hill e colaboradores (2007) nao observaram qualquer reducao do conteudo muscular de taurina apos 10 semanas de administracao de [beta]-alanina em doses similares as de Harris e colaboradores (2006).

Com isso, fica evidenciado que a administracao de [beta]-alanina em humanos nao interfere de qualquer maneira nas concentracoes musculares de taurina.

Por fim, vale mencionar que a suplementacao de [beta]-alanina por ate 16 semanas tem sido demonstrada absolutamente segura, uma vez que nao houve nenhum relato de sintoma, alem da parestesia, a despeito do fato de mais 1000 sujeitos ja terem sido testados, quando considerados todos os estudos controlados com suplementacao de [beta]-alanina em humanos.

Outrossim, estudos com ate 16 semanas de suplementacao de [beta]-alanina nao resultaram em nenhuma alteracao de qualquer marcador clinico comumente utilizado para avaliacao do estado geral de saude (Harris e colaboradores, 2006; Hill e colaboradores, 2007).

Portanto, a [beta]-alanina tem se mostrado um suplemento bastante seguro, muito embora estudos com seguimento superiores a 16 semanas sejam necessarios para confirmar a seguranca da suplementacao por periodos mais longos.

CONCLUSAO

A Carnosina (L-histidina e [beta]-alanina) apresenta papeis fisiologicos importantes no organismo, tais como: tampao intracelular (importancia para o campo do esporte e fisiologia do exercicio); potente agente antioxidante (queladores de metais de transicao); melhora da liberacao do calcio e na sensibilidade do aparato contratil ao calcio, alem que provavel efeito sobre os receptores de rianodina, aumentando a liberacao de ions calcio.

A suplementacao de [beta]-alanina e a forma mais efetiva de aumentar a concentracao intramuscular da carnosina, uma vez que o fator limitante da sintese de carnosina e a disponibilidade da [beta]-alanina, mostrando efeito "dose-resposta".

Porem mais estudos sao necessarios a fim de avaliarem a real influencia sobre o pH muscular durante o exercicio; sobre o potential antioxidante em humanos e os mecanismos sobre o metabolismo de calcio.

Agradecimentos

Os autores agradecem a Fundacao de Amparo a Pesquisa do Estado de Sao Paulo (processos no 2013/04806-0 e 2013/14746-4).

Os autores declaram que nao ha conflito de interesse com o tema em questao.

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Vitor de Salles Painelli (1)

Paola Freitas (1)

Bruno Gualano (1)

Guilherme Giannini Artioli (1)

(1) -Escola de Educacao Fisica e Esporte da Universidade de Sao Paulo, Brasil.

E-mail:

vitor.painelli@gmail.com

paolamssfreitas@gmail.com

gualano@usp.br

artioli.gg@gmail.com

Endereco para correspondencia:

Prof. Dr. Guilherme Giannini Artioli

Avenida Professor Melo de Moraes, 65. Cidade Universitaria--Butanta. Sao Paulo, SP--Brasil. CEP: 05508-030.

Recebido para publicacao em 06/10/2014

Aceito em 27/05/2014
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Author:Painelli, Vitor de Salles; Freitas, Paola; Gualano, Bruno; Artioli, Guilherme Giannini
Publication:Revista Brasileira de Nutricao Esportiva
Date:Jul 1, 2015
Words:10099
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