Printer Friendly

Linfoma cutaneo de celulas T revision del tema con enfasis en la inmunopatogenesis.

Cutaneous T-cell lymphoma: Review with emphasis on immunophatogenesis

INTRODUCCION

Se ha utilizado el termino linfoma cutaneo de celulas T(LCCT) para agrupar una serie de enfermedades que tienen en comun la presencia de un clon maligno de celulas T en piel, las cuales varian en cuanto a su histologia, inmunofenotipo y pronostico. La micosis fungoide (MF) es la forma mas comun y mas estudiada de LCCT, seguida por el sindrome de Sezary (SS). Entre otras formas menos frecuentes de LCCT se pueden citar: el linfoma/leucemia de celulas T del adulto, los trastornos linfoproliferativos [CD30.sup.+] y el linfoma extranodal de celulas NK/T (tabla 1) (1). Esta revision se centra en la inmunopatogenesis de la MF y el SS.

La MF representa el 1% de todos los linfomas no Hodgkin extraganglionares y mas del 50% de todos los LCCT; afecta principalmente a adultos mayores de 50 anos, con predominio en hombres (relacion hombre/mujer: 2/1), aunque tambien se han descrito casos en ninos y adolescentes, posiblemente por el mejoramiento en las tecnicas diagnosticas empleadas (2). La enfermedad tiene un curso clinico con progresion lenta que puede durar anos e incluso decadas antes del diagnostico. Clasicamente la MF comienza con el estadio de parches, caracterizado por presentar una o varias zonas de eczema y descamacion fina, localizadas en areas no expuestas a la luz, que pueden ser recurrentes y desaparecer espontaneamente sin dejar cicatriz; clinicamente se puede confundir con las lesiones producidas por otras enfermedades como el vitiligo, lo cual dificulta su diagnostico (figuras 1A y 1B). Luego de un periodo de varios meses o anos la MF evoluciona al estadio de placas, que son bien definidas, induradas, de color violaceo e intensamente pruriginosas (figura 1C). En el estadio tumoral aparecen en toda la superficie corporal nodulos rojos y violaceos, de superficie lisa, con mayor frecuencia en la cara y los pliegues inguinal, antecubital, axilar e inframamario. Los tumores aparecen sobre placas antiguas de MF o en zonas de piel no afectadas previamente por la enfermedad. Su crecimiento es progresivo y pueden ulcerarse rapidamente (figura 1D).

[FIGURA 1 OMITIR]

El estadio de eritrodermia (sindrome de Sezary, variante leucemica del LCCT) puede aparecer en la evolucion de una MF o de novoen el 5% de los casos. Las celulas pierden el epidermotropismo e infiltran extensamente la dermis. La afectacion hematologica se caracteriza por la presencia de mas del 5% (1.000 celulas/[micron]L) de mononucleares atipicos (celulas de Sezary) en la circulacion. La afectacion de la piel es amplia, con prurito intenso y descamacion generalizada; en los estadios avanzados de la enfermedad, las celulas, ademas de infiltrar la piel, invaden los ganglios, el bazo, el higado y la medula osea. Las celulas de Sezary son de origen extramedular, de gran tamano, con escaso citoplasma y nucleo grande cerebriforme (1). La gravedad de la MF se clasifica en cuatro estadios (I-IV) de acuerdo con su extension en la piel, ganglios, sangre y visceras: estadio leve (IA-IIA) y estadio grave (IIB-IVB) (3,4).

Factores involucrados en el desarrollo de MF/SS

Analisis por reaccion en cadena de polimerasa (PCR) de los rearreglos del gen de las cadenas V[beta] del receptor del linfocito T (TCR, por la sigla en ingles de T cell receptor) han permitido la deteccion de celulas malignas en muestras de sangre periferica de pacientes en los estadios tempranos de la enfermedad con bajo numero de parches o placas en la piel, lo cual sugiere que las celulas del clon maligno recirculan y pueden afectar sitios distantes, por lo que la enfermedad, aun en sus etapas iniciales, no se considera localizada a un solo segmento cutaneo (5). Hasta el momento no ha sido posible determinar si la transformacion maligna de los linfocitos ocurre en la sangre periferica o directamente en el tejido; se sabe que en la sangre periferica el clon de linfocitos T de memoria [CD4.sup.+] [CD45RO.sup.+] expresa en su superficie moleculas de adherencia como el antigeno leucocitario cutaneo (CLA, por la sigla en ingles de cutaneous lymphocyte antigen) y CCR4 (por la sigla en ingles de C-C chemokyne receptor type 4), que interaccionan con la E-selectina y con el ligando 17 de quimiocinas (CCL17, por la sigla en ingles de chemokyne [C-C motif] ligand 17) en las venulas poscapilares de la dermis, respectivamente. La union de estas moleculas permite la entrada de linfocitos T a la dermis y la epidermis, en donde interaccionan con las celulas de Langerhans (LC, por la sigla en ingles de Langerhans cells) que proveen los estimulos necesarios para inducir la expansion clonal de los linfocitos malignos (6,7).

Aun se desconoce el agente etiologico de la MF pero se han propuesto los siguientes: la persistencia antigenica, las infecciones virales, la exposicion ocupacional a carcinogenos como pesticidas, los productos empleados en las industrias del papel y el vidrio, el licor y el cigarrillo y alteraciones geneticas.

La proliferacion de las celulas malignas alrededor de las celulas de Langerhans epidermicas, que conforma los microabscesos de Pautrier, sugiere que la generacion del tumor podria deberse a la presentacion antigenica constante de antigenos especificos aun no identificados (5,7). Se ha debatido ampliamente el papel del virus linfotropico humano tipo 1 (HTLV-1) en el desarrollo y progresion del LCCT. Algunas de las evidencias mas importantes de asociacion entre MF y HTLV-1 han sido la presencia de ADN de HTLV-1 en celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) y en lesiones de piel de algunos pacientes con MF en Dinamarca (8-10). Por el contrario, estudios llevados a cabo en muestras de suero y biopsias de piel de pacientes en diferentes paises como Dinamarca, Polonia e Iran no encontraron asociacion entre LCCT y esta infeccion viral (11-13). De acuerdo con estas evidencias, no es posible concluir si hay o no relacion entre las infecciones por HTLV-1 y el LCCT. Puede ser que el papel etiologico del HTLV-1 varie en las diferentes poblaciones estudiadas.

Se ha asociado la infeccion por citomegalovirus (CMV) con el LCCT. La infeccion activa por CMV tiene efectos directos sobre la expansion y activacion de las poblaciones de celulas [CD8.sup.+] y NK lo que puede contribuir al desarrollo de la enfermedad tumoral. El CMV inhibe la expresion de las moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I (MHC-I) en las celulas infectadas y disminuye la produccion de IFN-[gamma] por los macrofagos. Herne y colaboradores (14) hallaron que el 97% de los 116 individuos con LCCT participantes en su estudio tenian titulos mas altos de IgG para CMV que los controles sanos. Estos hallazgos les permitieron concluir que la infeccion latente por CMV podria tener un papel en la patogenesis del LCCT probablemente por mecanismos de presentacion antigenica cronica que induce la proliferacion de las celulas T y hace disminuir la apoptosis de las celulas T del clon maligno (15)

Poco se sabe del papel de la infeccion por el virus de Epstein-Barr (EBV) en el desarrollo de la ME Sin embargo, se propone que dicha infeccion podria contribuir a la patogenesis de la enfermedad por la generacion de un ambiente inmunosupresor que permitiria a las celulas tumorales escapar de la respuesta inmunologica (16-19).

Se ha relacionado a algunas alteraciones geneticas como deleciones (1p, 17p, 10q), adiciones (4q, 18y 17q) y translocaciones, ademas de inestabilidad en microsatelites, con el desarrollo y la progresion de la enfermedad (20,21). Estos fenomenos contribuyen a la presencia de mutaciones en distintos genes: supresores de tumores, reguladores del ciclo celular, implicados en la expansion clonal y en la evasion de la respuesta inmune como p53, p15, p16, Jun B, y PTEN (por la sigla en ingles de phosphatase and tensin homologue). Las alteraciones en estos genes aparecen tardiamente en el curso del LCCT lo cual sugiere que se presentan a consecuencia de los cambios inmunologicos y no como causa del linfoma (1,22).

Se cree que el desarrollo de la enfermedad podria tener una base genetica: en 1933 Cameron y colaboradores (23) reportaron el caso de una mujer de 45 anos y su hija de 28 anos con MF eritrodermica. Hodak y colaboradores reportaron la asociacion de la presencia de HLA DRB1*11 y DQB*03 con el desarrollo de MF en seis familias en Israel, lo que confirma el posible papel del HLA en la susceptibilidad a la enfermedad (24).

Inmunopatogenesis de la MF/SS

Histologicamente, las lesiones de MF se caracterizan por la infiltracion de numerosos linfocitos T tanto en la dermis como en la epidermis (figura 2A), con especial tropismo por los foliculos y las glandulas sudoriparas, o linfocitos solitarios alineados en la membrana basal (uno a cinco linfocitos por campo, 20X) (25), y por la aparicion de los microabscesos de Pautrier caracterizados por linfocitos T [CD4.sup.+] alrededor de una celula de Langerhans (figura 2B) (26). El inmunofenotipo de la mayoria de las MF corresponde a celulas T de memoria [CD3.sup.+][CD4.sup.+][CD45RO.sup.+][CLA.sup.+] CD25+[CD8.sup.-], que pierden la expresion de antigenos como CD2, CD3, CD5 y CD7 y expresan proteinas citotoxicas como TIA-1 y granzima B (27). Por su parte, las celulas de Sezary presentan un inmunofenotipo variable (expresion diferencial de los marcadores de superficie), lo que dificulta su identificacion, CD3-[CD4.sup.+][CD8.sup.-][CD7.sup.-]CD26 [CD158k.sup.+][CD94.sup.-]; la expresion diferencial de estos marcadores les confiere la capacidad de evadir la respuesta antitumoral (5,28).

[FIGURA 2 OMITIR]

Entre los mecanismos que controlan la migracion y el posicionamiento de las celulas T en la piel estan las quimiocinas producidas por los queratinocitos, tales como CCL7, CCL27 y CCL4, y la expresion de receptores para las mismas como CCR4, CXCR4, CCR10 y el antigeno leucocitario cutaneo (CLA) (6,7,29). Ademas, las quimiocinas tienen la capacidad de incrementar la afinidad y avidez de union entre las integrinas de los linfocitos ([beta] 1 y [beta]2) y sus receptores endoteliales como la molecula 1 de adherencia intercelular (ICAM-1, por la sigla en ingles de intercellular adhesion molecule-1) permitiendo su activacion y dando lugar a la formacion de los microabcesos de Pautrier, marca histologica de la enfermedad (7). Estudios comparativos de la expresion de receptores de quimiocinas en cada estadio de la MF encontraron que los niveles de expresion de CCR4 y CXCR3 se encontraban disminuidos en el estadio tumoral y que los de CCR7, receptor asociado con el trafico de linfocitos a los ganglios linfaticos, se encontraban aumentados (7,27,30). La expresion diferencial de estos receptores de superficie se considera de gran importancia en la diseminacion de la enfermedad y en la capacidad de invasion de diferentes organos y tejidos por el clon maligno.

Algunas evidencias apuntan a que las interacciones entre el clon maligno y las celulas presentadoras de antigeno (APC, por la sigla en ingles de antigen-presenting cells)pueden variar en diferentes estadios de la enfermedad y en los distintos modelos estudiados. Berger y colaboradores (31) en estudios in vitro reportan que el clon maligno podria contribuir al mantenimiento y la supervivencia de las celulas dendriticas inmaduras por mecanismos que incluyen la coestimulacion mediante CD40/CD40L. A diferencia de esto, en estadios avanzados de la enfermedad, las celulas T disminuyen la expresion de CD40L lo que contribuye a las deficiencias en la presentacion antigenica y a la inmunosupresion asociada a la MF/SS (31,32).

Aun no esta dilucidado el efecto de las citocinas producidas en el microambiente tumoral sobre la progresion de la enfermedad. Se sabe que en los estadios iniciales de la MF es muy baja la proporcion de celulas tumorales que producen citocinas como IL-4 e IL-5 en el infiltrado cutaneo, mientras que es muy alto el porcentaje de celulas T [CD8.sup.+] productoras de citocinas como IFN-[gamma] e IL-2, lo que induce una respuesta principalmente Th1. A medida que avanza la enfermedad, se evidencia un aumento en la produccion de citocinas Th2 como IL-4, IL-5 y de citocinas inmunorreguladoras como IL-10 producidas por las celulas T malignas que suprimen las respuestas Th1 y representan un mecanismo de evasion de la respuesta antitumoral (33). En este mismo sentido, el incremento en el mARN de IL-10 y la disminucion del mARN de IFN-[gamma] se han asociado con el aumento en la densidad del clon maligno en la piel a medida que la enfermedad progresa de lesiones tipo parche o placa a tumor (figura 3) (30,34-37).

Vowels y colaboradores (35) demostraron que biopsias de piel obtenidas de pacientes con SS presentaban niveles altos de mARN para IL-4 e IL-5 producidas por el clon maligno, cuando se las comparaba con muestras de piel obtenidas de zonas no afectadas y de controles sanos. De igual forma, estos autores demostraron que celulas mononucleares de sangre periferica de pacientes con SS producian mas IL-4 y menos IL-2 e IFN-[gamma], que controles sanos (figura 3).

Wysocka y colaboradores (38) observaron una disminucion progresiva, a medida que aumentaba el recuento de celulas malignas circulantes, en la produccion de citocinas como IL-2, IL-4, IL-12, IL-13, IL-15, IL-18 e IFN-[gamma] en celulas mononucleares de sangre periferica de pacientes con SS. Tal disminucion estaba relacionada con la merma de celulas dendriticas mieloides y plasmocitoides en estos pacientes. En biopsias de piel de pacientes con LCCT se ha visto sobrexpresion de IL-15, citocina relacionada con la inhibicion de la apoptosis de celulas T despues de exposicion al antigeno y de promover la expansion y persistencia de las celulas T CD4 (figura 3) (27,39).

Posible papel de las celulas T reguladores y Th17 en el desarrollo y progresion del LCCT

El conocimiento de las subpoblaciones de celulas reguladoras ha definido una nueva etapa en el desarrollo investigativo sobre la generacion y el control de la respuesta inmune. Hasta el momento se han caracterizado dos poblaciones de celulas T reguladoras [CD4.sup.+] (Treg); una es la de celulas reguladoras naturales o timicas [CD4.sup.+] [CD25.sup.high] [FOXP3.sup.+] [CTLA-4.sup.high] [CD127.sup.-/low] [GITR.sup.+], cuya funcion es determinada en el timo, y otra es la de celulas Treg adaptativas o inducidas, que adquieren su funcion reguladora en la periferia (40). En las Treg adaptativas se incluyen las Tr1 ([CD4.sup.+]IL-[10.sup.+]), las Th3 ([CD4.sup.+]TGF-[[beta].sup.+]) y las de fenotipo similar a las naturales [CD4.sup.+] [CD25.sup.high] [FOXP3.sup.+]; estas se diferencian en la periferia a partir de celulas T [CD4.sup.+] [CD25.sup.-] por mecanismos que incluyen la presentacion antigenica en presencia de IL-10 y TGF-[beta] producidos por las DC o por otras celulas reguladoras (40).

Algunos autores han propuesto que el LCCT podria ser una neoplasia de celulas T reguladoras. Berger y colaboradores (41) demostraron que cuando se cultivaban celulas malignas [CD4.sup.+] con DC que habian sido pulsadas con celulas tumorales apoptoticas, adquirian el fenotipo y la funcion de celulas T reguladoras, caracterizados por la alta expresion de moleculas como CD25, CTLA-4 y FOXP3, y por la produccion de citocinas inmunorreguladoras como IL-10 y TGF-[beta]. Otra evidencia en este sentido es la presencia de concentraciones mas altas de IL-10 en la sangre periferica de pacientes con LCCT, lo que sugiere que esta citocina podria favorecer la generacion de celulas Treg adaptativas. A su vez, las celulas reguladoras adaptativas Tr1, productoras de cantidades altas de IL-10, podrian favorecer mecanismos de escape de la respuesta antitumoral (42). Sin embargo, se requiere mayor evidencia experimental a este respecto.

En general, se ha evaluado poco la regulacion inmune en el LCCT. Entre las evidencias reportadas, Tiemessen y colaboradores (43) sugirieron que la disfuncion observada en las Treg de algunos pacientes con LCCT podria estar correlacionada con la progresion del tumor; estos resultados se obtuvieron en un grupo de diez pacientes con SS, en los que se observo que el porcentaje de celulas T [CD4.sup.+] [CD25.sup.+] era similar entre pacientes y controles sanos; sin embargo, en su estudio observaron que cuatro de los pacientes tenian disminuida la expresion de FOXP3 y la funcion reguladora. Otros autores han planteado que las celulas Treg naturales y adaptativas podrian impedir la generacion y activacion de celulas antitumorales en el LCCT e incrementar las alteraciones en las poblaciones de celulas [CD8.sup.+] (44).

En un estudio realizado por Klemke y colaboradores (45) se encontro que las celulas malignas no presentaban un fenotipo regulador, por lo que concluyeron que las celulas Treg no son las responsables del desarrollo de la enfermedad. En este mismo estudio informaron la disminucion de la poblacion de celulas Treg en pacientes con SS y concluyeron que posiblemente estas celulas tengan un papel importante en la gravedad de este sindrome comparado con otros tipos de LCCT.

[FIGURA 3 OMITIR]

Ademas, estudios de inmunohistoquimica en biopsias de pacientes con LCCT han permitido evidenciar la presencia de celulas [FOXP3.sup.+] infiltrantes en la dermis y la epidermis. Sin embargo, no se ha podido demostrar que sean las celulas del clon maligno las que estan expresando dicho factor; posiblemente el microambiente tumoral permita la induccion del fenotipo regulador, exacerbando el fenotipo de inmunosupresion observado en los pacientes y la evasion de la respuesta antitumoral (45,46).

Recientemente se identifico tanto en ratones como en humanos un nuevo fenotipo de celulas [CD4.sup.+], las Th17. Estas celulas se caracterizan por la produccion de citocinas como IL17A, IL17F, IL-21, IL-22, IL-26 y CCL20 (en humanos). Existen evidencias tanto en ratones como en humanos indicadoras de que las celulas Th17 estan involucradas en procesos inflamatorios y en el desarrollo de autoinmunidad, pero aun se desconoce su papel exacto en la inmunidad tumoral (47,48). La IL-17 es una citocina proinflamatoria que se encuentra asociada con el estimulo de la produccion de otras citocinas como IL-6, IL-1 [beta], TNF-[alfa] e IFN-[gamma]; tambien con el incremento en la expresion de CD40, citocinas quimiotacticas como IL-8, factores de crecimiento hematopoyetico como los factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-GSF) y de granulocitos-macrofagos (GM-CSF), los cuales promueven el crecimiento y la maduracion de las celulas mieloides reclutadas a los sitios de inflamacion. Ademas de lo anterior, IL-17 es un puente entre la inmunidad innata y la adaptativa al inducir la expresion de moleculas como ICAM-1 incrementando la activacion de las celulas T (49).

En anos recientes se ha tratado de dilucidar la posible relacion entre las celulas Treg y Th17. En humanos existen reportes en los que se muestra que las celulas Treg no son capaces de suprimir la proliferacion de las celulas Th17 (50-51). De hecho, se ha demostrado que las Treg tienen la capacidad de inducir la diferenciacion de celulas [CD4.sup.+] de memoria a celulas Th17 (50), inclusive algunas celulas Treg son capaces de producir grandes cantidades de IL-17 y de expresar simultaneamente los factores de transcripcion FOXP3 y RORC, que se consideran los especificos de las celulas Treg y Th17, respectivamente (52,53). Mangan y colaboradores (54) demostraron que la adicion de TGF-[beta] a celulas T [CD4.sup.+] virgenes induce la diferenciacion a Th17, efecto que aumenta con la adicion de anticuerpos neutralizantes anti-IFN-[gamma] y anti-IL-4. En otros experimentos, estos autores demostraron que la adicion de IL-6 a los cultivos induce la merma de la expresion de FOXP3, mientras que el bloqueo de IL-6 estimula la generacion de celulas T reguladoras. La interrelacion entre las celulas Treg y Th17 se considera importante para el mantenimiento del balance entre una respuesta inmune eficiente y el dano patologico.

Estudios clinicos y experimentos en modelos animales han sugerido el papel de las celulas Th17 y las citocinas asociadas con la respuesta Th17 en el desarrollo de tumores como melanomas (55), cancer de ovario (56), cancer de mama (57), cancer de pulmon (58), entre otros, pero hasta el momento no esta claro si estas celulas estan implicadas en el progreso o inhibicion del tumor.

Se plantea la posibilidad que entre las alteraciones en la regulacion inmune en LCCT participen las celulas Th17, especialmente en los casos asociados a infecciones virales con HTLV-1, citomegalovirus y virus de Epstein-Barr. La persistencia de las respuestas Th17 podria estar favorecida por la disminucion de las citocinas Th1, especialmente el IFN-[beta], y por el aumento de la IL-10 observado en los pacientes con LCCT, y por la posible generacion de celulas reguladoras adaptativas tanto Tr1 como Th3, estas ultimas productoras de TGF-[beta], citocina directamente relacionada con la induccion del linaje Th17 (49,59). La expresion de mARN para IL-17 y la produccion de IL-17 fueron informadas en lineas celulares derivadas de pacientes con MF y SS (60). Tambien se ha informado un aumento en la produccion de IL-17 en celulas mononucleares de sangre periferica aisladas de pacientes con MF en estadio leve y la produccion de esta citocina disminuye a medida que avanza la enfermedad (37). El papel de las celulas Th17 en LCCT aun no esta completamente entendido.

Resistencia a la apoptosis como mecanismo de evasion de la respuesta inmunologica

Luego de una respuesta efectora se elimina la mayoria de las celulas T activadas para prevenir su acumulacion excesiva y el dano tisular por un mecanismo denominado muerte inducida por activacion(AICD, por la sigla en ingles de activation-induced cell death). Despues de la activacion de las celulas T y del control del antigeno que desencadeno la respuesta inmune, se activa la via apical de muerte celular por la union del ligando Fas (FasL, CD95L) con su receptor de superficie (CD95) (61).

Algunas evidencias sugieren que la acumulacion de las celulas tumorales se debe a su resistencia a la apoptosis y no solamente al aumento de la proliferacion. Las celulas del clon maligno regulan negativamente la expresion de receptores de muerte como Fas y el TNF-R1 (61). Klemfee y colaboradores (62) encontraron que las celulas de los pacientes con LCCT eran resistentes a la AICD; mostraron que estas celulas tenian niveles elevados de cFLIP (proteina inhibidora de CD95) y que ademas eran incapaces de regular positivamente la expresion de CD95L despues de la activacion. Observaron ademas que las celulas de estos pacientes presentaban niveles reducidos de senalizacion a traves del TCR, lo que les permite escapar de los mecanismos de muerte por activacion.

Alteraciones inmunologicas en la MF y su papel en la progresion de la enfermedad

Entre las alteraciones inmunologicas descritas en MF/SS estan la disminucion de las celulas Th1 y de la actividad de las celulas NK, la eosinofilia, el aumento de IgE e IgA, la alteracion de la respuesta de los linfocitos a mitogenos, el cambio en la expresion de receptores de superficie y diferencias en el perfil de citocinas (63).

En la progresion de la MF se observa disminucion en las celulas [CD8.sup.+] y NK, que conduce a alteraciones en la defensa contra microorganismos, permitiendo la reactivacion de infecciones como el herpes zoster, la aparicion de melanoma maligno, cancer de piel no melanoma y otras neoplasias como cancer de colon y mama (64).

En el SS se ha evidenciado la disminucion de las DC lo cual puede contribuir a trastornos en la produccion de citocinas y disminucion en el desarrollo de la inmunidad celular. En los pacientes con MF/SS disminuye el porcentaje de celulas dendriticas plasmocitoides [CD123.sup.+] [CD11c.sup.-/low,] y en estas celulas disminuye la produccion de IFN-[alfa] e IL-12 (63).

Alteraciones en la respuesta inmunologica inducidas por el clon maligno: evidencias basadas en los efectos del tratamiento

En el manejo de la MF/SS se emplean tratamientos que actuan directamente en la piel y/o terapias sistemicas. La seleccion de la terapia depende del estadio de gravedad del tumor. Muchas de las alteraciones inmunologicas descritas en MF/SS las genera el clon maligno, puesto que tras su eliminacion con el tratamiento revierten muchos de los defectos inmunes. Luego del tratamiento pueden restaurarse la produccion de citocinas Th1, la activacion exitosa de celulas efectoras contra las celulas tumorales y la funcion de las APC. Muchos de los medicamentos utilizados tienen la capacidad de inducir apoptosis de las celulas tumorales y, ademas, inhiben la produccion de IL-4 y su efecto supresor. La estrategia central para la eliminacion de las celulas malignas es el uso de agentes que puedan inducir apoptosis potenciando la capacidad de las APC para procesar las celulas apoptoticas e inducir una respuesta citotoxica. Estudios realizados por Berger y colaboradores (31) demuestran que DC de pacientes con MF pulsadas con celulas apoptoticas del mismo paciente tienen la capacidad de potenciar la presentacion antigenica y por ende la respuesta inmunologica; este fenomeno, observado in vitro, podria ser semejante a lo que ocurre en los pacientes luego de recibir la fotoferesis.

Entre los tratamientos de primera linea para la MF en el estadio de parches o placas limitadas (menos del 10% de la superficie corporal) estan los corticosteroides topicos y la fotoquimioterapia PUVA (psoralen mas fototerapia con luz ultravioleta A), los cuales inducen apoptosis de las celulas malignas, disminuyen el numero de LC lo que interrumpe la presentacion antigenica persistente a las celulas malignas. En los tratamientos para MF en estadios avanzados, la administracion de IFN-[alfa] potencia la actividad citotoxica de los [CD8.sup.+] y las celulas NK, suprime la produccion de citocinas tipo Th2 y aumenta la expresion de Fas incrementando el porcentaje de apoptosis de las celulas malignas (27). En los pacientes que presentan afectacion hematologica (SS), la utilizacion de fotoferesis extracorporea (ECP, por la sigla en ingles de extracorporeal photopheresis), induce apoptosis de las celulas malignas en la sangre periferica y promueve la generacion de DC a partir de monocitos de sangre periferica, que captan los antigenos derivados de las celulas malignas apoptoticas para presentarlos a los linfocitos T [CD8.sup.+] por mecanismos de presentacion cruzada. Los linfocitos T [CD8.sup.+] generan respuestas antitumorales eficientes que contribuyen al control de la enfermedad (27).

Como se menciono anteriormente, poco se sabe del papel que juegan las celulas Treg en el desarrollo del LCCT; existen pocas evidencias de terapias utilizadas para aumentarlas en numero, o para suprimir su accion reguladora. Sin embargo, se ha propuesto utilizar anticuerpos bloqueantes anti-CTLA-4, anti-IL-10 y anti-TGF-[beta] en la terapia del LCCT, porque se ha visto que tienen la capacidad de revertir los efectos inhibidores observados en el sistema inmune (63). El desarrollo de terapias que permitan mejorar el pronostico de la enfermedad incluso en los estadios tempranos seria de gran importancia para lograr una mayor tasa de supervivencia de los pacientes con LCCT.

CONCLUSIONES

El LCCT es una enfermedad cronica y progresiva caracterizada por la presencia de un clon maligno de celulas T en la piel. Durante la progresion de la enfermedad se observa un perfil de citocinas tipo Th2 y una disminucion en la respuesta Th1, lo que se asocia a un estado de inmunosupresion que predispone a la aparicion de segundas neoplasias y enfermedades infecciosas. De tal forma que la regulacion de las citocinas Th1 y Th2 parece ser un factor critico en la progresion de la enfermedad (37). Lo anterior podria tener aplicaciones terapeuticas importantes como la terapia de reemplazo de citocinas Th1 con proteinas recombinantes.

Las evidencias de la presencia de celulas [CD4.sup.+] [CD25.sup.high] en los linfomas cutaneos sugieren que el LCCT podria ser una neoplasia de celulas T reguladoras, o estar muy relacionado con alteraciones en la regulacion inmune (40). Estudios encaminados a la comprension de la inmunobiologia de las celulas Treg y Th17 en pacientes con LCCT podrian contribuir al diseno de nuevas estrategias terapeuticas y de herramientas para evaluar el pronostico y hacer seguimiento clinico. Los avances en las tecnicas diagnosticas permitiran en un futuro el tratamiento temprano de los LCCT.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Hwang ST, Janife JE, Jaffe ES, Wilson WH. Mycosis fungoides and Sezary syndrome. Lancet. 2008 Mar 15;371(9616):945-57.

(2.) Onsun N, Kural Y, Su O, Demirkesen C, Buyukbabani N. Hypopigmented mycosis fungoides associated with atopy in two children. Pediatric dermatology. 2006 Sep-Oct;23(5):493-6.

(3.) Prince HM, Whittaker S, Hoppe RT. How I treat mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 2009 Nov 12;114(20):4337-53.

(4.) Olsen E, Vonderheid E, Pimpinelli N, Willemze R, Kim Y, Knobler R, et al. Revisions to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the cutaneous lymphoma task force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood. 2007 Sep 15;110(6):1713-22.

(5.) Willemze R, Jaffe ES, Burg G, Cerroni L, Berti E, Swerdlow SH, et al. WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood. 2005 May 15;105(10):3768-85.

(6.) Kallinich T, Muche JM, Qin S, Sterry W, Audring H, Kroczefe RA. Chemofeine receptor expression on neoplastic and reactive T cells in the skin at different stages of mycosis fungoides. The Journal of investigative dermatology. 2003 Nov;121(5):1045-52.

(7.) Wu XS, Lonsdorf AS, Hwang ST. Cutaneous T-cell lymphoma: roles for chemofeines and chemofeine receptors. The Journal of investigative dermatology. 2009 May;129(5):1115-9.

(8.) Wantzin GL, Thomsen K, Nissen NI, Saxinger C, Gallo RC. Occurrence of human T cell lymphotropic virus (type I) antibodies in cutaneous T cell lymphoma. Journal of the American Academy of Dermatology. 1986 Oct;15(4 Pt 1):598-602.

(9.) Wantzin GL. [Human T-cell leukemia (lymphoma) virus (HTLV-I) antibodies in Danish patients with cutaneous T-cell lymphoma]. Der Hautarzt; Zeitschrift fur Dermatologie, Venerologie, und verwandte Gebiete. 1986 May;37(5):263-5.

(10.) Ranki A, Niemi KM, Nieminen P, Krohn K. Antibodies against retroviral core proteins in relation to disease outcome in patients with mycosis fungoides. Archives of dermatological research. 1990;282(8):532-8.

(11.) Morozov VA, Syrtsev AV, Ellerbrok H, Nikolaeva EV, Bavykin AS, Pauli G. Mycosis fungoides in European Russia: no antibodies to human T cell leueemia virus type I structural proteins, but virus-like sequences in blood and saliva. Intervirology. 2005 Nov-Dec;48(6):362-71.

(12.) Shohat M, Shohat B, Mimouni D, Pauli G, Ellerbrok H, David M, et al. Human T-cell lymphotropic virus type 1 provirus and phylogenetic analysis in patients with mycosis fungoides and their family relatives. The British journal of dermatology. 2006 Aug;155(2):372-8.

(13.) Pawlaczyk M, Filas V, Sobiesea M, Gozdzicka-Jozefiak A, Wiktorowicz K, Breborowicz J. No evidence of HTLV-I infection in patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome. Neoplasma. 2005;52(1):52-5.

(14.) Herne KL, Talpur R, Breuer-McHam J, Champlin R, Duvic M. Cytomegalovirus seropositivity is significantly associated with mycosis fungoides and Sezary syndrome. Blood. 2003 Mar 15;101(6):2132-6.

(15.) Ghosh K. CMV seropositivity and mycosis fungoides--the Indian perspectives. Blood. 2003 Oct 1;102(7):2706-7.

(16.) Novelli M, Merlino C, Ponti R, Bergallo M, Quaglino P, Cambieri I, et al. Epstein-Barr virus in cutaneous T-cell lymphomas: evaluation of the viral presence and significance in sein and peripheral blood. The Journal of investigative dermatology. 2009 Jun;129(6):1556-61.

(17.) Noorali S, Yaqoob N, Nasir MI, Moatter T, Pervez S. Prevalence of mycosis fungoides and its association with EBV and HTLV-1 in Paeistanian patients. Pathol Oncol Res. 2002;8(3):194-9.

(18.) Noorali S, Pervez S, Moatter T, Soomro IN, Kazmi SU, Nasir MI, et al. Characterization of T-cell non-Hodgfein's lymphoma and its association with Epstein-Barr virus in Pafeistani patients. Leufeemia & lymphoma. 2003 May;44(5):807-13.

(19.) Chang YT, Liu HN, Chen CL, Chow KC. Detection of Epstein-Barr virus and HTLV-I in T-cell lymphomas of skin in Taiwan. The American Journal of dermatopathology. 1998 Jun;20(3):250-4.

(20.) Scarisbrick JJ, Mitchell TJ, Calonje E, Orchard G, Russell-Jones R, Whittaeer SJ. Microsatellite instability is associated with hypermethylation of the hMLH1 gene and reduced gene expression in mycosis fungoides. The Journal of investigative dermatology. 2003 Oct;121(4):894-901.

(21.) Lin WM, Girardi M. More or less: copy number alterations in mycosis fungoides. The Journal of investigative dermatology. Apr;130(4):926-8.

(22.) Mao X, Lillington D, Scarisbrick JJ, Mitchell T, Czepulkowski B, Russell-Jones R, et al. Molecular cytogenetic analysis of cutaneous T-cell lymphomas: identification of common genetic alterations in Sezary syndrome and mycosis fungoides. The British journal of dermatology. 2002 Sep;147(3):464-75.

(23.) Cameron OJ. Mycosis fungoides in mother and in daughter. Arch Dermatol Syphilol. 1933; 27 (2): 232-236

(24.) Hodak E, Klein T, Gabay B, Ben-Amitai D, Bergman R, Gdalevich M, et al. Familial mycosis fungoides: report of 6 kindreds and a study of the HLA system. Journal of the American Academy of Dermatology. 2005 Mar;52(3 Pt 1):393-402.

(25.) Ackerman AB, Nakano S. A critique of classifications of lymphoma in historical perspective (and a proposal for how a classification that actually works can be formulated). The American Journal of dermatopathology. 1999 Jun;21(3):288-93.

(26.) Glusac EJ. Criterion by criterion, mycosis fungoides. The American Journal of dermatopathology. 2003 Jun;25(3):264-9.

(27.) Kim EJ, Hess S, Richardson SK, Newton S, Showe LC, Benoit BM, et al. Immunopathogenesis and therapy of cutaneous T cell lymphoma. J Clin Invest. 2005 Apr;115(4):798-812.

(28.) Bahler DW, Hartung L, Hill S, Bowen GM, Vonderheid EC. CD158e/KIR3DL2 is a useful mareer for identifying neoplastic T-cells in Sezary syndrome by flow cytometry. Cytometry. 2008 May;74(3):156-62.

(29.) Campbell JJ, O'Connell DJ, Wurbel MA. Cutting Edge: Chemokine receptor CCR4 is necessary for antigen-driven cutaneous accumulation of CD4 T cells under physiological conditions. J Immunol. 2007 Mar 15;178(6):3358-62.

(30.) Asadullah K, Docke WD, Haeussler A, Sterry W, Volk HD. Progression of mycosis fungoides is associated with increasing cutaneous expression of interleukin-10 mRNA. The Journal of investigative dermatology. 1996 Dec;107(6):833-7.

(31.) Berger CL, Hanlon D, Kanada D, Dhodapkar M, Lombillo V, Wang N, et al. The growth of cutaneous T-cell lymphoma is stimulated by immature dendritic cells. Blood. 2002 Apr 15;99(8):2929-39.

(32.) French LE, Huard B, Wysocea M, Shane R, Contassot E, Arrighi JF, et al. Impaired CD40L signaling is a cause of defective IL-12 and TNF-alpha production in Sezary syndrome: circumvention by hexameric soluble CD40L. Blood. 2005 Jan 1;105(1):219-25.

(33.) Hoppe RT, Medeiros LJ, Warnke RA, Wood GS. CD8-positive tumor-infiltrating lymphocytes influence the long-term survival of patients with mycosis fungoides. Journal of the American Academy of Dermatology. 1995 Mar;32(3):448-53.

(34.) Lessin SR, Vowels BR, Rooe AH. Retroviruses and cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin. 1994 Apr;12(2):243-53.

(35.) Vowels BR, Lessin SR, Cassin M, Jaworsey C, Benoit B, Wolfe JT, et al. Th2 cytoeine mRNA expression in sein in cutaneous T-cell lymphoma. The Journal of investigative dermatology. 1994 Nov;103(5):669-73.

(36.) Papadavid E, Economidou J, Psarra A, Kapsimali V, Mantzana V, Antoniou C, et al. The relevance of peripheral blood T-helper 1 and 2 cytoeine pattern in the evaluation of patients with mycosis fungoides and Sezary syndrome. The British journal of dermatology. 2003 Apr;148(4):709-18.

(37.) Chong BF, Wilson AJ, Gibson HM, Hafner MS, Luo Y, Hedgcock CJ, et al. Immune function abnormalities in peripheral blood mononuclear cell cytokine expression differentiates stages of cutaneous T-cell lymphoma/mycosis fungoides. Clin Cancer Res. 2008 Feb 1;14(3):646-53.

(38.) Wysocka M, Zaki MH, French LE, Chehimi J, Shapiro M, Everetts SE, et al. Sezary syndrome patients demonstrate a defect in dendritic cell populations: effects of CD40 ligand and treatment with GM-CSF on dendritic cell numbers and the production of cytokines. Blood. 2002 Nov 1;100(9):3287-94.

(39.) Asadullah K, Haeussler-Quade A, Gellrich S, Hanneken S, Hansen-Hagge TE, Docke WD, et al. IL-15 and IL-16 overexpression in cutaneous T-cell lymphomas: stage-dependent increase in mycosis fungoides progression. Experimental dermatology. 2000 Aug;9(4):248-51.

(40.) Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory t cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Annual review of immunology. 2004;22:531-62.

(41.) Berger CL, Tigelaar R, Cohen J, Mariwalla K, Trinh J, Wang N, et al. Cutaneous T-cell lymphoma: malignant proliferation of T-regulatory cells. Blood. 2005 Feb 15;105(4):1640-7.

(42.) Kasprzycea M, Zhang Q, Witkiewicz A, Marzec M, Potoczek M, Liu X, et al. Gamma c-signaling cytokines induce a regulatory T cell phenotype in malignant CD4+ T lymphocytes. J Immunol. 2008 Aug 15;181(4):2506-12.

(43.) Tiemessen MM, Mitchell TJ, Hendry L, Whittaeer SJ, Taams LS, John S. Lace of suppressive CD4+ CD25+ FOXP3+ T cells in advanced stages of primary cutaneous T-cell lymphoma. The Journal of investigative dermatology. 2006 Oct;126(10):2217-23.

(44.) Gallimore A, Godein A. Regulatory T cells and tumour immunity--observations in mice and men. Immunology. 2008 Feb;123(2):157-63.

(45.) Klemke CD, Fritzsching B, Franz B, Kleinmann EV, Oberle N, Poenitz N, et al. Paucity of FOXP3+ cells in skin and peripheral blood distinguishes Sezary syndrome from other cutaneous T-cell lymphomas. Leukemia. 2006 Jun;20(6):1123-9.

(46.) Wada DA, Wilcox RA, Weenig RH, Gibson LE. Paucity of intraepidermal FoxP3-positive T cells in cutaneous T-cell lymphoma in contrast with spongiotic and lichenoid dermatitis. Journal of cutaneous pathology. May;37(5):535-41.

(47.) Ji Y, Zhang W. Th17 cells: positive or negative role in tumor? Cancer Immunol Immunother. Jul;59(7):979-87.

(48.) Zou W, Restifo NP. T(H)17 cells in tumour immunity and immunotherapy. Nature reviews. Apr;10(4):248-56.

(49.) Afzali B, Lombardi G, Lechler RI, Lord GM. The role of T helper 17 (Th17) and regulatory T cells (Treg) in human organ transplantation and autoimmune disease. Clin Exp Immunol. 2007 Apr;148(1):32-46.

(50.) Evans HG, Suddason T, Jaceson I, Taams LS, Lord GM. Optimal induction of T helper 17 cells in humans requires T cell receptor ligation in the context of Toll-liee receptor-activated monocytes. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2007 Oct 23;104(43):17034-9.

(51.) Weaver CT, Harrington LE, Mangan PR, Gavrieli M, Murphy KM. Th17: an effector CD4 T cell lineage with regulatory T cell ties. Immunity. 2006 Jun;24(6):677-88.

(52.) Beriou G, Costantino CM, Ashley CW, Yang L, Kuchroo VK, Baecher-Allan C, et al. IL-17-producing human peripheral regulatory T cells retain suppressive function. Blood. 2009 Apr 30;113(18):4240-9.

(53.) Ayyoub M, Deenuydt F, Raimbaud I, Dousset C, Leveque L, Bioley G, et al. Human memory FOXP3+ Tregs secrete IL-17 ex vivo and constitutively express the T(H)17 lineage-specific transcription factor RORgamma t. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 2009 May 26;106(21):8635-40.

(54.) Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, Helms WS, Bullard DC, Elson CO, et al. Transforming growth factor-beta induces development of the T(H)17 lineage. Nature. 2006 May 11;441(7090):231-4.

(55.) Alexandrakis MG, Pappa CA, Miyakis S, Sfiridaki A, Kafousi M, Alegakis A, et al. Serum interleukin-17 and its relationship to angiogenic factors in multiple myeloma. European journal of internal medicine. 2006 Oct;17(6):412-6.

(56.) Kato T, Furumoto H, Ogura T, Onishi Y, Irahara M, Yamano S, et al. Expression of IL-17 mRNA in ovarian cancer. Biochemical and biophysical research communications. 2001 Apr 6;282(3):735-8.

(57.) Horlock C, Stott B, Dyson PJ, Morishita M, Coombes RC, Savage P, et al. The effects of trastuzumab on the CD4+ CD25+ FoxP3+ and CD4+ IL17A+ T-cell axis in patients with breast cancer. British journal of cancer. 2009 Apr 7;100(7):1061-7.

(58.) Numasaki M, Watanabe M, Suzuki T, Takahashi H, Nakamura A, McAllister F, et al. IL-17 enhances the net angiogenic activity and in vivo growth of human non-small cell lung cancer in SCID mice through promoting CXCR-2-dependent angiogenesis. J Immunol. 2005 Nov 1;175(9):6177-89.

(59.) Zheng SG. The Critical Role of TGF-beta1 in the Development of Induced Foxp3+ Regulatory T Cells. International journal of clinical and experimental medicine. 2008;1(3):192-202.

(60.) Ciree A, Michel L, Camilleri-Broet S, Jean Louis F, Oster M, Flageul B, et al. Expression and activity of IL-17 in cutaneous T-cell lymphomas (mycosis fungoides and Sezary syndrome). International journal of cancer. 2004 Oct 20;112(1):113-20.

(61.) Wu J, Nihal M, Siddiqui J, Vonderheid EC, Wood GS. Low FAS/CD95 Expression by CTCL Correlates with Reduced Sensitivity to Apoptosis that Can Be Restored by FAS Upregulation. The Journal of investigative dermatology. 2008 Oct 16.

(62.) Klemke CD, Brenner D, Weiss EM, Schmidt M, Leverkus M, Gulow K, et al. Lace of T-cell receptor-induced signaling is crucial for CD95 ligand upregulation and protects cutaneous T-cell lymphoma cells from activation-induced cell death. Cancer research. 2009 May 15;69(10):4175-83.

(63.) Hansen ER. Immunoregulatory events in the skin of patients with cutaneous T-cell lymphoma. Archives of dermatology. 1996 May;132(5):554-61.

(64.) Evans AV, Scarisbrick JJ, Child FJ, Acland KM, Whittaker SJ, Russell-Jones R. Cutaneous malignant melanoma in association with mycosis fungoides. Journal of the American Academy of Dermatology. 2004 May;50(5):701-5.

Victoria Eugenia Duque Giraldo [1], Margarita Maria Velasquez Lopera [2]

[1] Magister en Ciencias Basicas Biomedicas-Inmunologia, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

[2] Dermatologa, Doctora en Ciencias Basicas Biomedicas-Inmunologia. Profesora y Jefa de la Seccion de Dermatologia, Grupo de Investigacion Dermatologica GRID, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

Correspondencia: Victoria Eugenia Duque; vickyduque@gmail.com

Recibido: agosto 20 de 2010

Aceptado: julio 18 de 2011
Tabla 1. Clasificacion WHO/EORTC * de los linfomas
cutaneos primarios **

Linfomas cutaneos de celulas T y de celulas NK

Mucosis fungoide
Variantes y subtipos de la MF
     MF foliculotropica
     Reticulosis pagetoide
     Piel laxa granulomatosa
Sindrome de Sezary
Linfoma/leucemia de celulas T del adulto
Trastorno linfoproliferativo cutaneo primario [CD30.sup.+]
     Linfoma cutaneo primario de celulas grandes anaplasicas
     Papulosis linfomatoide
Linfoma T, paniculitis subcutanea
Linfoma extranodal de celulas NK/T, tipo nasal
Linfoma de celulas T periferico cutaneo primario, no especifico
     Linfoma primario cutaneo de celulas [CD8.sup.+] epidermotropico
      agresivo (provisional)
     Linfoma cutaneo de celulas T y/[delta] (provisional)
     Linfoma cutaneo primario pleomorfico de celulas de pequeno y
      mediano tamano [CD4.sup.+]

* Por la sigla en ingles de World Health Organization, European
Organization for Research and Treatment of Cancer;

** Modificado de la referencia 5
COPYRIGHT 2011 Universidad de Antioquia, Facultad de Medicina
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

 
Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Duque Giraldo, Victoria Eugenia; Velasquez Lopera, Margarita Maria
Publication:Iatreia
Article Type:Perspectiva general de la enferm
Date:Dec 1, 2011
Words:7552
Previous Article:Alteraciones del gen c-Myc en la oncogenesis.
Next Article:Sindrome de Cockayne: informe de dos casos clinicos y revision de la literatura.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2018 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters