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Linfoma No Hodgkin e histoplasmosis diseminada en un paciente con SIDA. Reporte de caso.

Non-Hodgkin Lymphoma and disseminted Histoplasmosis a patient diagnosed with AIDS. Case report

Introduccion

La infeccion por VIH causa una disregulacion inmunologica que lleva a la aparicion de neoplasias e infecciones oportunistas que son caracteristicas del Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). Esta disregulacion, en particular la alteracion en la inmunidad celular ha llevado a que la asociacion entre VIH y neoplasias como el Linfoma No Hodgkin sea comun, reportandose una incidencia 200 veces mayor en comparacion con poblacion no infectada. (1,2) Haciendo de esta neoplasia la 2da en incidencia despues del sarcoma de Kaposi. Por otro lado, la infeccion por Histoplasma capsulatum es la micosis sistemica con mayor prevalencia a nivel mundial en pacientes con VIH/SIDA. Mexico es una zona endemica, aunque no se tienen datos exactos, se ha reportado una prevalencia que va desde 2 hasta 53% teniendo una incidencia estimada entre 0.1 a 0.29 casos por cada 100 000 habitantes. (3,4) Es la segunda causa de hospitalizacion en la Unidad de VIH (U-VIH) del Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde (HCGFAA).

Presentacion de caso

Se trata de mujer de 20 anos que acude a consulta externa de la U-VIH del HCGFAA por presentar tumoracion en cuello del lado derecho, de crecimiento lento de 5 meses de evolucion acompanada de odinofagia asociada a la aparicion de una ulcera amigdalina del mismo lado, disfagia a solidos, halitosis, fiebre de 38-39[grados]C y perdida de peso de 5 kg, sintomas que se exacerbaron en el ultimo mes, ademas de contar con prueba de ELISA positiva para VIH realizada 15 dias previos. Los antecedentes personales relevantes para la infeccion por VIH incluyen: inicio de vida sexual a los 19 anos, 1 pareja heterosexual, con practicas sexuales de riesgo. Negando uso de drogas intravenosas, tener tatuajes o haber recibido transfusiones.

A la exploracion fisica se encuentra una paciente delgada, con coloracion adecuada, craneo y macizo facial sin alteracion, en la cavidad oral se observa la presencia de placas blanquecinas con halo eritematoso en su base, sugestivas de candidiasis oral, en orofaringe se observa tumoracion que compromete amigdala y pilares amigdalinos del lado derecho causando obliteracion de la via aerea-digestiva en un 40%. La tumoracion es una lesion ulcerada con capa blanquecina en su recubrimiento que al retirar no deja halo eritematoso, no es movil y es dolorosa a la palpacion. En cuello se observa deformidad del lado derecho, se palpa tumoracion adherida a planos profundos, dolorosa y no movil. El resto del cuello es movil y no se palpan adenopatias superficiales. El resto de la exploracion no arroja datos relevantes.

[FIGURA 1 OMITIR]

[FIGURA 2 OMITIR]

Se inicia abordaje del caso como paciente de diagnostico reciente, solicitando prueba confirmatoria: Western Blot, carga viral y cuenta de linfocitos [CD4.sup.+]. Los resultados fueron: linfocitos [CD4.sup.+] de 25 celulas/[mm.sup.3] con un 4%, linfocitos CD8 de 357 celulas/[mm.sup.3] con un 60% y una carga viral de 325 000 copias con un logaritmo de 5.51, de modo que la paciente se clasifica en un SIDA C3. El Western Blot se reporta solo con reactividad a las proteinas GP160, GP120, P51 y P24 demostrando una reciente seroconversion. Sobre el abordaje de la tumoracion en faringe, se realiza Tomografia Axial Computarizada (TAC) de cuello simple y contrastada en la que se evidencia una lesion que ocupa naso, oro e hipofaringe, es heterogenea con zonas de hipodensidad sugestivas de zonas necroticas o abscedadas que obstruye mas del 50% de la via aerea-digestiva, con multiples adenopatias profundas regionales y ademas de una adenopatia submandibular del mismo lado (Figura 1). Con estos hallazgos, se decide realizar biopsias excisionales para estudio histopatologico y cultivo. El resultado del estudio histopatologico de la biopsia faringea reporta LNH difuso de celulas grandes con inmunofenotipo compatible con estirpe celular tipo B [CD20.sup.+], [CD3.sup.+] con Ki-67 en mas del 50% de la celularidad; mientras que el cultivo quedo pendiente (Figura 2). Debido a estos resultados, se realiza estadificacion del Linfoma con TAC toracoabdominal simple y contrastada, Aspirado de Medula Osea (AMOH), [beta]-2 microglobulina, marcadores de inflamacion aguda como proteina C reactiva (PCR), velocidad de sedimentacion globular (VSG), y marcadores de afeccion medular como deshidrogenasa lactica (DHL) y fosfatasa alcalina (FA).

[FIGURA 3 OMITIR]

La TAC toraco-abdominal, en cortes toracicos se observan multiples adenopatias mediastinales sin ensanchamiento del mismo, ademas de la presencia de dos nodulos pulmonares perifericos, circunscritos, bien delimitados, sugestivos de metastasis tumoral. En los cortes abdominales no se observa afeccion alguna (Figura 3). El AMOH reporta eosinofilia y plasmocitosis reactiva, aislados eritroblastos con eritrocitos en aglutinacion, elementos inmaduros de la serie granulocitica, con linfocitos pequenos de aspecto maduro y algunos linfocitos atipicos, sin evidencia de enfermedad hematologica primaria (Figura 4). Los niveles de [beta]-2 microglobulina eran de 3.7 mg/lt (normales de 0.8 - 3 mg/lt), DHL de 252 Ul/lt y FA de 79 Ul/lt. El resto de los examenes mostraba una anemia normocitica-normocromica leve con 10.1 g/dl de hemoglobina (Hb), funcion renal y hepatica normales, examen general de orina sin alteracion. Debido a esto, se estadifica a la paciente segun el Linfoma en un estadio IIE B (por presentar afeccion a regiones extra ganglionares + sintomas B) en la clasificacion de Ann Arbor para LNH. Con un indice pronostico internacional (IPI) de 3, riesgo alto intermedio. Por la presencia de dicha neoplasia se decide iniciar Terapia Antirretroviral Altamente Activa (TARAA) basada en raltegravir (RAL) + emtricitabina (FTC) + tenofovir (TDF) ademas de iniciar quimioterapia con esquema EPOCH (etoposido, doxorrubicina, vincristina, prednisona y ciclofosfamida).

La paciente recibe el primer ciclo de quimioterapia sin complicacion alguna, sin embargo, en ese momento se reporta el cultivo de las biopsias realizadas previamente, donde se reporta crecimiento de Histoplasma capsulatum var. capsulatum por lo que se decide postergar el segundo ciclo e iniciar tratamiento con Anfotericina B durante 14 dias y continuando manejo con itraconazol. Posteriormente la paciente recibe su segundo ciclo evolucionando de manera favorable.

[FIGURA 4 OMITIR]

Revision de la literatura

Infeccion por VIH y su asociacion a Linfoma No Hodgkin

Los primeros casos de LNH asociado a VIH fueron descritos poco tiempo despues de la descripcion de los primeros casos de la infeccion.5 Desde entonces el numero de casos ha ido en aumento, sin embargo, la introduccion de la TARAA ha causado una gran baja en su incidencia. En la era pre-TARAA la incidencia reportada era de 8% de todos los pacientes infectados; mientras en la actualidad supone un 2.5%. De esta neoplasia, el 60% se atribuye a las variantes LNH difuso de celulas B grandes y al linfoma inmunoblastico, dejando el porcentaje restante para el Linfoma tipo Burkitt, el Linfoma primario de Sistema Nervioso Central (SNC) y el Linfoma de efusion primaria. (6) El LNH asociado a VIH generalmente es una tumoracion agresiva con alto grado de malignidad, tal como fue reportado por Gill et al, donde en un cohorte de mas de 300 pacientes se encontro 73% de incidencia de tumoraciones con alto grado de malignidad, 24% con un grado intermedio y solo 3% de bajo grado. (7) Ademas de que caracteristicamente el LNH asociado a VIH, tiende a presentarse como enfermedad diseminada ya que trabajos como el de Ziengler et al reportan que hasta en 95% de los casos, existe diseminacion extranodal siendo SNC y medula osea los sitios mas afectados (42 y 33% respectivamente). (8)

La asociacion de la infeccion por VIH y LNH en la variante difusa de celulas B grandes, se debe a diversos factores: durante la infeccion, existe una hiperestimulacion de las celulas B con una sobreproduccion de citocinas, en especial Interleucina 6 (IL-6) e Interleucina 10 (IL-10). Se ha demostrado que existen niveles elevados de estas citocinas previo a la aparicion de LNH y una vez presente, su produccion aumenta a cargo de los macrofagos asociados a tumores. (9,10) Ademas de la participacion de otras citocinas como CD23 soluble, moleculas de activacion inmune como CD27 y CD44. Todos estos factores condicionan la expansion policlonal de las celulas B y la aparicion de esta neoplasia. (11,12) Tambien se han asociado alteraciones en BCL-6, un oncogen que una vez mutado causa una sobreactivacion de celulas B llevando a la generacion de anticuerpos especificos. (13) El tratamiento de esta neoplasia tambien ha tenido un giro dramatico con la introduccion de la TARAA, ya que previo a esta, se utilizaban esquemas quimioterapeuticos a dosis altas, presentado pobres resultados debido a la afeccion medular que se presentaba. Sin embargo, en la era post TARAA, el uso de la misma junto con esquema quimioterapeutico ha aumentado la tasa de respuesta de 50 hasta 70% (previo de 33%). (14) Uno de los esquemas recomendados es el EPOCH (etoposido, prednisona, doxorrubicina, vincristina y ciclofosfamida), el cual tiene mejores resultados si se utiliza en conjunto con la TARAA ya que tiene buena tolerancia por el paciente y no se ha observado alteracion en la farmacocinetica de los agentes quimioterapeuticos o en los antirretrovirales. Ademas, en este esquema, la ciclofosfamida se ajusta a cuenta de linfocitos [CD4.sup.+], lo que limita la posibilidad de mayor inmunosupresion y reduce la incidencia de infecciones oportunistas. Con este esquema se han reportado tasas de respuesta de hasta 75% con una supervivencia a 5 anos en mas del 50% de los pacientes. (15) Tambien esta aprobado el esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) que tiene tasas similares al previo.

Terapia de salvamento

Cuando un LNH es refractario a tratamiento, el pronostico es malo teniendo una media de sobrevida de 2 a 5 meses, sin embargo, existen terapias destinadas a aumentar la esperanza de vida y reducir la mortalidad, como el anticuerpo monoclonal quimerico humano contra CD20+ rituximab, que es una nueva alternativa para el tratamiento de LNH asociado a VIH. Se recomienda su uso para el tratamiento de LNH refractario a tratamiento convencional, se puede utilizar como monoterapia asi como coadyuvante a un esquema previamente utilizado. Sin embargo, existen controversias sobre su beneficio real ya que en un estudio realizado por el AIDS Malignancies Consortium donde utilizaron esquema CHOP solo versus CHOP mas rituximab, no hubo evidencia significativa entre las tasas de respuesta (47 vs 58% respectivamente con P=0.147) al igual que no hubo diferencia entre el tiempo de supervivencia (110 vs 130 semanas respectivamente. Pero se observo una mayor tasa de muertes asociadas a infeccion en el brazo de CHOP mas rituximab, demostrando mayores efectos en inmunosupresion. (16) Otras opciones de terapia de salvamento es utilizar metilprednisolona, citarabina, etoposido y cisplatino (esquema ESHAP) aunque no ha mostrado muchos beneficios.

Factores de mal pronostico

En los pacientes con VIH existen factores identificados como de mal pronostico, tales como: edad mayor a 35 anos, cuenta de [CD4.sup.+] <100 celulas, historia de uso de drogas intravenosas, presencia de una enfermedad definitoria de SIDA previa, niveles elevados de DHL, tamano de la tumoracion y el indice pronostico internacional. (17)

Co-infeccion por VIH e Histoplasma capsulatum

La existencia de co-infeccion por parte de estos dos organismos es muy comun, siendo la histoplasmosis la micosis sistemica mas prevalente en los pacientes con SIDA. Esta causada por el hongo dimorfico Histoplasma capsulatum que se encuentra distribuido en el suelo como saprofito, crece a 37 C[grados] y su reproduccion aumenta en sitios ricos en nitrogeno como puede ser en sitios donde hay heces de aves y murcielagos. La forma infectante (levadura) se encuentra en las muestras de tejido infectado. (18) En pacientes inmunocompetentes suele causar una enfermedad indolente practicamente asintomatica que rara vez se manifiesta como cuadros respiratorios agudos. Sin embargo, en pacientes inmunosuprimidos, la clinica suele ser distinta y se manifiesta como una enfermedad pulmonar cronica o en forma diseminada. La variante pulmonar cronica, se presenta como enfermedad cavitaria, neumonia infiltrante con nodulos pulmonares, pericarditis o fibrosis mediastinica. Mientras que en la variante diseminada causa linfadenopatia (mas del 80%), fiebre (77-85%), enfermedad pulmonar (55%), afeccion a tubo digestivo, incluyendo higado (65%), extension a piel o mucosas en 50% e infiltracion a SNC en menos del 15% de los casos. (19,20)

El estandar de oro para el diagnostico es el cultivo, sin embargo, una de sus desventajas es que su crecimiento varia de 15 a 21 dias. Existen otros metodos, como tecnicas de microscopia y metodos serologicos. Estas tecnicas suelen ser rapidas y cuentan con adecuada sensibilidad y especificidad. Una de ellas es la deteccion de precipitinas (anticuerpos) relacionadas a los dos antigenos mayores de H. capsulatum (antigeno M y O). Cuando el paciente se encuentra profundamente inmunosuprimido no siempre es posible la deteccion de anticuerpos, por lo que se utiliza la determinacion del antigeno especifico (serico, urinario, liquido pleural, etc.) teniendo una sensibilidad que va de 88 a 95% y una especificidad desde 92 a 96%. (21)

Este hongo puede ser observado en estudios histopatologicos de muestras de lavado broncoalveolar, aspirado de medula osea, esputo, sangre y muestras de tejido cutaneo. Las tinciones recomendadas para su diagnostico son la tincion como Wright-Giemsa, tincion de metamina argentica de Grocott o tincion de PAS (acido peryodico de Shiff). (22) Una vez diagnosticada la infeccion, las guias de manejo recomiendan que en caso de infeccion en pacientes inmunocompetentes debido a la naturaleza autolimitada del cuadro, no recomiendan utilizar terapia antifungica. Mientras que en pacientes inmunocomprometidos en la variante de infeccion pulmonar cronica, solo en los casos de nodulos pulmonares, enfermedad cavitaria o neumonia infiltrante se recomienda utilizar Anfotericina B; mientras que en la variante diseminada, todos los casos deben recibir manejo con el antifungico previamente mencionado. En el caso de intolerancia a este farmaco, se puede utilizar algun miembro de la familia de los azoles, siendo el itraconazol el farmaco de eleccion. (23)

Discusion y conclusiones

Presentamos el caso de una paciente femenina joven con infeccion por VIH, quien acude a valoracion por presentar una tumoracion en cuello del lado derecho, perdida de peso y fiebre. Dentro del abordaje de dicha tumoracion se realiza biopsia con estudio histopatologico reportandose LNH difuso de celulas grandes, se estadifica y se inicia tanto TARAA como quimioterapia. Sin embargo, posteriormente en el cultivo de dicha biopsia se reporta el crecimiento de Histoplasma capsulatum, un hongo de alta prevalencia local y causante de micosis sistemica. Este caso tiene relevancia por diversas razones: se trata de una paciente joven que debuta con dos enfermedades severas definitorias de SIDA. La asociacion de ambas patologias ha sido reportada en pocos casos en la literatura universal.

Otra razon es que el LNH fue diagnosticado y se inicio tratamiento quimioterapeutico, sin embargo, el descubrimiento de la histoplasmosis fue un diagnostico fortuito ya que a pesar de que la paciente presento fiebre y linfadenopatia (signos mas comunmente sugerentes de histoplasmosis) no presentaba datos de diseminacion tipicos como deshidrogenasa lactica elevada (>300 U) o elevacion de enzimas hepaticas, por lo que el diagnostico de infeccion por Histoplasma capsulatum no era el principal a considerar. Lo que demuestra la relevancia de la realizacion de estudios microbiologicos para descartar la presencia de patogenos en pacientes con VIH/SIDA aun sin evidencia clinica o laboratorial que sugiera infeccion.

El diagnostico diferencial entre estas dos entidades es complejo, ya que ambas afectan a pacientes con cuentas de linfocitos [CD 4.sup.+] bajas (<100 celulas), las dos causan afeccion sistemica, manifestandose principalmente por fiebre y laboratorialmente pueden cursar con niveles elevados de DHL. Haciendo de los estudios histopatologicos, cultivos, tinciones y laboratoriales herramientas indispensables para el diagnostico final.

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Lopez-Iniguez Alvaro (a), Mariscal-Alvarez Francisco Javier (b)

(a.) Medico Pasante en Servicio Social asignado a la Unidad de VIH. Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde. Editor de la seccion de Medicina Interna de la Revista Medica MD. Instructor de Laboratorio de Ciencias Fisiologicas del Centro Universitario de Ciencias de la Salud, CUCS.

(b.) Medico Pasante en Servicio Social asignado a la Unidad de VIH. Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde.

Contacto: Lopez-Iniguez Alvaro. Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde. Calle Hospital 278, depto. Unidad de VIH/SIDA. Colonia El Retiro. CP. 44280. Guadalajara, Jalisco, Mexico. Telefono: 33 14 65 74 66. Correo electronico: alvaritroz@hotmail.com.
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Author:Lopez-Iniguez, Alvaro; Mariscal-Alvarez, Francisco Javier
Publication:Revista Medica MD
Date:Oct 1, 2011
Words:3664
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