Printer Friendly

Low-dose methotrexate induces pancytopenia in rheumatoid arthritis patients: are the risk factors predictors for physicians?/Romatoid artritli hastalarda dusuk doz metotreksata bagli pansitopeni; risk faktorleri yol gosterici midir?

Giris

Metotreksat (MTX), cesitli malignite ve kronik inflamatuvar hastaliklarin tedavisinde kullanilan antiproliferatif bir folik asit antagonistidir. Ozellikle malign hastaliklarin tedavisinde yuksek dozda kullanilan MTX, romatoid artrit (RA) gibi inflamatuvar hastaliklarin tedavisinde ise dusuk dozlarda kullanilmaktadir (1). Metotreksat tedavisi alan RA'li hastalarda lokopeni, trombositopeni, megaloblastik anemi ve pansitopeniyi iceren hematolojik toksisite prevalansi %1-3 arasinda degismektedir (2). Metotreksat'a bagli pansitopeni acisindan risk faktorleri olan dehidratasyon, yuksek ortalama eritrosit volumu (MCV) duzeyi, hipoalbuminemi, haftalik yerine gunluk MTX alimi, renal yetmezlik, dusuk folat duzeyi, folik asit almama, ileri yas, enfeksiyon, multipl sayida ilac kullanimi gibi durumlarda MTX alan RA'li hastalarin takibinde, hematolojik toksisite gelisimi daha sik olmaktadir (3-6).

Bu yazida, RA icin dusuk doz MTX alan ve takiplerinde pansitopeni gelisen 3 hasta risk faktorleri ve klinik takipleri ile beraber sunulmustur.

Olgu Sunumlari

Olgu 1

Otuz bes yildir seropozitif RA tanisi ile izlenmekte olan kadin hasta diyare, halsizlik, oral aftlar, yutma zorlugu yakinmalari ve pansitopeni [hemoglobin (Hb): 7,18 gr/dL, MCV:100 fL, beyazkure: 0,5 72x [10.sup.3]/uL, absolu notrofil sayisi (ANS): 0,016x[10.sup.3]/uL, trombosit sayisi: 8,885x [10.sup.3]/uL] tablosu ile hastanemize basvurdu. Hastanin RA icin 5 yildir haftada 3 kez 2,5 mg/gun (7,5 mg/ hf) MTX ve nonsteroid antiinflamatuvar ilac (NSAII) aldigi ve son 1 aydir ise MTX dozunun haftada 4 gun 2,5 mg/gun (10 mg/ hafta) dozuna cikarildigi ogrenildi (kumulatif MTX dozu 3037 mg). Hasta, pansitopeni nedeni ile hematoloji servisine yatirildi. Metotreksat ve NSAII kesildi. Hastaya eritrosit suspansiyonu (ES) ve trombosit suspansiyon transfuzyonu yapildi. Oral kandidiasis nedenli flukonazol, idrar yolu enfeksiyonu nedenli tazobactampiperasilin baslandi. Pansitopeni etyolojisi acisindan bakilan tiroid hormonlari, ANA, anti-dsDNA, immunoglobulin G, A, M, B12 vitamini normal, hepatit belirtecleri, brusella, salmonella negatif saptandi. Batin ultrasonografisinde hepatomegali (HM), splenomegali (SM), lenfadenopati (LAP) saptanmadi. BUN 30 mg/dL, kreatinin (Cr) 1,1 mg/dL, albumin 3,1 mg/dL, C-reaktif protein (CRP) 221 mg/dL, folik asit 5,1 ng/mL (5-16) idi. Hastaya kemik iligi aspirasyon biyopsisi yapildi. Kemik iligi biyopsisi sonucunda, eozinofilik oncullerin artmis oldugu normoselluler bir tablo oldugu goruldu. Hastaya, folik asit ve granulosit koloni stimule edici ajan (G-CSF) baslandi. Dehidratasyon nedeniyle hidrasyon yapildi. Hastanin 3 gunluk G-CSF tedavisi sonrasi hematolojik parametreleri ve klinigi duzeldi.

Olgu 2

Bir yildir seronegatif RA tanisi ile izlenen 60 yasindaki kadin hasta ishal, halsizlik, agiz icerisinde yara, ates, hematuri ve bulanti sikayetleri ile basvurdugu acil serviste Hb 9,61 gr/dL, MCV 84 fL, BK 0,616x[10.sup.3]/uL, ANS 0,003x[10.sup.3]/uL, trombosit 6,03x[10.sup.3]/uL saptanmasi uzerine, pansitopeni ve febril notropeni tanilari ile hematoloji servisine yatirildi. Hastanin, RA icin 15 gundur yanlislikla gunluk olarak 7,5 mg/gun dozunda MTX ve yaninda NSAII aldigi ogrenildi (kumulatif MTX dozu 112,5 mg). Metotreksat ve NSAII kesildi. Febril notropeniye yonelik antibiyotik tedavisi, renal yetmezlik ve ishal nedenli hidrasyon, anemi ve trombositopeni nedenli eritrosit ve trombosit suspansiyon transfuzyonu yapildi. Pansitopeni nedeni olabilecek diger durumlar arastirildiginda patolojik bulgu saptanmadi. Batin ultrasonografisinde de HM, SM ve LAP bulunmadi. BUN 60 mg/dL, Cr 2,9 mg/ dL, K 3,2 mmol/L, AST 169 U/L, ALT 99 U/L albumin 3,1 mg/ dL, CRP 230 mg/dL, folik asit 3,10 ng/mL (5-16) idi. Kemik iligi biyopsisinde eozinofillerde artis izlendi, hiposelluler kemik iligi (aplastik anemi) olarak raporlandi. Hastaya, folik asit ve G-CSF baslandi. Hastanin 5 gunluk G-CSF tedavisi sonrasi Hb 9,62 gr/ dL, BK 7,79X[10.sup.3]/uL, ANS 6,36X[10.sup.3]/uL, trombosit 34,6 x[10.sup.3]/ uL'ye yukseldi. Kan, idrar ve gogus altindaki yara yeri kulturlerinde pseudomonas aeruginosa ureyen hasta, yaklasik 35 gun boyunca intravenoz antibiyotik tedavisi aldi. Takiplerinde en son Hb 8,51 gr/dL, BK 3,26X[10.sup.3]/uL, ANS 1,33X[10.sup.3]/uL, trombosit 106x[10.sup.3]/uL olan hasta klinik takibe alindi.

Olgu 3

Yaklasik 20 yildir seropozitif RA tanisi ile izlenen 74 yasindaki erkek hasta genel durum bozuklugu, konusma bozuklugu, hematuri, halsizlik, ates ve agiz icerisinde yara sikayetleri ile basvurdugu acil serviste Hb 6,0 gr/dL, MCV 71,4 fL, BK 0,440x[10.sup.3]/uL, ANS 0,243x[10.sup.3]/uL, trombosit 13,0x[10.sup.3]/uL saptanmasi uzerine pansitopeni ve febril notropeni tanilari ile dahiliye yogun bakima yatirildi. Hastanin, RA icin 10 yildir MTX aldigi ve son 1 aydir MTX dozunun 7,5 mg/gun (haftada bir kez) dozuna cikarildigi, ilave olarak da sulfapiridin, leflunomide, INH ve NSAII aldigi ogrenildi (kumulatif MTX dozu 3900 mg). Febril notropeniye yonelik antibiyotik tedavisi verilen hastaya, anemi ve trombositopeni nedenli eritrosit ve trombosit suspansiyon transfuzyonu yapildi. Pansitopeni etyolojisi acisindan bakilan sekonder nedenler normal saptandi. Batin ultrasonografisinde HM, SM ve LAP saptanmadi. BUN 69 mg/dL, Cr 2,0 mg/dL, albumin 2,0 mg/dL, CRP 214 mg/dL, folik asit 0,91 ng/mL (5-16) idi. Kemik iligi aspirasyonu hiposelluler izlenirken, biyopsisi de aplastik anemi ile uyumlu idi. Hastaya, folik asit ve G-CSF baslandi. Gunluk G-CSF ve antibiyotik tedavisi verilmesine ragmen beyazkure ve notrofil sayisinda yukselme olmayan hasta sepsis nedeni ile eksitus oldu. Hastalarin klinik ozellikleri ve takipleri Tablo 1'de verilmistir.

Tartisma

Metotreksat'a bagli pansitopeni gorulme sikligi yaklasik olarak %1-2 oraninda olmasina ragmen, olumcul sonuclara neden olabilmektedir (2,3). Patogenezi tam olarak anlasilamamis olsa da, MTX'e bagli pansitopeni yuksek doz ilac maruziyetinden sonra erken veya gec donemde ortaya cikabildigi gibi, ilac dozundan bagimsiz olarak idiyosenkratik bir reaksiyondan da kaynaklanabilmektedir (7). Metotreksat'a bagli pansitopeni siklikla gec ortaya cikar ve kumulatif doz ile iliskilidir. Birinci ve 3.olgumuz uzun yillardir MTX tedavisi almis ve kumulatif olarak yuksek dozda MTX almis olmasina karsin 2. olgumuz, 1 ve 3. olgunun total dozunun sadece 1/5'ini 15 gun gibi kisa bir surede almasina ragmen pansitopeni tablosu ile basvurmustur. Gunluk alinan dusuk doz, MTX'de kemik iligini suprese edebilmektedir.

Metotreksat, cok yuksek selektivitesi olan bir dihidrofolat reduktaz enzim inhibitorudur ve bu ozelligiyle DNA ve timidilat sentezi uretimini azaltarak hizli cogalma ozelligi olan dokulardan oral mukoza, gastrointestinal sistem ve kemik iligini etkiler (3). Uc olgumuzda da MTX sonrasi oral mukoza hasari nedenli mukozit, 1 ve 2. olgumuzda ise gastrointestinal doku hasari olusup ishal gelismistir.

Dusuk doz MTX kullanimina bagli gelisebilecek pansitopeni acisindan, hastalarin bazi klinik ozellikleri yol gosterici olabilir. Ileri yas, hipoalbuminemi, yuksek MCV degeri, dehidratasyon, kreatin klirensinin 50 mL/dk altinda olmasi, enfeksiyon, ek ilac kullanimi, gunluk MTX alinmasi, dusuk folik asit duzeyi, folik asit kullanilmamasi pansitopeni gelisimi acisindan risk faktorleridir (8-12). Olgularimizin 3'unde de CrCL< 50 mL/dk iken, hipoalbuminemi, enfeksiyon, ek ilac kullanimi, mukozit, folik asit almamayi iceren risk faktorleri de olup, sadece 1. olgumuzda MCV yuksekligi mevcuttu. Birinci olgumuz folik asit almamasina ragmen, folik asit duzeyi normal idi. Olgularimizin birinde yanlislikla gunluk yuksek doz, digerinde ise tedavi secenegi olarak gunluk dusuk doz MTX tedavisi sonrasi pansitopeni tablosu gelismistir.

Metotreksat'a bagli gelisen pansitopeni durumunda, tedavi secenekleri arasinda granulosit koloni stimule edici faktor kullanimi yer almaktadir (13,14). Ancak, MTX kullanan ve pansitopeni gelisen hastalarda kemik iligi biyopsisi yapildiktan ve ikincil bir maligniteye bagli pansitopeni ekarte edildikten sonra G-CSF baslanmalidir. Metotreksat ile iliskili pansitopeni mevcutsa, G-CSF ile 3 gunden sonra bile yanit almak mumkundur (14). Birinci olgumuzda G-CSF tedavisinden 3 gun sonra, 2.olgumuzda ise 5 gun sonra notrofil sayilarinda duzelme saptanmistir. Ucuncuolgumuzda G-CSF baslanmasina ragmen aplastik anemi nedenli yanit alinamayip, hasta sepsis nedeni ile eksitus olmustur.

Sonuc

Romatoid artritli tanisi olan ve MTX kullanan 3 olgumuzun da multipl sayida risk faktoru, komorbid hastaliklari olup pansitopeni acisindan riskli grup icerisinde oldugu gorulmektedir. Romatoid artrit tanisi olan ve MTX alan veya MTX baslanilmasi planlanan hastalarda risk siniflamasi yapilmali, multipl sayida risk faktoru tasiyan, ilaci duzenli ve uygun sekilde alamayacak ve duzenli takiplere gelemeyecek hastalarda, MTX kontrollu bir sekilde verilmeli veya farkli bir ajan tedavi secenekleri arasinda dusunulmelidir. Ilacin dogru kullanilmasi acisindan hasta ve hasta yakinlarina ayrintili ilac kullanim bilgisi verilmeli, MTX yanina mutlaka folik asit eklenmeli, MTX'e bagli pansitopeni gelisimi acisindan klinik isaretler olabilecek olan ishal, ates, kusma, agiz icerisinde yara ortaya cikmasi halinde en kisa zamanda hekime basvurmalari onerilmelidir.

DOI: 10.5152/tftrd.2014.27870

Informed Consent: Written informed consent was obtained from patients who participated in this case.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

Author Contributions: Concept--H.U.T.; Design--H.U.T.; Supervision--H.U.T.; Funding--M.O.; Materials--H.U.T.; Data Collection and/or Processing--H.U.T., M.O.; Analysis and/or Interpretation --H.U.T.; Literature Review--H.U.T.; Writer--H.U.T., M.O.; Critical Review--H.U.T.; Other--H.U.T., M.O.

Conflict of Interest: No conflict of interest was declared by the authors.

Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.

Hasta Onami: Yazili hasta onami bu olguya katilan hastalardan alinmistir.

Hakem degerlendirmesi: Dis bagimsiz.

Yazar Katkilari: Fikir--H.U.T.; Tasarim--H.U.T.; Denetleme H.U.T.; Kaynaklar--M.O.; Malzemeler--H.U.T.; Veri toplanmasi ve/veya islemesi--H.U.T., M.O.; Analiz ve/veya yorum--H.U.T.; Literatur taramasi--H.U.T.; Yaziyi yazan--H.U.T., M.O.; Elestirel Inceleme--H.U.T.; Diger--H.U.T., M.O.

Cikar Catismasi: Yazarlar cikar catismasi bildirmemislerdir.

Finansal Destek: Yazarlar bu calisma icin finansal destek almadiklarini beyan etmislerdir.

Kaynaklar

(1.) Altindag O, Kucukoglu B. Intoxication due to high dose methotrexate in a patient with rheumatoid arthritis: a case report. Turk J Rheumatol 2011;26:58-60. [CrossRef]

(2.) Weinblatt ME. Toxicity of low dose methotrexate in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1985;12:35-9.

(3.) Lim AYN, Gaffney K, Scott DGI. Methotrexate-induced pancytopenia: serious and under-reported? Our experience of 25 cases 5 years. Rheumatology 2005;44:1051-5. [CrossRef]

(4.) Guler N, Kisacik B, Utku U, Cevik A, Ercolak V, Ecemis G, et al. Low dose methotrexate associated pancytopenia in a patient with rheumatoid arthritis. Turk J Phys Med Rehab 2008;54:79-81.

(5.) Yang CP Kuo MC, Guh JY, Chen HC. Pancytopenia after low dose methotrexate therapy in a hemodialysis patient: case report and review of literature. Ren Fail 2006;28:95-7. [CrossRef]

(6.) Prett Singh YP Aggarwal A, Msra R, Aggarwal V. Low dose methotreaxte induced pancytopenia. Clin Rheumatol 2007;26:84-7. [CrossRef]

(7.) Grove ML, Hassel AB, Hay EM, Shadforth MF Adverse reactions to disease-modifying anti-rheumatic drugs in clinical practice. Q J Med 2001;94:309-19. [CrossRef]

(8.) Nakazaki S, Murayama T, Katoh S. Cytopenia associated with low dose pulse methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. Ryumachi 2001;41:929-37.

(9.) Calvo-Romero JM. Severe pancytopenia associated with low-dose methotrexate therapy for rheumatoid arthritis. Ann Pharmacother 2001;35:1575-7. [CrossRef]

(10.) Laroche F, Perrot S, Menkes CJ. Pancytopenia in rheumatoid arthritis treated with methotrexate. Presse Med 1996;7:1144-6.

(11.) Gutierrez-Urena S, Molina JF, Gracia CO, Cuellar ML, Espinoza LR. Pancytopenia secondary to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1996;39:272-6. [CrossRef]

(12.) Bruyn GA, Velthuysen E, Joosten P Houtman PM. Pancytopenia related eosinophilia in rheumatoid arthritis: a specific methotrexate phenomenon? J Rheumatol 1995;22:1373-6.

(13.) Steger CG, Mader RM, Gnant MF, Marosi C, Lenz K, Jakesz R. GMCSF in the treatment of a patient with severe methotrexate intoxication. J Intern Med 1993;233:499-502. [CrossRef]

(14.) Yoon KH, Ng SC. Early onset methotrexate-induced pancytopenia and response to G-CSF: a report of two cases. J Clin Rheumatol 2001;7:17-20. [CrossRef]

Gelis Tarihi/Received: Mayis/May 2012 Kabul Tarihi/Accepted: Agustos/August 2012

Hava USKUDAR TEKE [1], Mustafa OZEN [2]

[1] Kayseri Egitim ve Arastirma Hastanesi, Hematoloji Bolumu, Kayseri, Turkiye

[2] Kayseri Egitim Ve Arastirma Hastanesi, Ic Hastaliklari Klinigi, Kayseri, Turkiye

Yazisma Adresi / Address for Corespondance: Dr. Hava Uskudar Teke, Kayseri Egitim ve Arastirma Hastanesi, Hematoloji Bolumu, Kayseri,

Turkiye Tel: +90 352 336 84 88-1518 E-posta: havaus@yahoo.com
Tablo 1. Hastalarin klinik ozellikleri,
tedavi ve takipleri

                       Olgu 1              Olgu 2

Yas/Cinsiyet         71 /kadin            60/kadin

Tani              Romatoid artrit     Romatoid artrit
                    (35 yildir)          (1 yildir)

MTX oral            2,5 mg/gun,         7,5 mg/gun,
                      haftada              haftada
                       3 gun                1 gun
                    4 haftadir           2 haftadir
                     almaktaydi          almaktaydi

MTX tedavi             5 yil               15 gun
suresi

Pansitopeni           3037 mg             112,5 mg
gelisinceye
kadar aldigi
kumulatif
mTx dozu

Basvuru             Pansitopeni          Pansitopeni
sekli                 Mukozit            Enfeksiyon
                       Ishal                Ates
                                            Ishal
                                           Mukozit
                                          Hematuri

Risk               CrCl<50 mL/dk        CrCl<50 mL/dk
faktorleri           Ileri yas         Hipoalbuminemi
                   Hipoalbuminemi       Dehidratasyon
                   Dehidratasyon         Enfeksiyon
                     Enfeksiyon          Gunluk MTX
                     Gunluk MTX          Folik asit
                                          dusuklugu
                 Folik asit almama    Folik asit almama
                      Mukozit              Mukozit
                   MCV yuksekligi

Kullandigi         Diklofenak -K          Naproksen
Ilaclar             Indometazin          Valsartan-
                                      Hidroklorotiyazid
                      Kalsiyum           Citalopram
                    Parasetamol
                    Klopidogrel

Eslik eden           Alzheimer          Hipertansiyon

hastaliklar       Serebrovaskuler         Depresyon

                      hastalik

Tedavi            ES, trombosit,       ES, trombosit,
                 G-CSF, folik asit,        G-CSF,
                   antibiyotik,         folik asit,
                     antifungal         antibiyotik,
                                         antifungal

Kemik iligi        Normoselluler        Hiposelluler
biyopsi sonucu      kemik iligi          kemik iligi

Tedavi sonucu         Duzeldi           Kismi duzelme

                        Olgu 3

Yas/Cinsiyet           74/erkek

Tani               Romatoid artrit
                     (20 yildir)

MTX oral             7,5 mg/gun,
                       haftada
                        1 gun
                     4 haftadir
                      almaktaydi

MTX tedavi              10 yil
suresi

Pansitopeni            3900 mg
gelisinceye
kadar aldigi
kumulatif
mTx dozu

Basvuru              Pansitopeni
sekli                   Sepsis
                      Enfeksiyon
                         Ates
                       Mukozit
                       Hematuri

Risk                CrCl<50 mL/dk
faktorleri            Ileri yas
                    Hipoalbuminemi
                      Enfeksiyon
                  Folik asit almama
                     Folik asit
                      dusuklugu
                       Mukozit


Kullandigi          Diklofenak-Na
Ilaclar              Salicylazo-
                    sulfapyridine
                     Leflunomide
                  Isoniazide+vit.B6

Eslik eden         Serebrovaskuler
                       hastalik

hastaliklar       Kronik obstruktif
                  akciger hastaligi
                  Gecirilmis akciger
                     tuberkulozu

Tedavi              ES, trombosit,
                        G-CSF,
                     folik asit,
                    antibiyotik,
                      antifungal

Kemik iligi         Aplastik anemi
biyopsi sonucu

Tedavi sonucu        Ex (sepsis
                       nedenli)

MTX: metotreksat; CrCl: kreatin klirensi;
MCV: ortalama eritrosit volumu;
ES: eritrosit suspansiyonu;
G-CSF: granulosit koloni stimule edici faktor
COPYRIGHT 2014 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2014 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:Case Report/Olgu Sunumu
Author:Uskudar Teke, Hava; Ozen, Mustafa
Publication:Turkish Journal of Physical Medicine and Rehabilitation
Article Type:Report
Geographic Code:7TURK
Date:Mar 1, 2014
Words:2213
Previous Article:Evidence-based physical medicine and rehabilitation strategies for patients with cervical radiculopathy due to disc herniation/Disk herniasyonuna...
Next Article:Tourniquet paralysis developed in the upper extremity: a case report/Ust ekstremitede gelisen turnike paralizisi: olgu sunumu.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |