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La farmacogenomica en medicina.

PRESCRIPCION POR ENSAYO Y ERROR

Una constante de la farmacoterapia es la forma variable como las personas responden a los medicamentos. En efecto, siempre que se emplean farmacos en grupos humanos se encuentran individuos que responden de la manera esperada, otros con falla terapeutica y en algunos los efectos indeseables superan los beneficios. Aun quienes responden en la forma buscada se distribuyen normalmente en relacion con las dosis, con personas que requieren dosis usuales de medicamentos, pero otras que responden con dosis mas bajas o mas altas. Y este fenomeno no se limita a la practica clinica, tambien en los ensayos clinicos rigurosos y bien controlados resultan pacientes que responden al tratamiento, otros con respuesta excesiva o insuficiente y en otros predominan los efectos indeseables.

Al reconocer las variaciones individuales en la expresion de enfermedades y en la respuesta a farmacos, el proceso de utilizacion de medicamentos debe seguir una secuencia racional: basados en la mejor evidencia cientifica del momento y en el arsenal de medicamentos disponible para determinada enfermedad, grupos de expertos establecen por consenso protocolos de tratamiento. El prescriptor se encarga de individualizar el tratamiento y elegir el farmaco y la dosis que piensa son adecuados, tomando en consideracion una serie de variables del paciente y su entorno, relativamente faciles de visualizar, como su edad, genero, peso, comorbilidad, comedicacion y condicion socio-economica; ademas, el prescriptor puede recurrir a examenes paraclinicos a fin de reunir mas elementos de juicio. En el contexto clinico esta estrategia brinda la maxima probabilidad de beneficio con la minima probabilidad de dano en cada caso particular. Por ultimo, en la medida que aparecen los efectos del farmaco se van haciendo ajustes que mejoren su relacion riesgo/beneficio, hasta alcanzar la llamada <<dosis efectiva individual>> (Figura 1).

[FIGURA 1 OMITIR]

La mayoria de los farmacos sometidos a ajustes de las dosis a priori, de acuerdo con caracteristicas del paciente, y ajustes a posteriori, con base en la respuesta

del paciente, exhiben un aceptable margen de seguridad. En algunos casos, sin embargo, la estrategia de <<ensayo y error>> puede entranar riesgos inaceptables y el ajuste empirico de las dosis resultar peligroso e impreciso. En estas circunstancias es deseable incorporar en el acto medico nuevas variables que aumenten el valor predictivo de la formulacion y nos acerquen mas a la identificacion anticipada de las personas que se beneficiaran o no de un tratamiento.

GENOMICA Y MEDICAMENTOS

Entre las variables historicamente ausentes al tomar decisiones terapeuticas, las relacionadas con los genes pueden llegar a tener el mayor peso en el resultado de un tratamiento. La demostracion de que la genetica juega un papel en la respuesta a farmacos ha avanzado en forma vertiginosa en dos sentidos:

Heterogeneidad genetica de los pacientes. Dentro de la gran identidad de especie, cada ser humano es geneticamente unico y esta dotado de variantes geneticas que lo diferencian de los demas. La impronta genetica de cada individuo determina su forma como se relaciona con los farmacos: la velocidad y la magnitud con que los absorbe, distribuye y elimina, asi como la intensidad y el tipo de respuesta de su organismo al medicamento (1).

Podria decirse que la sumatoria de las variantes geneticas es lo que hace a cada individuo un ser unico e irrepetible. Desde el punto de vista evolutivo, tales diferencias son una seguridad biologica porque funcionan como reserva de supervivencia, en la medida que facilitan la adaptacion de la especie en su conjunto a un entorno cambiante. Si la comunidad se expone a un agente agresor de gran impacto sobreviven los individuos geneticamente resistentes; recordemos las grandes epidemias de la Edad Media, las cuales desaparecian tan facil como irrumpian, cuando mataban a los susceptibles y sobrevivian los resistentes (2).

Heterogeneidad genetica de la enfermedad. Cada vez es mayor la evidencia con respecto a:

1. Que practicamente todas las enfermedades caracterizadas actualmente como entidades unicas, realmente son conjuntos de subtipos de la enfermedad que comparten rasgos clinicos, paraclinicos y hasta histopatologicos, pero que se diferencian a nivel molecular, dependiendo de los genes que se expresan o dejan de expresar en cada subtipo. De la enfermedad conceptualizada a nivel de celulas, organos y sistemas, se ha pasado a la enfermedad caracterizada en terminos de moleculas y genes, y es el patron genetico expresado el que determina en ultimas el exito o el fracaso de un tratamiento (3). A modo de ejemplo, las pacientes her-2 positivas representan una subcategoria (en terminos de pronostico y respuesta al tratamiento) de las pacientes con un diagnostico mas amplio llamado <<cancer de mama>>.

2. Que practicamente todas las enfermedades comunes son de naturaleza multifactorial, fruto de la concurrencia de factores geneticos y ambientales, con importancia relativa de cada uno de ellos, de tal forma que en algunas enfermedades los factores externos parecen mas importantes, mientras en otras priman los factores internos.

FARMACOGENETICA

El polimorfismo es una variacion en la secuencia del ADN que se encuentra en mas del 1% de los individuos de una poblacion. Los polimorfismos comprenden las sustituciones de una sola base, donde un solo nucleotido (A, C, G o T) es reemplazado por otro (single nucleotide polymorphisms: SNPs), deleciones o inserciones de bases (deletion insertion polymorphisms: DIPs) y variaciones repetidas como microsatelites (short tandem repeats: STRs). Los SNPs dan cuenta de alrededor de 90% de la variacion y se encuentran dispersos por todo el genoma humano (4).

La busqueda del impacto de las variaciones del genoma humano en la respuesta a los farmacos se expandio en los ultimos anos gracias a la culminacion exitosa del Proyecto Genoma Humano y, mas recientemente, del Proyecto HapMap Internacional (5), el cual define patrones de asociacion entre diferentes variantes genicas y permite seleccionar un minimo de SNPs que capturen la maxima diversidad del genoma humano; el uso de tales SNPs evita tener que genotipificar todos los alelos (4). Por supuesto, no se puede ignorar el acompanamiento de las poderosas herramientas de la bioinformatica, la biotecnologia y las tecnicas experimentales disponibles; con cuya ayuda se ha hecho cada vez mas accesible la informacion contenida en el genoma humano (6,7).

Hay multiples mecanismos por los cuales un polimorfismo resulta en un fenotipo alterado de respuesta a un farmaco:

1. Cambia la secuencia de aminoacidos de la proteina, lo que da como resultado disminucion, perdida o incremento de su funcion (por ejemplo, se modifica la afinidad de un receptor o la actividad de una enzima por el farmaco).

2. Se altera la region del promotor de un gen, modificando su transcripcion y la consiguiente cantidad de proteina expresada.

3. Se pierde el gen o, por el contrario, se producen varias copias de el, lo que se traduce en ausencia o excesivas cantidades de enzima y, en consecuencia, el portador sera un metabolizador lento o ultrarapido de los farmacos sustratos de la enzima (7).

Un biomarcador genomico se define como <<una caracteristica del ADN o del ARN indicadora de procesos biologicos normales, patogenicos o de respuesta a una intervencion>> (8). De la interfase entre genetica y farmacologia se ha originado esta nueva disciplina llamada farmacogenomica, la cual ha sido definida por el Centro para la Evaluacion e Investigacion de Farmacos (CDER) de la FDA como <<la investigacion de las variaciones del ADN y del ARN relacionadas con respuesta a farmacos>>; una subcategoria de ella es la farmacogenetica, definida como <<la influencia de las variaciones del ADN en la respuesta a farmacos>> (http://www.fda.gov/cder/guidance/).

Como la mayoria de autores esta de acuerdo en considerar los terminos farmacogenomica y farmacogenetica como sinonimos, en este articulo se usaran en forma indistinta. Para poner las cosas en una perspectiva historica, en el Cuadro 1 se muestran los datos de los estudios publicados en MedLine en los ultimos 10 anos bajo las palabras claves <<pharmacogenetics>> y <<pharmacogenomics>>. El paso de unas cuantas a centenares de publicaciones cientificas en el curso de unos pocos anos demuestra el interes de la comunidad cientifica por esta disciplina en expansion, aunque hay que aceptar que sigue siendo un tema relativamente marginal, si se compara con otros como la hipertension, la diabetes y la falla cardiaca, que estan en el orden de 5 a 10 mil articulos publicados por ano.

Tradicionalmente los estudios farmacogeneticos han empezado con el descubrimiento de un efecto indeseable relevante o de una amplia variabilidad en los efectos de un farmaco, y continuan con la busqueda de la base genetica de esa respuesta. En el ejemplo mas sencillo, a individuos que no responden o lo hacen en forma exagerada a un farmaco, se les miden concentraciones sanguineas del mismo y se encuentra que varian ampliamente en comparacion con quienes responden de la manera habitual a dosis similares; enseguida se investiga la ruta metabolica del farmaco y se halla que la enzima responsable de su metabolismo funciona de manera defectuosa o se encuentra en cantidades inusuales (fenotipo); finalmente el analisis del gen que codifica la enzima revela variaciones que explican su cantidad o funcionamiento anormal (genotipo) (6).

Con el <<dogma de la biologia>> (el ADN se transcribe en ARN, el ARN se traduce en proteinas, las proteinas participan en procesos biologicos) como telon de fondo, la farmacogenetica partio de la premisa de que la estructura genetica del individuo tiene un papel determinante en la respuesta a farmacos y, por tanto, era posible explicar una respuesta farmacologica a partir de un genotipo. En los primeros anos de su desarrollo, los estudios farmacogeneticos se enfocaron en los genes involucrados en procesos farmacocineticos, especialmente el metabolismo y transporte de farmacos a traves de membranas biologicas. Como la respuesta farmacologica corresponde a un fenotipo complejo en el que tambien estan implicados genes que participan en la secuencia de eventos que van desde el momento en que el farmaco interacciona con su receptor hasta la aparicion de los efectos terapeuticos o toxicos, rapidamente la busqueda de marcadores farmacogenomicos se extendio a todos los procesos biologicos que se dan a partir del momento en que un farmaco y un organismo entran en contacto (5).

Los farmacogenes asociados con seguridad o eficacia terapeutica (Pharmacogenetics Research Network: http://www.nigms.nih.gov/Initiatives/PGRN/) pueden clasificarse en cuatro categorias:

1. Farmacocineticos. Relacionados con la absorcion, distribucion, metabolismo o excrecion de farmacos.

2. Farmacodinamicos. Implicados en el mecanismo de accion y efectos de los farmacos. Se incluyen los genes que codifican receptores de farmacos y proteinas funcionales involucradas en los eventos postreceptor. Los polimorfismos de estos dos grupos de genes suelen ser neutrales, no confieren ventajas ni desventajas y sus consecuencias fenotipicas se visualizan solo cuando el individuo se expone al farmaco.

3. Modificadores de enfermedad. Son genes del paciente comprometidos a la vez con una enfermedad y con una respuesta farmacologica. Por ejemplo, algunos polimorfismos de canales ionicos predisponen al paciente a arritmias cardiacas (las llamadas <<canalopatias>>), las cuales pueden ser precipitadas por medicamentos que prolongan el intervalo QT; en este caso la misma variante alelica predispone al paciente a enfermedad y a toxicidad farmacologica.

4. Genes de procesos neoplasicos que funcionan como marcadores de respuesta a farmacos, como el oncogen her-2 del cancer de mama (7).

Podria esperarse la existencia de una quinta categoria de polimorfismos geneticos con funciones biologicas que se asemejen a las de farmacos y protejan o sirvan para tratar enfermedades; es decir, verdaderos genesfarmacos denominados por algunos como <<genes farmacomimeticos>>. Un buen indicio de la existencia de variantes geneticas farmacomimeticas esta en la reciente descripcion de un polimorfismo del gen GRK5 (quinasa 5 acoplada a receptor de proteina-G), que se comporta de manera similar a lo que ocurre cuando se bloquea el receptor adrenergico [beta]-1 en pacientes con falla cardiaca. Este descubrimiento tuvo su origen en la busqueda de las razones por las cuales son tan variables las respuestas de los pacientes afroamericanos al tratamiento de la insuficiencia cardiaca cronica con agentes betabloqueadores. Se encontro que los enfermos afroamericanos portadores del alelo farmacomimetico denominado GRK5L41 tenian la misma proteccion contra muerte y trasplante cardiaco que los pacientes que tomaban beta-bloqueadores (9); en otras palabras, el alelo GRK5L41 y los farmacos beta-bloqueadores son equiefectivos en afroamericanos con falla cardaaca. En principio seria interesante determinar la prevalencia de este polimorfismo en otros grupos etnicos y definir si su efecto protector se conserva entre no-afroamericanos.

DIFERENCIAS ETNICAS

Existen grandes diferencias en las frecuencias con que se presentan ciertas respuestas a farmacos entre distintos grupos etnicos. A principios de la decada de 1980 ya se habian informado diferencias etnicas en la respuesta a los farmacos antihipertensivos y desde el llamado <<cuarto JOINT sobre hipertension>> (JNC-IV), publicado en 1988, se recomendaba considerar la etnicidad en la seleccion del agente antihipertensivo. Actualmente esta es una variable considerada de rutina en los protocolos de tratamiento de la hipertension10. Sin embargo, a fin de evitar generalizaciones inadecuadas, se debe reconocer que se presentan diferencias etnicas en la respuesta a farmacos cuando tambien existen diferencias en las frecuencias con que se presentan los polimorfismos geneticos involucrados en los efectos farmacologicos; es decir, que el verdadero predictor de respuesta farmacologica es el genotipo y no la etnicidad y que la variable farmacogenetica aporta mas que la etnicidad a un resultado farmacologico (10).

La warfarina, el anticoagulante oral mas empleado en el mundo, representa un buen ejemplo de diferencias etnicas en su efecto, porque las dosis promedio de warfarina para alcanzar un INR entre 2 y 3 son de 3.4 mg/dia en orientales, 5.1 mg/dia en caucasicos y 6.1 mg/dia en negros. Como se muestra en el Cuadro 2, tales hallazgos se correlacionan muy bien con las prevalencias de alelos de susceptibilidad a la warfarina en los dos genes implicados en el metabolismo (CYP2C9) y en el sitio de accion del farmaco (VKORC1); la mayor prevalencia de metabolizadores lentos del farmaco en caucasicos podria explicar las diferencias de dosis con los negros, mientras que la alta prevalencia en poblacion oriental de alelos de susceptibilidad en el gen VKORC1 puede explicar comodamente la alta sensibilidad de este grupo etnico a la warfarina, en comparacion con caucasicos y negros (10).

Todavia mas interesante resulta el caso del bucindolol, un agente beta-bloqueador y vasodilatador desarrollado para el tratamiento de la insuficiencia cardiaca cronica, que esta a punto de convertirse en el primer farmaco cardiovascular en ser aprobado con un uso geneticamente determinado (8). A diferencia de otros beta-bloqueadores, inicialmente no se pudo demostrar disminucion de la mortalidad con este agente; luego se encontro que los beneficios del farmaco en la falla cardiaca dependian del grupo etnico y que mientras en los negros no mostraba eficacia, reducia de forma significativa la mortalidad en personas no-negras. Finalmente, en una serie de investigaciones interesantes se encontro que, cuando las poblaciones estudiadas se estratificaron por el genotipo Arg389Gly del gen del receptor adrenergico beta-1 (ADRB1) y el genotipo Ins/Del del gen ADRA2C (codifica un subtipo del receptor adrenergico [beta]-2), los pacientes homocigotos Arg389Arg o Ins/Ins tuvieron reduccion significativa de las tasas de hospitalizacion y mortalidad, en comparacion con los no portadores de estos alelos. Las investigaciones concluyen que, a diferencia de los demas bloqueantes beta, el bucindolol es un farmaco con dos propiedades farmacogeneticas unicas: los pacientes con falla cardiaca portadores del genotipo Arg389Arg del gen ADRB1 o del genotipo Ins/Ins del gen ADRA2C son los beneficiados por el medicamento, con el maximo beneficio conseguido en quienes portan ambos genotipos. Como las prevalencias de ambos genotipos Arg389Arg e Ins/Ins son menores en negros (32% y 38%) que en blancos (55% y 87%), eran de esperarse diferencias etnicas en los beneficios proporcionados por el bucindolol en pacientes con insuficiencia cardiaca. Sin embargo, es claro que tales diferencias se deben a factores geneticos y asi como hay negros con genotipo <<respondedor al bucindolol>>, tambien hay blancos con genotipo <<no respondedor>> (10).

BIOMARCADORES FARMACOGENOMICOS

No se sabe cuantos genes quedan implicados a partir del momento en que un farmaco y un organismo humano se ponen en contacto, pero si se sabe que el perfil genetico del individuo permanece estable a lo largo de la vida, a diferencia de otras variables demograficas, clinicas y medioambientales influyentes en respuestas farmacologicas (1). El proyecto PharmGKB (The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics Knowledge Base, http://www.pharmgkb.org/) reconoce hasta ahora 182 y 937 genes asociados, respectivamente, con la farmacocinetica y con la farmacodinamia; ademas el proyecto describe 39 <<farmacogenes muy importantes>> (VIP, por su sigla en ingles) que corresponden a los genes de particular relevancia actual en farmacogenomica (Cuadro 3).

A continuacion se revisan algunos ejemplos de marcadores farmacogenomicos bien caracterizados, divididos entre aquellos que inciden sobre las propiedades farmacocineticas del medicamento (absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion), los que afectan sus propiedades farmacodinamicas (mecanismo de accion, cascada de eventos post-receptor y efectos) y marcadores tumorales.

Biomarcadores que inciden en la farmacocinetica

1. Enzimas metabolizadoras de farmacos. Se acepta que las enzimas capaces de degradar quimicos a los cuales se exponen los organismos vivos aparecieron como un fenomeno de co-evolucion entre plantas y herbivoros. Las celulas animales se fueron armando asi de todo un arsenal de enzimas capaces de inactivar sustancias quimicas exogenas, conocidas como xenobioticos. Esta estrategia resulto biologicamente tan exitosa que se extendio a todos los seres vivos y ahora hace parte de los principios que gobiernan las interacciones entre sistemas biologicos y sustancias quimicas, son un componente de la dinamica de la vida y de la muerte (2,11).

Por hacer parte de la primera linea de defensa para evitar el ingreso de sustancias exogenas potencialmente nocivas al interior del organismo, las enzimas metabolizadoras de farmacos, que forman parte de las enzimas xenobioticas, exhiben algunas caracteristicas destacables. La primera es su amplia especificidad de sustrato, porque cada una de ellas es capaz de metabolizar muchos farmacos, asi como un mismo farmaco puede ser metabolizado por varias enzimas, aunque siempre habra una ruta metabolica principal para cada farmaco. En segundo lugar, la mayoria de ellas son facilmente inducibles o inhibibles por los propios xenobioticos, los cuales pueden competir entre si por la misma enzima (12). Por ultimo, existe un alto grado de polimorfismo genetico en muchas de ellas, que da origen a los distintos fenotipos hallados en la poblacion: la mayoria de los individuos tiene actividad enzimatica normal y se clasifica en el fenotipo <<metabolizador eficiente>> (EM); algunas personas pueden heredar variantes alelicas que codifican enzimas con actividad catalitica deficiente o nula (fenotipo <<metabolizador pobre o lento>>, PM); en casos puntuales tambien se encuentran individuos con mutaciones o varias copias funcionales de un gen, capaces de expresar isoenzimas mas activas o cantidades excesivas de enzima (fenotipo <<metabolizador ultrarrapido>>, UM) (7).

Estas caracteristicas de las enzimas xenobioticas resultan importantes para la supervivencia de la especie. Por un lado, la capacidad de las enzimas para ser inhibidas o inducidas y las relaciones promiscuas entre enzimas y sustratos facilitan la detoxificacion y le permite al organismo adaptarse a los cambios de su entorno quimico; con algunos farmacos, por ejemplo, si se eleva su concentracion tambien se eleva la actividad de la enzima que lo degrada. Por otro lado, los polimorfismos de los genes que codifican estas enzimas son prenda de garantia de supervivencia de la especie en la medida en que, como ya se dijo, si la comunidad se expone a un toxico de gran impacto, sobreviviran los individuos portadores de las variantes geneticas que confieren resistencia a la agresion (13,14).

Se debe tener presente que los profarmacos son metabolizados al compuesto activo en el cuerpo del paciente, de modo que las personas deficitarias en la via activante del farmaco tienen minimo o ningun beneficio al consumirlo. Con profarmacos como la codeina, las consecuencias de esta carencia no son graves y pueden ser facilmente manejadas, pero con otros profarmacos, como el clopidogrel o el tamoxifen, las consecuencias pueden ser fatales en pacientes con enfermedad coronaria o cancer de mama, respectivamente (8).

Enzimas del citocromo P-450. A mediados del siglo pasado se descubrieron en hepatocitos acumulos de pigmentos que absorben la luz a 450 nm, por lo que se les denomino citocromos P-450 (CYP). Luego se esclarecio que tales pigmentos correspondian a un enorme grupo de enzimas con similitudes estructurales entre si, razon por la cual fueron clasificadas como una superfamilia. Las enzimas de una misma familia (designadas por un numero arabigo: CYP1, CYP2, CYP3) tienen una homologia en la secuencia de aminoacidos no menor de 40%; cada familia se divide en subfamilias (designadas por una letra: CYP1A, CYP2D, CYP3A) con una homologia mayor de 77% en su secuencia de aminoacidos. Cada enzima especifica se designa por un segundo numero arabigo: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. Por convencion, cuando se hace referencia al gen que codifica la enzima se emplea la misma nominacion, pero en letra italica: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4. Cada una de las variantes o alelos del mismo gen se representa con una letra mayuscula, separada del correspondiente gen por un asterisco; por ejemplo, los alelos CYP2D6*3 y CYP2D6*4. Para la nomenclatura de los alelos CYP se puede consultar el sitio http://www.cypalleles.ki.se (15).

En humanos se han descrito al menos 18 familias y 44 subfamilias CYP metabolizadoras de xenobioticos, de las cuales solo las familias CYP1, CYP2 y CYP3 tienen importancia en el metabolismo de farmacos (Cuadro 4) (7,16). Recientemente se reviso la ruta de eliminacion de los 200 medicamentos mas vendidos por prescripcion en los EEUU y se encontro que cerca de 80% de los farmacos son metabolizados por las familias 1, 2 y 3 del CYP-450 y que la mayor contribucion la hacen las isoenzimas CYP3A4/5 (37%), CYP2C9 (17%), CYP2D6 (15%), CYP2C19 (10%), CYP1A2 (9%), CYP2C8 (6%) y CYP2B6 (4%). Las enzimas CYP1A2, CYP2C8 y CYP3A4, que carecen de polimorfismos funcionales, son responsables del metabolismo de la mitad de estos farmacos, mientras la otra mitad se metaboliza por la ruta de las isoenzimas CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6, cuyos genes son ricos en polimorfismos que causan cambios en la expresion, selectividad o actividad de la enzima, que se reflejan en variabilidad en la respuesta a farmacos (17).

CYP2B6. Codificada por uno de los genes CYP mas polimorficos, con mas de 100 variaciones descritas. Se calcula que la enzima CYP2B6 da cuenta entre 3% y 6% del pool microsomal hepatico pero, debido a los polimorfismos geneticos, hay variabilidad interindividual de hasta 100 veces en los niveles hepaticos de la enzima; por ejemplo, la variante alelica mas comun (CYP2B6*6) reduce hasta en 75% la expresion de la enzima. Ejemplos farmacogeneticos: neurotoxicidad por efavirenz y cardiotoxicidad por metadona (sindrome de QT largo) en homocigotos mutados 2B6*6, pertenecientes al fenotipo <<metabolizador lento>> (17).

CYP2C9. La enzima se expresa abundantemente en el higado, es geneticamente polimorfica y metaboliza algunos medicamentos con estrecho margen terapeutico. Los alelos *2 y *3 son los mas estudiados y se relacionan con disminucion de hasta 90% de la actividad de la enzima, dependiendo del farmaco sustrato. Ejemplos farmacogeneticos: en metabolizadores lentos hay mayor incidencia de hipoglicemia por hipoglicemiantes orales, de gastropatia por AINEs y de sangrado por warfarina (17).

CYP2C19. De los cuatro genes de la subfamilia CYP2C, el gen de la isoenzima 2C19 fue el primero en el que se identificaron alelos nulos asociados con el fenotipo <<pobre metabolizador>> (PM). Ha sido objeto de mucha investigacion farmacogenetica no solo por tener entre sus sustratos agentes tan importantes como los antiulcerosos inhibidores de la bomba de protones (iBP), el antiagregante plaquetario clopidogrel y algunos antidepresivos de primera linea, sino porque existen grandes diferencias en las frecuencias de <<pobres metabolizadores>> entre los grupos etnicos: 1%-3% de mestizos (18), 5% de blancos y negros y hasta 20% de orientales. Ejemplos farmacogeneticos: las personas pertenecientes al fenotipo EM metabolizan los iBP a una velocidad tal que requieren dosis hasta cuatro veces mayores que los individuos con fenotipo PM, para alcanzar concentraciones sericas y efectos similares del farmaco (19); los individuos con el fenotipo PM tienen menor efecto antiplaquetario con clopidogrel, en razon a que este es un profarmaco que debe ser activado por esta enzima (17).

CYP2D6. Debido a que se han identificado numerosas variantes del gen CYP2D6, que van desde la carencia absoluta del gen hasta su multiplicacion, pasando por una gran cantidad de SNPs deficientes, todas las poblaciones estan estratificadas fenotipicamente en metabolizadores lentos (PM), eficientes (EM) y ultrarapidos (UM) de aproximadamente 20% de los medicamentos que consume el ser humano y que son metabolizados (activados o inactivados) por esta ruta. Existen diferencias en las frecuencias con que se distribuyen los diferentes fenotipos CYP2D6 entre los grupos etnicos; por ejemplo, entre 7% y 10% de caucasicos, 7% de mestizos, 4% de afroamericanos y solo entre 1% y 2% de los orientales y africanos corresponden al fenotipo PM (20).

Con respecto al fenotipo UM, hasta ahora se ha hallado la presencia entre 2 y 13 copias funcionales del gen. Igual que ocurre con los otros fenotipos, las frecuencias de UM son diferentes entre los grupos etnicos. Se han informado frecuencias de UM entre 20% y 29% de algunas poblaciones africanas, 7%-10% de espanoles, 2% de mestizos y 1% de caucasicos. En relacion con el origen de la multiplicacion del gen se ha formulado la hipotesis de que la mas alta prevalencia informada en africanos, seguida por espanoles y despues por mestizos americanos se podria explicar porque este alelo tuvo origen en Africa, fue transmitido a los espanoles durante la migracion musulmana a la Peninsula Iberica, y ellos lo transmitieron a los mestizos a partir del descubrimiento de America (20).

El impacto farmacologico de los polimorfismos CYP2D6 ha sido explorado con un amplio numero de farmacos y es dificil entender por que la genotipificacion CYP2D6 aun no se usa en la practica medica, si se tiene en cuenta que la efectividad y la tolerabilidad de muchos medicamentos dependen de la actividad de esta enzima. Se calcula que la genotipificacion predictiva CYP2D6 podria ser benefica entre 30% y 40% de los farmacos sustratos, aunque todavia faltan estudios clinicos prospectivos confirmatorios (21). Con respecto a la inquietud de si las pruebas farmacogeneticas son costo-efectivas, en un estudio conducido en los EU se encontro que los problemas generados por psicofarmacos sustratos de la enzima CYP2D6 en pacientes psiquiatricos metabolizadores lentos y ultra-rapidos imponen un costo adicional entre 4,000 y 6,000 dolares por paciente/ ano (22). De otra parte, resulto muy importante demostrar que el tamoxifen, un profarmaco cuyo metabolito activo (endoxifen) se genera por la via CYP2D6, se asocia con menor tiempo de recurrencia y menor sobrevida en mujeres con cancer de mama y fenotipo PM (8).

Subfamilia CYP3A. Las isoenzimas 3A4 y 3A5 contribuyen al metabolismo de la mayor cantidad y mas variados grupos de medicamentos de consumo por el ser humano, aunque la 3A5 se expresa mucho menos que la 3A4 y carece de sustratos especificos. Estas enzimas estan localizadas en organos de particular relevancia en la disposicion de farmacos (TGI, higado y rinon) y poseen mecanismos de regulacion complejos; por un lado, muchos farmacos actuan como ligandos de <<receptores nucleares huerfanos>>, que a su vez regulan la expresion de los genes CYP3A4/5, dando como resultado una muy facil inhibicion o induccion de estas enzimas. Por otro lado, la CYP3A4 es la unica enzima del citocromo P-450 que muestra diferencias de genero y se expresa hasta dos veces mas en mujeres que en hombres. La facilidad con que la actividad enzimatica puede ser modulada contrasta con el hecho de que no se han demostrado correlaciones genotipo-fenotipo farmacologico y no existe evidencia de una contribucion significativa de los polimorfismos geneticos en la actividad de la enzima. Otra interesante caracteristica de esta enzima es que funciona en forma concertada con la glicoproteina P (Gp-P) para reducir la concentracion intracelular de xenobioticos (17).

A diferencia de las enzimas que exhiben polimorfismo genetico, con las cuales es relativamente sencillo hacer la caracterizacion de los individuos mediante pruebas de genotipificacion altamente confiables, la evaluacion de la actividad catalitica de la enzima CYP3A tiene complicaciones especiales. Tal circunstancia ha ocasionado tragicas sorpresas como las de astemizol, terfenadina y cisaprida, metabolizados via CYP3A4, pero cuyo metabolismo resulto facilmente bloqueable por un numeroso grupo de farmacos (Cuadro 4), acumulandose los compuestos originales a niveles cardiotoxicos que resultaron letales en varios casos (7).

N-acetiltransferasa tipo 2 (NAT2). La acetilacion es una de las rutas metabolicas mas activas en la degradacion de xenobioticos. Varios alelos del gen NAT2 se traducen en una enzima de baja actividad, dividiendo a la poblacion en acetiladores <<rapidos>> (AR) y <<lentos>> (AL) de farmacos como isoniacida, hidralazina, dapsona, sulfas, dipirona y cafeina. En negros y poblacion caucasica de Europa y Norte America hay alrededor de 70% de acetiladores lentos, mientras en las poblaciones orientales corresponden solo entre 10% y 30%. Los hispanos aparecen en un lugar intermedio entre blanco/africanos y asiaticos con 60% de AL (23). Aunque no se han establecido en forma concluyente las consecuencias clinicas del fenotipo acetilador en el metabolismo de farmacos, si se ha asociado el fenotipo AL con mayor riesgo de neuropatia por isoniacida, de sindrome lupico inducido por hidralazina y de reacciones toxicas provocadas por sulfas. Sin embargo, aunque este marcador farmacogenetico se conoce desde hace 50 anos, la caracterizacion genotipica NAT2 nunca hizo ingreso a la practica clinica.

Metiltransferasas. La metilacion es una importante via del metabolismo de farmacos, hormonas, neurotransmisores y macromoleculas como proteinas, ARN y ADN. La tiopurina S-metiltransferasa (TPMT), una enzima geneticamente polimorfica, cataliza la metilacion de los farmacos del grupo de las tiopurinas (azatioprina, mercaptopurina y tioguanina). La actividad de TPMT varia entre diferentes grupos etnicos (24), y la farmacogenetica de la TPMT representa uno de los mejores ejemplos del potencial de implicaciones clinicas del polimorfismo genetico de una enzima metabolizante de farmacos, porque las tiopurinas tienen relativamente estrecho indice terapeutico y ademas se usan para tratar situaciones que ponen en peligro la vida, tales como leucemia linfoblastica aguda, enfermedades autoinmunes, o en personas que requieren trasplantes de organos (23).

Usuarios de tiopurinas con baja o ausente actividad TPMT estan en riesgo de sufrir mielosupresion inducida por estos farmacos. Debido a las consecuencias potencialmente catastroficas de los polimorfismos deficientes se recomienda la genotipificacion en potenciales usuarios. Sin embargo, en el ano 2005 solo en 12% de los departamentos de oncologia, hematologia y pediatria de los EEUU aplicaban con regularidad la geno o la fenotipificacion antes de administrar tiopurinas (25).

Recientemente se demostro una favorable relacion de costo-efectividad del genotipo TPMT previo al tratamiento con tiopurinas en ninos con diagnostico de leucemia linfoblastica aguda (ALL). Concluyen los autores que la genotipificacion TPMT deberia de ser seriamente considerada como parte integral de la atencion previa al tratamiento con tiopurinas (25).

2. Transportadores de farmacos. A medida que aumento la evidencia de que el solo metabolismo de farmacos no podia dar cuenta de toda la variabilidad en la respuesta a medicamentos, se inicio la exploracion de otros procesos que tambien pudieran ser determinantes en la disposicion de los farmacos. Los transportadores son proteinas responsables de acarrear moleculas de farmacos a traves de las membranas biologicas y, por lo tanto, juegan un papel clave en los procesos de absorcion, distribucion, metabolismo y excrecion de farmacos. La glicoproteina-P (P-gp), por ejemplo, uno de los transportadores mejor caracterizado, se encuentra en sitios estrategicos del organismo y funciona como bomba de eflujo, llevando en forma activa moleculas desde el interior al exterior de celulas y tejidos, lo que se traduce en cambios de la absorcion intestinal, la distribucion en el SNC, la excrecion biliar y la eliminacion urinaria. Sujetos portadores de variantes alelicas defectuosas del gen que codifica la P-gp (llamado gen MDRI) tienen aumentada la absorcion de muchos farmacos y a las mismas dosis exhiben concentraciones sanguineas superiores, comparados con quienes no tienen los polimorfismos del gen (26).

Las potenciales consecuencias funcionales de los polimorfismos en los genes que codifican transportadores han sido dificiles de precisar, debido a la complejidad y ubicuidad de todo el sistema de acarreadores de farmacos y a que en muchos casos no se modifican los niveles sericos sino los intracelulares, con las consecuentes limitaciones en el diseno de estudios que exigen determinar la concentracion del farmaco en tejidos. Un buen ejemplo es el del metformin, un agente antidiabetico que mejora la captacion de glucosa en musculo e higado. El transportador OCT1 (transportador 1 de cationes organicos) es el encargado de la captacion hepatica del farmaco, un prerrequisito para que este desempene su funcion intracelular. Se ha demostrado que algunos polimorfismos defectuosos del gen OCT1 se asocian con disminucion del efecto metabolico del medicamento, debido a la reduccion de su acumulacion hepatica, sin que se vea afectada la concentracion serica del farmaco (27). Este estudio ilustra no solo las dificultades tecnicas para demostrar algunos efectos farmacogeneticos en humanos, sino que sus resultados contrarian un paradigma de la farmacologia, segun el cual existe una relacion directa entre niveles sanguineos de farmaco y magnitud de su efecto, pues en este caso la concentracion tisular del medicamento no es reflejo de su concentracion sanguinea.

[FIGURA 2 OMITIR]

BIOMARCADORES QUE INCIDEN EN LA FARMACODINAMICA

La informacion sobre los factores geneticos que afectan el metabolismo y el transporte de farmacos excede en mucho la de los factores que inciden sobre la respuesta. La identificacion de los genes y los polimorfismos implicados en los fenotipos de respuesta a farmacos es una labor mas ardua, pues la busqueda con frecuencia debe incluir no solo las moleculas blanco del farmaco y las que estan implicadas en los eventos postreceptor, sino otras vias relacionadas (8). Como la mayoria de las veces existe poca informacion acerca de la ruta de accion del farmaco, por lo general se requieren metodos de busqueda de grandes porciones del genoma (<<wholegenome analysis>>), tecnicas de alto rendimiento y altisimo costo, capaces de detectar SNPs hasta en centenares de miles de segmentos a lo largo del genoma e identificar toda una gama de genes candidatos a estar asociados con la respuesta (28). Algunos ejemplos son:

Vitamina K epoxido reductasa (VKOR). La warfarina inhibe esta enzima, codificada por el gen VKORC1, y en esa forma impide la activacion de los factores de la coagulacion II, VII, IX y X, que dependen de la vitamina K reducida (Figura 2). En las dosis efectivas individuales de warfarina inciden factores geneticos relacionados con los polimorfismos, tanto del gen VKORC1 como del gen que codifica la enzima CYP2C9, cuya funcion es inactivar el medicamento (29,30). De acuerdo con la evidencia disponible, en el ano 2007 la FDA le exigio al laboratorio farmaceutico que en el inserto del producto se incluyera la recomendacion a los prescriptores para que tuvieran en cuenta los genotipos CYP2C9 y VKORC1, aunque no se menciono como utilizar la informacion genetica en el estimativo de las dosis (10). Finalmente, mediante un estudio conducido en usuarios de warfarina de diferentes grupos etnicos, recientemente se valido el algoritmo de dosificacion del farmaco basado en variables demograficas, clinicas y farmacogeneticas; de hecho, ya se ha creado el sitio web (www.warfarindosing.org) para ayudar a los clinicos en el calculo de las dosis del farmaco (30).

Receptores adrenergicos [beta]-2. Ya se ha establecido que las variantes alelicas Arg16Gly y Gln27Glu del gen ADRB2, que codifica para el receptor beta-2 adrenergico, son marcadores farmacogeneticos. Aunque no todos los estudios concuerdan en los resultados, la mayor evidencia sugiere, por ejemplo, que el alelo Gly16 se asocia no solo con severidad del asma, sino con poca respuesta a los broncodilatadores agonistas beta-2, en comparacion con las personas portadoras del alelo nativo Arg16. De otra parte, los beta-bloqueadores son un grupo de medicamentos con excelente margen de seguridad y amplia gama de efectos terapeuticos, sobre todo en el area cardiovascular. Entre los efectos indeseables de este grupo de agentes se encuentra la dislipidemia, que incluye aumento de trigliceridos y descenso de HDL-C; este es un clasico efecto adverso de tipo farmacogenetico, donde el alelo Glu27 del receptor ADRB2 es el biomarcador del riesgo (31,32).

Receptor de la vitamina D (VDR). En algunos casos, medicamentos utilizados en el tratamiento de la misma enfermedad pueden tener efectos opuestos segun el genotipo del paciente. Nguyen TV et al. (33) citan el curioso ejemplo de mujeres con osteoporosis tratadas con alendronado o raloxifeno. Las pacientes con el alelo b del gen VDR tuvieron mayor incremento de la densidad mineral osea (DMO) que aquellas con la variante B del mismo gen; por el contrario, las pacientes tratadas con raloxifeno y portadoras del alelo B tuvieron mayor incremento de la DMO que las pacientes portadoras del alelo b. En el grupo de mujeres tratadas con ambos farmacos no hubo asociacion entre el polimorfismo del gen VDR y los cambios en la DMO.

BIOMARCADORES TUMORALES

Los diferentes perfiles de expresion genica de una enfermedad no solo pueden arrojar informacion con respecto al curso natural de la enfermedad (por ejemplo, marcadores tumorales que indican un riesgo incrementado de metastasis) sino tambien usarse como blancos criticos contra los cuales dirigir <<balas>> farmacologicas altamente especificas. De hecho el desarrollo de marcadores genomicos relacionados con respuesta al tratamiento es uno de los escenarios mas promisorios de la farmacogenomica. Algunos biomarcadores de este tipo ya han sido aprobados por la FDA en la categoria de <<pruebas requeridas>> (http://www.fda.gov/cder/genomics/genomic_biomarkers_table.htm); estos son algunos ejemplos:

Receptor del factor de crecimiento epidermico (EGFR). Cetuximab y erlotinib bloquean el EGFR y se usan en algunos tipos de cancer. Mutaciones activantes del gen EGFR se asocian con respuesta a estos agentes, por lo que resultan utiles unicamente en pacientes con evidencia inmunohistoquimica de sobreexpresion del EGFR.

Receptor 2 de la familia del factor de crecimiento epidermico (Her2/neu). En el tratamiento de cancer de mama el trastuzumab, un anticuerpo monoclonal humanizado, ha resultado util solo en pacientes que sobreexpresan el receptor Her2/neu en su tejido tumoral. Las pacientes deben ser seleccionadas con este criterio, porque el farmaco es inefectivo en los dos tercios de pacientes que no sobreexpresan el blanco del farmaco.

CromosomaFiladelfia. En el tratamiento de adultos con leucemia linfoblastica aguda el dasatinib esta indicado unicamente en el subgrupo de pacientes con cromosoma Filadelfia positivo (Ph+ALL).

IMPACTO CLINICO

Es largo y tortuoso el camino a recorrer para que un marcador farmacogenomico llegue a ser validado y adoptado en la practica medica. Se debe demostrar primero que el polimorfismo se asocia con un rasgo y se refleja en un fenotipo, es decir, que existe asociacion genotipo-fenotipo y tiene real valor predictivo de respuesta farmacologica. Enseguida se debe confirmar, mediante ensayos clinicos controlados y estudios de costo-efectividad, que la genotipificacion prospectiva es clinicamente relevante y aporta en forma significativa a la toma de decisiones terapeuticas. Por ultimo, es necesario demostrar que los hallazgos en un grupo etnico pueden ser extrapolados a otro grupo etnico, porque si el verdadero beneficio de una prueba farmacogenetica esta en encontrar oportunamente los pacientes que se salen de la media y responden a dosis inusualmente altas o bajas, el impacto en cada grupo etnico dependera de la prevalencia de los polimorfismos responsables de dicha respuesta, es decir, del porcentaje de personas que se beneficiarian de la prueba (3,8,34,35). Un estudio reciente en 5,052 usuarios de warfarina con INR entre 2 y 3 valido un algoritmo de dosificacion basado en variables demograficas, clinicas y farmacogeneticas al confirmar que, si bien el algoritmo no es mejor que los esquemas convencionales de dosificacion de warfarina en 54% de las personas que responden adecuadamente a las llamadas dosis usuales, si tiene valor predictivo para detectar a 46% de los pacientes que requieren dosis mayores o menores que las medias, por ser portadores de genotipos inusuales (30). Los resultados de este estudio, sin embargo, podrian no ser extrapolables a grupos etnicos cuyos polimorfismos geneticos sean diferentes a los incluidos en la muestra estudiada.

Una vez surtidos estos requisitos es frecuente encontrar grandes dificultades para la incorporacion de la prueba en la practica clinica y que ocupe el lugar que se merece para decidir a priori el medicamento o la dosis a prescribir. Varias pueden ser las razones por las cuales la implementacion clinica de la informacion farmacogenomica ha sido minima hasta ahora. Sin ignorar la resistencia del prescriptor para abandonar la estrategia de <<ensayo y error>> y su inseguridad para elegir farmacos o ajustar dosis con base en el perfil genetico del paciente, es preciso admitir que una gran cantidad de medicamentos con margen de seguridad amplio tienen efectos facilmente detectables mediante examen fisico o paraclinicos sencillos y que, ante un evento indeseable o falla terapeutica, en muchos casos existe la opcion de recurrir a medicamentos alternativos, sin mayores secuelas para el paciente; en tales circunstancias las pruebas farmacogeneticas son realmente inocuas. Por otro lado, muchos farmacos poseen vias de transporte o metabolicas paralelas y un transportador o una enzima funcional pueden compensar la proteina deficiente. Finalmente, una variante alelica con un impacto funcional comprobado puede no tener efectos clinicos manifiestos, o hacerlo solo bajo ciertas circunstancias, porque factores medio ambientales, la comorbilidad del paciente y las interacciones farmacologicas pueden modificar el valor predictivo de muchos biomarcadores farmacogenomicos; no se debe perder de vista que las respuestas farmacologicas son fruto de una serie de variables geneticas y ambientales que interaccionan de manera compleja y que la informacion farmacogenomica puede ser solo un elemento de juicio mas para predecir una respuesta (36).

De modo que la promesa de la farmacogenetica de convertirse en un instrumento que contribuya a identificar <<el farmaco adecuado, a las dosis adecuadas, en el individuo adecuado>> unicamente se ira logrando a medida que se comprenda de que manera las variaciones genomicas se traducen en variaciones en las respuestas a farmacos, y estas, a su vez, tengan impacto clinico, en el sentido que tienen el potencial de mejorar la relacion de seguridad/eficacia de un farmaco (37). Los siguientes son algunos ejemplos donde la informacion farmacogenomica es potencialmente util para la toma de decisiones terapeuticas:

Oncologia. Tal vez en ningun otro campo de la medicina se ha necesitado con tanta urgencia el descubrimiento de nuevos agentes con mayor selectividad de accion y el desarrollo de protocolos de tratamiento con mayor poder predictivo como en la quimioterapia del cancer. Los costos del tratamiento, el uso de farmacos citotoxicos con estrecho margen de seguridad, la gran variabilidad individual en la tolerabilidad de los pacientes y en la respuesta al tratamiento, las secuelas devastadoras de las fallas terapeuticas, etc, han hecho del manejo del cancer un terreno propicio para beneficiarse del descubrimiento de marcadores farmacogenomicos (38).

Los dos escenarios de la farmacogenomica, la genotipificacion del paciente y la genotipificacion del tumor, se perfilan como poderosos instrumentos que contribuiran a eliminar muchas de las incertidumbres y fracasos de la estrategia anticancerosa tradicional. En el primer caso, ya se han puesto de ejemplo las potenciales consecuencias clinicas del fenotipo metabolizador del paciente, en lo que respecta a tamoxifen y tioureas. Por otro lado, la caracterizacion farmacogenomica de muchos tipos de cancer ha hecho posible el desarrollo de una nueva generacion de agentes capaces de dirigirse en forma altamente selectiva contra moleculas criticas del proceso neoplasico y ha posibilitado la estratificacion de los pacientes con base en la genetica del tumor, mejorando significativamente la relacion riesgo/beneficio del manejo de muchos tipos de cancer; tal es el caso de trastuzumab, cetuximab y dasatinib, ya mencionados (38).

Esta identificacion de marcadores geneticos de susceptibilidad al tratamiento ha exigido incluso reformular la estrategia de investigacion de nuevos medicamentos anticancerosos, pues con frecuencia no se puede extrapolar la respuesta de celulas tumorales a partir del genotipo hecho sobre celulas normales (casi siempre linfocitos) del paciente, debido a la presencia de aberraciones cromosomicas y aneuploidias (numero variable de cromosomas) en celulas neoplasicas, en cuyo caso tales celulas podrian responder en forma diferente a como lo hacen celulas normales (39).

Infeccion por VIH. El SIDA es un proceso cronico que requiere tratamiento de por vida, con complejas combinaciones de medicamentos potentes y de estrecho margen de seguridad. Es de esperar entonces que la farmacogenomica juegue aqui un papel importante, aunque muchos descubrimientos estan todavia en fase de investigacion y es necesario vencer numerosos obstaculos antes de que tengan aplicabilidad clinica. La variabilidad interindividual en los resultados del tratamiento antirretroviral es consecuencia de una multitud de factores del huesped y del virus, aunque el gran progreso en la farmacogenomica del VIH ha ocurrido en el estudio y aplicacion de las bases geneticas de la susceptibilidad o resistencia del virus a los agentes antirretrovirales (40), topico que no sera objeto de tratamiento en esta revision.

Hasta ahora solo unos pocos polimorfismos geneticos del paciente estan claramente asociados con respuestas indeseables a los antirretrovirales. Estos son algunos ejemplos (41-44):

1. Hipersensibilidad: El abacavir es un inhibidor nucleosido de la transcriptasa inversa, de amplio uso en el tratamiento de la enfermedad. Entre 3% y 6% de los usuarios puede provocar una reaccion de hipersensibilidad potencialmente letal, que contraindica el uso subsiguiente del medicamento. Esta reaccion se asocia con el alelo HLA-B*5701 del correspondiente gen del complejo mayor de histocompatibilidad. La genotipificacion HLA-B*5701 es recomendada por las autoridades sanitarias como prueba previa a la prescripcion por primera vez o al reinicio del farmaco. Como tamizaje pretratamiento en caucasicos e hispanos es costo-efectivo; en poblaciones orientales y negras, donde la prevalencia del alelo HLA-B*5701 es menor, aun no se ha definido la relevancia clinica del estudio.

2. Desorden de los lipidos: Se hallan comprometidos cinco genes que influyen en los niveles sericos de lipidos, con variantes de APOE y APOC3 como principales factores de riesgo de dislipidemia (sobre todo hipertrigliceridemia) asociada con antirretrovirales, en particular con el ritonavir. Se estima que si se implementara la estrategia de seleccionar el tratamiento antirretroviral de acuerdo con el genotipo podria reducirse en 30% el numero de personas que desarrollan hipertrigliceridemia.

3. Desordenes mitocondriales: Los trastornos metabolicos de la toxicidad mitocondrial provocada por agentes antirretrovirales, en particular los inhibidores de la transcriptasa inversa nucleotidos, se atribuyen a la inhibicion de la transcripcion de genes que codifican enzimas de la fosforilacion oxidativa, debido a la acumulacion de mutaciones en el ADN mitocondrial (mtDNA); aun no se ha descrito el genotipo de riesgo para esta toxicidad.

4. Hiperbilirrubinemia: Es un efecto adverso de indinavir (IDV) y atazanavir (ATV), asociado con alelos defectuosos del gen del transportador de la bilirrubina no conjugada al interior de la celula (gen SLCO1B1) y del gen de la UDP-glucuronosil transferasa 1A1 (UGT1A1), la enzima encargada de conjugar la bilirrubina. Las frecuencias de estos alelos varian entre los grupos etnicos, razon por la cual la ictericia por IDV y ATV es mas frecuente en negros y muy rara en orientales.

5. Neurotoxicidad: La efectividad y toxicidad del efavirenz depende criticamente de la actividad de la enzima CYP2B6, encargada de su degradacion; a concentraciones sericas bajas (<1 mg/l) se asocia con resistencia y falla terapeutica, y a concentraciones altas (>4 mg/l) con riesgo incrementado de trastornos del SNC.

Inmunologia de trasplantes. Algunos polimorfismos geneticos dividen la poblacion en individuos con alta, media o baja capacidad de produccion de mediadores de respuesta inmune, y ciertos fenotipos de <<alta inmunidad>> se asocian con predisposicion al rechazo de organos trasplantados. Ademas, los farmacos inmunosupresores tienen margen de seguridad estrecho, de modo que la subdosis se asocia con rechazo del organo trasplantado y la sobredosis con inmunosupresion; en estos casos la farmacogenetica podria contribuir a la seleccion del farmaco y las dosis sobre una base mas individualizada, con mayor probabilidad de exito. Los siguientes son algunos ejemplos de agentes inmunosupresores sobre los cuales hay evidencia de que ciertos polimorfismos geneticos influyen sobre los resultados del tratamiento (45,46):

1. Acido micofenolico: es un inhibidor suicida de la enzima inosin monofosfato deshidrogenasa (IMPDH), de mucha importancia en la proliferacion y funciones de linfocitos B y T. Este agente es muy vulnerable al impacto de las variantes geneticas que codifican transportadores, enzimas y receptores involucrados en su absorcion, transporte, metabolismo y mecanismo de accion; pocas veces un mismo farmaco esta sujeto a tanta variedad de genes altamente polimorficos, con actividad aumentada, normal, deficiente o nula. Sin embargo, todavia no hay consenso acerca de la relevancia clinica de la farmacogenetica del acido micofenolico, y bien podria ser este un buen ejemplo de interacciones complejas de farmaco-genes, donde las consecuencias fenotipicas de algunos polimorfismos pudieran ser contrarrestadas por otros polimorfismos. Esta es una de las razones por las cuales los analisis haplotipicos (toma en cuenta el efecto combinado de varios alelos) aumentan la probabilidad de detectar biomarcadores farmacogenomicos potencialmente utiles en la practica clinica.

2. Inhibidores de calcineurina: La ciclosporina y el tacrolimus impiden la activacion de las celulas T. Aunque la relevancia clinica de la farmacogenetica de estos agentes no ha sido establecida en forma concluyente, ya se conocen algunos hechos. Por ejemplo, el fenotipo alto productor de TGF-[alfa]1 (factor-[alfa]1 de crecimiento transformante) se asocia con incremento en el riesgo de nefrotoxicidad severa por ciclosporina en personas con trasplante cardiaco. Tambien se hallo fuerte asociacion entre genotipo deficiente del transportador glicoproteina-P del donante y nefrotoxicidad por ciclosporina en el recipiente. En forma similar, algunos estudios han encontrado que en el trasplante de higado tanto el genotipo metabolizador del recipiente como el del donante afectan la farmacocinetica del tacrolimus; en efecto, los pacientes que reciben higados de donantes con el genotipo CYP3A5 nativo (no mutado) requieren mayores dosis para alcanzar niveles sanguineos terapeuticos de tacrolimus, que los pacientes recipientes de higados de donantes con genotipo metabolizador deficiente, aunque el genotipo del recipiente influye mas que el genotipo del donante.

3. Azatioprina: Actua como antimetabolito e inhibe la sintesis de purinas. Como ya se dijo es degradada por la tiopurina metil-transferasa (TPMT), una enzima polimorfica que divide a la poblacion en metabolizadores rapidos, intermedios y lentos, con consecuencias en terminos de efectividad y seguridad: a dosis utiles y bien toleradas por los metabolizadores rapidos, los metabolizadores lentos tienen mayor riesgo de mielotoxicidad y de sobre-inmunosupresion. La FDA recomienda la gentotipificacion TPMT en pacientes candidatos a tratamiento con azatioprina.

Varios. Pueden citarse muchos otros ejemplos donde la farmacogenomica ofrece una herramienta potencialmente util en la toma de decisiones medicas, con farmacos que se caracterizan por tener eficacia y toxicidad impredecibles, por sus grandes variaciones individuales relacionadas con las dosis efectivas, o por poseer tiempos de latencia terapeutica prolongados. Este es el caso de los antiepilepticos, los antidepresivos, los antipsicoticos y los colinergicos utiles en la enfermedad de Alzheimer (rivastigmina, donepecilo, etc) (47,48), cuyas variaciones farmacogeneticas parecen ser importantes en la determinacion de su eficacia, tolerabilidad y seguridad, aunque ha sido dificil precisar algunos casos. Igualmente es deseable la identificacion prospectiva de los pacientes que toleraran y responderan a farmacos como los medicamentos antifactor de necrosis tumoral-[alfa] (etanercept, infliximab, adalimumab), que son costosos, actuan tardiamente y solo cerca de 60% de los pacientes responde a ellos (49).

IMPACTO EN EL DESARROLLO DE FARMACOS

Historicamente, mas de 90% de las moleculas estudiadas como farmacos potenciales nunca llegaron al mercado por eficacia insuficiente o toxicidad inaceptable en animales o humanos. Incluso, despues de haber sido lanzados al mercado, algunos medicamentos debieron ser retirados por toxicidad inesperada, como ocurrio hace algunos anos con astemizol, terfenadina, fenfluramina y mibefradil. Esto muestra la ineficiencia del modelo experimental convencional para el desarrollo de farmacos y fue un llamado de atencion para la implementacion de nuevas tecnicas mas eficientes y con mayor poder predictivo (50). El cambio del <<paradigma de la quimica>> (se buscan deliberadamente o se encuentran de manera accidental moleculas con efectos medicinales y practicamente lo ultimo que se conoce de ellas es como actuan), al <<paradigma de la biologia>> (se caracteriza molecularmente una ruta metabolica o una funcion y se interviene en un lugar critico, sintetizando la molecula que module la ruta, bloquee o estimule la funcion (3,7)) ha mejorado el rendimiento y acortado los tiempos de investigacion farmacologica.

La farmacogenomica no solo tiene el potencial de influir en la eficacia y la seguridad, sino que se esta convirtiendo en una fuente de desarrollo de medicamentos aun mas rapida y eficiente. En efecto, para la industria farmaceutica la farmacogenomica brinda la oportunidad de descubrir mejores farmacos, detectar oportunamente a los pacientes con la predisposicion genetica a una buena respuesta y reducir significativamente costos del proceso experimental preclinico y clinico. Actualmente, en forma simultanea con los estudios de seguridad y eficacia, se llevan a cabo subestudios genomicos exploratorios que se proponen identificar biomarcadores predictores de respuestas farmacologicas de interes (terapeuticas o indeseables); estos estudios parten de la premisa de que el perfil de expresion genica de los pacientes que responden de una manera a un tratamiento, es diferente del perfil de expresion genica de quienes responden distinto.

Durante las fases tempranas de investigacion el descubrimiento de un biomarcador que permita estratificar la poblacion de enfermos en subgrupos de acuerdo a la respuesta terapeutica, hace posible excluir anticipadamente los pacientes que responderan de forma inadecuada al agente en estudio, con la consecuente reduccion de fallas terapeuticas, reacciones adversas y costos de investigacion. Asi, farmacos que pudieran haber sido abandonados por problemas de seguridad/ eficacia en el conjunto de enfermos, podran ser aprobados para subgrupos de enfermos, beneficiando a pacientes, prescriptores, autoridades sanitarias y a la propia industria farmaceutica. Ademas, se reduce la probabilidad de retiros post-mercadeo debido a efectos indeseables, al permitir encontrar a tiempo los pacientes de alto riesgo (51-53).

El termino teragnostico se refiere a pruebas diagnosticas ligadas directamente con una terapia especifica, es decir, una estrategia de tratamiento individualizado en funcion de una prueba farmacogenomica que identifica el paciente que probablemente se beneficiara o perjudicara con el farmaco. Una via rapida y una forma razonable de evitar un tratamiento inutil o inaceptablemente riesgoso, que le abre las puertas a un esquema de trabajo mancomunado entre la industria farmaceutica y la industria diagnostica, para el co-desarrollo y la aprobacion simultanea de nuevos farmacos con sus respectivos marcadores farmacogenomicos que predicen respuesta (53).

CONSIDERACIONES ETICAS Y LEGALES

Los avances en el campo de la farmacogenomica han llevado a las autoridades sanitarias y oficiales a considerar su impacto a nivel social, etico y legal y a tomar acciones regulatorias. Para mayor informacion al respecto se recomienda consultar la pagina de la OMS http://who.int/genomics/elsi/en/

Aunque la farmacogenetica es una disciplina ligada con menores problemas eticos que otras aplicaciones medicas de la genetica, tales como el diagnostico presintomatico de enfermedades sin tratamiento actual, porque se enfoca en los polimorfismos relacionados con respuesta a farmacos, por lo general no asociados con enfermedad; desde luego toda prueba farmacogenomica debe contar con el consentimiento informado del paciente, y de todos modos los resultados de estas pruebas deben ser mantenidos en forma confidencial y los pacientes protegidos del riesgo de estigmatizacion o discriminacion como resultado de la prueba; por la misma razon, la incorporacion de minorias etnicas en algunos estudios farmacogenomicos debe ser objeto de consideraciones especiales (1).

No obstante debe hacerse una distincion, porque las pruebas no asociadas con factores de riesgo o enfermedad (por ejemplo, el genotipo metabolizador) resultan menos inquietantes con respecto a la confidencialidad del paciente, riesgo de mal uso de la informacion y posibilidad de estigmatizacion, que aquellas pruebas predictoras de respuesta a tratamientos (ejemplo, el her-2 en cancer de mama), pues la posterior prescripcion o no del farmaco a subgrupos de pacientes, practicamente dejara al descubierto su condicion genetica. Tambien podria resultar estigmatizada la persona con baja probabilidad de responder a un tratamiento, aunque tambien tenga baja probabilidad de desarrollar la enfermedad, sobre todo si el estado de no respondedor se asocia con enfermedad cronica de alto costo (3). El hecho de resultar inelegible para un tratamiento puede generar ansiedad y temores y podria tener un impacto negativo en asuntos de seguros y empleo (54).

Desde el punto de vista investigativo, por la naturaleza sensible de la informacion genetica, los estudios farmacogenomicos que generalmente acompanan a los ensayos clinicos farmacologicos deben recibir un trato especial, con consentimiento informado separado y declaracion expresa de anonimizacion de muestras biologicas y datos, tiempo de conservacion de las muestras y consejeria genetica, entre otros. El hecho de identificar los subgrupos de pacientes con predisposicion genetica a una buena respuesta terapeutica plantea el interrogante de que hacer con aquellos que portan un <<genotipo probablemente no respondedor>>? (3)

En lo que toca con el prescriptor, en la medida que se incremente el numero de marcadores farmacogenomicos validados clinicamente, aumentara el numero de farmacos con indicaciones, precauciones o contraindicaciones relacionadas con la presencia o ausencia de un biomarcador genetico. Esta tendencia implica que los clinicos tendran que enfrentarse a informacion farmacogenomica al momento de prescribir algunos medicamentos o ajustar unas dosis. De modo que en casos bien definidos no esta lejos el dia en que podra ser considerado no etico exponer a un individuo a un farmaco (o a una dosis) inefectivo o peligroso, cuando la respuesta hubiera podido ser prevista con un prueba farmacogenetica. Ansell SM et al. (55) citan el caso de una persona que habia muerto por arritmia cardiaca desencadenada por un sindrome de QT largo. La historia clinica y electrocardiografica de una hermana asintomatica de 18 anos fue revisada por ocho cardiologos especializados en electrofisiologia, y solo dos de ellos conceptuaron que deberia ser tratada con beta-bloqueadores. Enseguida se les revelo a los medicos el genotipo de la joven, que mostraba su condicion de portadora de la misma mutacion causante de la muerte de su hermana. Todos los cardiologos recomendaron terapia con beta-bloqueadores y tres de ellos sugirieron ademas la implantacion de desfibrilador. Este ejemplo, que puede hacerse extensivo a muchas circunstancias medicas, muestra como una simple prueba genetica es capaz de provocar cambios radicales en el abordaje terapeutico propuesto.

Como ya se ha mencionado, las grandes diferencias inter-etnicas en las prevalencias de los marcadores farmacogenomicos modifican la relacion riesgo/beneficio de muchos medicamentos en funcion de los grupos etnicos, pues la relevancia clinica del efecto benefico o indeseable dependera de la frecuencia del marcador en cada poblacion. Las implicaciones eticas y legales del cambio en la relacion de seguridad/eficacia de los medicamentos de acuerdo con la impronta genetica de cada grupo etnico tambien son claras y deberian ser tenidas en cuenta por prescriptores y autoridades sanitarias. Finalmente, esta variabilidad inter-etnica tambien se debe considerar por los organismos oficiales encargados de los programas de farmacovigilancia, como por las companias farmaceuticas en sus planes de mercadeo (17).

NUEVAS PERSPECTIVAS

Ninguna revision de las relaciones entre genes y medicamentos esta completa si no se mencionan, aunque sea en forma somera, dos novedosos mecanismos de regulacion de la expresion genica, llamados a convertirse en una rica fuente de nuevos medicamentos y de interesantes descubrimientos en el campo de la farmacogenomica. En primer lugar, ahora sabemos que las exposiciones ambientales no solo pueden producir cambios en el genoma (mutaciones) y causar malformaciones y otras enfermedades, sino que pueden inducir cambios en la expresion genica sin modificar la secuencia del ADN. La epigenetica tiende un nuevo puente que conecta el ambiente y el genoma al explicar la expresion de genes por mecanismos que no estan codificados en el ADN. Estos cambios ADN-independientes, debidos a metilacion de ADN, modificacion de histonas en la cromatina y microRNAs (miRNAs), desempenan un papel fundamental en los patrones de expresion genica durante el desarrollo y diferenciacion normales, pero tambien juegan su papel en una variedad de respuestas biologicas y en el desarrollo de muchas enfermedades, notablemente del cancer donde, por ejemplo, es comun encontrar hipermetilacion en la region del promotor de genes supresores de tumores, asociada con la perdida de la capacidad de expresion del gen. De otra parte, muchos genes que codifican enzimas, transportadores, receptores, segundos y terceros mensajeros involucrados con el destino o la accion de farmacos estan bajo control epigenetico. La farmacoepigenomica es un nuevo campo de la ciencia que empieza a encontrar explicaciones a respuestas farmacologicas no explicadas por la farmacogenomica (53,56-58).

El segundo mecanismo tiene que ver con un grupo de receptores nucleares que empiezan a ser reconocidos como reguladores de la transcripcion, porque se unen a sitios especificos del genoma y controlan la expresion de una gran cantidad de genes. Entre los reguladores de este tipo mejor caracterizados se encuentran el <<pregnane X receptor>> (PXP), los <<retinoid-related orphan receptors>> (RORs), el <<constitutive androstane receptor>> (CAR), los <<liver X receptors>> (LXRs), los <<peroxisome proliferator-activated receptors>> (PPARs) y el <<vitamin D receptor>> (VDR). La expresion de genes que codifican enzimas y transportadores de farmacos es coordinada por una compleja red de estos factores, que actuan como sensores de xenobioticos potencialmente toxicos y envian senales para su eliminacion. Aunque todavia no estan suficientemente estudiados, se acepta que los polimorfismos geneticos de estos receptores nucleares pueden influir en su actividad reguladora, en su potencial de inducir o inhibir enzimas y transportadores y en la severidad de ciertas interacciones farmacologicas (40,59).

Recibido para publicacion abril 30, 2009 Aceptado para publicacion julio 1, 2009

REFERENCIAS

(1.) Brockmoller J, Tzvetkov MV. Pharmacogenetics: data, concepts and tools to improve drug discovery and drug treatment. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 133-57.

(2.) Kalow W. Pharmacogenetics in biological perpective. Pharmacological Rev. 1997; 49: 369-80.

(3.) Lindpaintner K. The impact of pharmacogenetics and pharmacogenomics on drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2002; 1: 463-9.

(4.) Palmer LJ, Cardon LR. Shaking the tree: mapping complex disease genes with linkage disequilibrium. Lancet. 2005; 366: 1223-34.

(5.) Peters EJ, McLeod HL. Ability of whole-genome SNP arrays to capture 'must have' pharmacogenomic variants. Pharmacogenomics. 2008; 9: 1573-7.

(6.) Altman RB, Klein TE. Challenges for biomedical informatics and pharmacogenomics. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2002; 42: 113-33.

(7.) Relling MV, Giacomini KM. Pharmacogenetics. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, (eds). Goodman and Oilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. McGraw-Hill; 2006. p. 93-115.

(8.) Bhathena A, Spear BB. Pharmacogenetics: improving drug and dose selection. Curr Opin Pharmacol. 2008; 5: 639-46.

(9.) Dorn GW2nd, Cresci S. The mechanistic imperative for pharmacogenomics. Pharmacogenomics. 2008; 9: 801-3.

(10.) Johnson JA. Ethnic differences in cardiovascular drug response: potential contribution of pharmacogenetics. Circulation. 2008; 115: 1383-93.

(11.) Gonzalez FJ, Nebert DW. Evolution of the P450 gene super-family: animal-plant <<warfare>>, molecular drive and human genetic differences in drug oxidation. Trends Genet. 1990; 6: 182-6.

(12.) Gonzalez FJ, Tukey RH. Drug metabolism. In: Brunton LL, Lazo JS, Parker KL, (eds). Goodman and Gilman's. The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11a ed. McGraw Hill; 2006. p. 71-91.

(13.) Whitlock JP. Induction of cytochrome P4501A1. Annu Rev Pharm Toxicol. 1999; 39: 103-25.

(14.) Michalelets EL. Update: Clinically significant cytochrome P450 drug interactions. Pharmacotherapy. 1998; 15: 84-112.

(15.) Daly AK, Brockmoller J, Broly F, Eichelbaum M, Evans WE, Gonzalez FJ, et al. Nomenclature for human CYP2D6 alleles. Pharmacogenetics. 1996; 6: 193-201.

(16.) Isaza MC, Isaza MG, Fuentes GJ, Marulanda MT. Fundamentos de farmacologia en terapeutica. 5a ed. Pereira: Postergraph; 2008.

(17.) Zanger UM, Turpeinen M, Klein K, Schwab M. Functional pharmacogenetics/genomics of human cytochromes P450 involved in drug biotransformation. Anal Bioanal Chem. 2008; 392: 1093-108.

(18.) Isaza C, Henao J, Isaza JH, Sepulveda JC, Beltran L. Phenotype-genotype analysis of CYP2C19 in Colombian mestizo individuals. BMC Clin Pharmacol. 2007; 7: 6.

(19.) Klotz U. Clinical impact of CYP2C19 polymorphism on the action of proton pump inhibitors: a review of a special problem. Int J Clin Pharmacol Ther. 2006; 44: 297-302.

(20.) Isaza CA, Henao J, Lopez AM, Cacabelos R. Isolation, sequence and genotyping of the drug metabolizer CYP2D6 gene in the Colombian population. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2000; 22: 695-705.

(21.) Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms ofcytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity. Pharmacogenomics J. 2005; 5: 6-13.

(22.) Chou WH, Yan FX, de Leon J, Barnhill J, Rogers T, Cronin M, et al. Extension ofa pilot study: impact from the cytochrome P450 2D6 polymorphism on outcome and costs associated with severe mental illness. J Clin Psychopharmacol. 2000; 20: 246-51.

(23.) Meyer UA, Zanger UM. Molecular mechanisms of genetic polymorphisms of drug metabolism. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1997; 37: 269-96.

(24.) Isaza C, Henao J, Lopez AM, Cacabelos R. Allelic variants of the thiopurine methyltransferase (TPMT) gene in the Colombian population. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2003; 25: 423-9.

(25.) van den Akker-van Marle ME, Gurwitz D, Detmar SB, Enzing CM, Hopkins MM, Gutierrez de Mesa E, et al. Costeffectiveness of pharmacogenomics in clinical practice: a case study of thiopurine methyltransferase genotyping in acute lymphoblastic leukemia in Europe. Pharmacogenomics. 2006; 7: 783-92.

(26.) Xie HG, Kim RB, Wood AJ, Stein CM. Molecular basis of ethnic differences in drug disposition and response. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2001; 41: 815-50.

(27.) Shu Y, Sheardown SA, Brown C, Owen RP, Zhang S, Castro RA, et al. Effect of genetic variation in the organic cation transporter 1 (OCT1) on metformin action. J Clin Invest. 2007; 117: 1422-31.

(28.) Wang L, Weinshilboum RM. Pharmacogenomics: candidate gene identification, functional validation and mechanisms. Hum Mol Genet. 2008; 17(R2): R174-9.

(29.) Becquemont L. Evidence for a pharmacogenetic adapted dose of oral anticoagulant in routine medical practice. Eur J Clin Pharmacol. 2008; 64: 953-60.

(30.) International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, Klein TE, Altman RB, Eriksson N, Gage BF, Kimmel SE, Lee MT, et al. Estimation of the warfarin dose with clinical and pharmacogenetic data. N Engl J Med. 2009; 360: 753-64.

(31.) Isaza C, Henao J, Ramirez E, Cuesta F, Cacabelos R. Polymorphic variants of the beta2-adrenergic receptor (ADRB2) gene and ADRB2-related propanolol-induced dyslipidemia in the Colombian population. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 2005; 27: 237-44.

(32.) Isaza CA, Henao J, Sanchez JC, Porras GL, Cardona J, Bedoya G. Beta-2-adrenergic receptor polymorphisms and changes in lipids induced by metoprolol. Pharmacology. 2007; 50: 279-85.

(33.) Nguyen TV, Center JR, Eisman JA. Pharmacogenetics of osteoporosis and the prospect of individualized prognosis and individualized therapy. Curr Opin Endocrinol Diabetes Obes. 2008; 15: 481-8.

(34.) Woodcock J, Lesko LJ. Pharmacogenetics -tailoring treatment for the outliers. N Engl J Med. 2009; 360: 811-3.

(35.) Marsh S. Pharmacogenetics: global clinical markers. Pharmacogenomics. 2008; 9: 371-3.

(36.) Dempfle A, Scherag A, Hein R, Beckmann L, Chang-Claude J, Schafer H. Gene-environment interactions for complex traits: definitions, methodological requirements and challenges. Eur J Hum Genet. 2008; 16: 1164-72.

(37.) Zhou SF, Di YM, Chan E, Du YM, Chow VD, Xue CC, et al. Clinical pharmacogenetics and potential application in personalized medicine. Curr Drug Metab. 2008; 9: 738-84.

(38.) Nishiyama M, Eguchi H. Recent advances in cancer chemotherapy: current strategies, pharmacokinetics, and pharmaco-genomics. Adv Drug Deliv Rev. 2008; 61: 367-68.

(39.) Cheng Q, Yang W, Raimondi SC, Pui CH, Relling MV, Evans WE. Karyotypic abnormalities create discordance of germline genotype and cancer cell phenotypes. Nat Genet. 2005; 37: 878-82.

(40.) Telenti A, Zanger UM. Pharmacogenetics of anti-HIV drugs. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2008; 45: 227-56.

(41.) Tozzi V, Libertone R, Liuzzi G. HIV pharmacogenetics in clinical practice: recent achievements and future challenges. Curr HIV Res. 2008; 6: 544-54.

(42.) Mahungu TW, Johnson MA, Owen A, Back DJ. The impact of pharmacogenetics on HIV therapy. Int JSTD AIDS. 2009; 20: 145-51.

(43.) Tozzi V, Libertone R, Liuzzi G. HIV pharmacogenetics in clinical practice: recent achievements and future challenges. Curr HIV Res. 2008; 6: 544-54.

(44.) Roca B. Pharmacogenomics of antiretrovirals. Med Clin (Barc). 2009; 132: 268-71.

(45.) de Jonge H, Kuypers DR. Pharmacogenetics in solid organ transplantation: current status and future directions. Transplant Rev. 2008; 22: 6-20.

(46.) Girnita DM, Burckart G, Zeevi A. Effect of cytokine and pharmacogenomic genetic polymorphisms in transplantation. Curr Opin Immunol. 2008; 20: 614-25.

(47.) Laqscher W, Klotz U, Zimprich F, Schmidt D. The clinical impact of pharmacogenetics on the treatment of epilepsy. Epilepsia. 2009; 50: 1-23.

(48.) Cacabelos R. Pharmacogenomics in Alzheimer's disease. Methods Mol Biol. 2008; 445: 213-357.

(49.) Ranganathan P. An update on pharmacogenomics in rheumatoid arthritis with a focus on TNF-blocking agents. Curr Opin Mol Ther. 2008; 10: 562-7.

(50.) Ryan TP, Stevens JL, Thomas CE. Strategic applications of toxicogenomics in early drug discovery. Curr Opin Pharmacol. 2008; 5: 654-60.

(51.) Malik NN. Drug discovery: past, present and future. Drug Discov Today. 2008; 13: 909-12.

(52.) McCarthy AD, Kennedy JL, Middleton LT. Pharmacogenetics in drug development. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2005; 360: 1579-88.

(53.) Pene F, Courtine E, Cariou A, Mira JP. Toward theragnostics. Crit Care Med. 2009; 37 (1 Suppl): S50-8.

(54.) Ozdemir V, Graham JE, Godard B. Race as a variable in pharmacogenomics science: from empirical ethics to publication standards. Pharmacogenet Genomics. 2008; 15: 837-41.

(55.) Ansell SM, Ackerman MJ, Black JL, Roberts LR, Tefferi A. Primer on medical genomics. Part VI: Genomics and molecular genetics in clinical practice. Mayo Clin Proc. 2003; 75: 30717.

(56.) Reamon-Buettner SM, Mutschler V, Borlak J. The next innovation cycle in toxicogenomics: environmental epi genetics. Mutat Res. 2008; 659: 158-65.

(57.) Gomez A, Ingelman-Sundberg M. Pharmacoepigenetics: its role in interindividual differences in drug response. Clin Pharmacol Ther. 2009; 55: 426-30.

(58.) Peedicayil J. Pharmacoepigenetics and pharmacoepigenomics. Pharmacogenomics. 2008; 9: 1785-6.

(59.) Wada T, Kang HS, Jetten AM, Xie W. The emerging role of nuclear receptor RORalpha and its crosstalk with LXR in xeno- and endobiotic gene regulation. Exp Biol Med. 2008; 233: 1191-201.

Carlos Isaza, MD [1], Juan C. Sepulveda-Arias, MD, PhD [2], Julieta Henao, MD [2]

[1.] Director, Grupo de Investigacion en Farmacogenetica, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnologica de Pereira, Pereira, Colombia. e-mail: caisaza@utp.edu.co

[2.] Miembro del Grupo de Investigacion en Farmacogenetica, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Tecnologica de Pereira. e-mail: jcsepulv@utp.edu.co julietahenao@utp.edu.co
Cuadro 1
Estudios publicados en el MEDLINE a partir del
ano 1990, bajo las palabras clave
<<pharmacogenetics>> o <<pharmacogenomics>>

1990 = 19    2000 = 349
1992 = 62    2002 = 641
1994 = 75    2004 = 888
1996 = 96    2006 = 987
1998 = 140   2008 = 1145

Cuadro 2
Frecuencias de alelos de susceptibilidad en los genes asociados con
respuesta a warfarina *

Warfarina                        Caucasicos %   Negros %   Orientales %

Gen CYP2C9 (codifica la enzima      13-31         3-6          2-5
metabolizadora del farmaco)

Gen VKORC1 (codifica la enzima      35-45         8-10        90-95
inhibida por el farmaco)

Modificado de: Johnson JA10

Cuadro 3
Listado de genes VIP (Very Important Pharmacogenes) publicado por el
proyecto PharmGKB (The Pharmacogenetics and Pharmacogenomics
Knowledge Base) *

GEN VIP   Nombre del gen

ABCB1     Miembro 1 de la subfamilia B del transportador ABC
          (ATP-binding cassette).
ACE       Enzima de conversion de la angiotensina 1.
ADH1A     Alcohol deshidrogenada 1A.
ADH1B     Alcohol deshidrogenada 1B.
ADH1C     Alcohol deshidrogenada 1C.
ADRB1     Receptor beta-1 adrenergico.
ADRB2     Receptor beta-2 adrenergico.
AHR       Receptor de aril-hidrocarbonos.
ALDH1A1   Miembro A1 de la familia 1 de aldehido deshidrogenasa.
ALOX5     Araquidonato 5-lipoxigenasa.
BRCA1     Marcador A1 de cancer de seno.
COMT      Catecol-O-metiltransferasa.
CYP2A6    Polipeptido 6, subfamilia A, familia 2 del citocromo P-450
CYP2C9    Polipeptido 9, subfamilia C, familia 2 del citocromo P-450
CYP2C19   Polipeptido 19, subfamilia C, familia 2 del citocromo P-450
CYP2D6    Polipeptido 6, subfamilia D, familia 2 del citocromo P-450
CYP2J2    Polipeptido 2, subfamilia J, familia 2 del citocromo P-450
CYP3A4    Polipeptido 4, subfamilia A, familia 3 del citocromo P-450
CYP3A5    Polipeptido 5, subfamilia A, familia 3 del citocromo P-450
DPYD      Dihidropiridina deshidrogenasa.
DRD2      Receptor D2 de dopamine.
F5        Factor V de la coagulacion.
GSTP1     Glutation S-transferasa 1.
HMGCR     Hidroximetilglutaril-Coenzima A reductasa.
KCNJ11    Miembro 11, subfamilia J del canal de potasio.
MTHFR     Metilen tetrahidrofolato reductasa.
NQO1      NADPH deshidrogenada.
P2RY1     Subtipo 1 del receptor purinergico P2Y.
P2RY12    Subtipo 12 del receptor purinergico P2Y.
PTGIS     Prostaglandin sintetasa.
SCN5A     Subtipo alfa, tipo V del canal de sodio activado por
          voltaje.
SLC19A1   Miembro A1, familia 19 del transportador de folato.
SLCO1B1   Miembro 1B1 del transportador de aniones organicos.
SULT1A1   Miembro 1A1 de sulfotransferasas.
TPMT      Tiopurina S-metiltransferasa.
TYMS      Timidilato sintetasa
UGT1A1    Peptido A1 de UDP glucuroniltransferasas.
VDR       Receptor de la vitamina D.
VKORC1    Subunidad 1 de la vitamina K epoxido reductasa.

* Tomado de: http://www.pharmgkb.org

Cuadro 4
Farmacos que son sustratos, inhibidores o inductores de algunas
isoenzimas del citocromo P-450

Enzima              Sustrato                        Inductor

2B6      bupropion, ciclofosfamida,       Ciclofosfamida, derivados de
         efavirenz, ketamina,             artemisinina, dipirona,
         meperidina, metadona, nevi-      efavirenz, fenobarbital,
         rapina, selegilina.              rifampicina, ritonavir.

2C9      AINEs, candesartan,              aprepitant, carbamazepina,
         ciclofosfamida, fenitoina,       fenobarbital, fenitoina,
         fluvastatina,glibenclamida,      noretindrona, prednisona,
         glimepirida, irbesartan,         primidona, rifampicina.
         losartan, nate-glinida,
         rosiglitazona, rosuvastatina,
         sildenafil, torasemida,
         valproato, warfarina.

2C19     amitriptilina, citalopram,       carbamazepina, derivados de
         clobazam, clomi-pramina,         artemisinina, feno-barbital,
         clopidogrel, diazepam, escita-   fenitoina, rifampicina.
         lopram, estrogenos,
         imipramina, ome-prazol y otros
         iBP, fenitoina, talidomida.

2D6      alprenolol, amitriptilina,       Ninguno.
         atomoxetina, carvedilol,
         clorpromazina, clomipra-
         mina,clozapina, codeina,
         desipramina,
         dextrometorfan,flecainida,
         flufenazina, fluoxetina,
         haloperidol, hidrocodona,
         imipramina, maprotilina,
         meperidina, metadona,
         metanfetamina, metoprolol,
         mexiletina, morfina,
         nortriptilina, oxico-dona,
         paroxetina, perfenazina,
         propafe-nona, propranolol,
         tioridazina, timolol,
         tramadol, trazodone.

3A4/5    alfentanil, alfuzosina,          carbamazepina, celecoxib,
         alprazolam, amio-darona,         efavirenz, dexametasona,
         amitriptilina, amlodipina,       etosuximida, fenobarbital,
         astem-izol, atorvastatina,       Hypericum perforatum,
         beclometasona, bude-sonida,      fenitoina, primidona,
         buspirona, canabinoides,         rifampicina.
         carbama-zepina, ciclosporina,
         cilostazol, cisapride,
         clindamicina, clomipramina,
         clonazpam, clopidogrel, c
         ocaina, dapsona, dexameta-
         sona, dextrometorfan,
         diazepam, diltiazem,
         eritromicina, estrogenos,
         etosuximida, fluticasona,
         imipramina, indinavir, isradi-
         pino, ketoconazol,
         lansoprazol, lidocaina,
         lovastatina, mibefradil,
         midazolam, nifedi-pina,
         nimodipina, paricalcitol,
         pioglitazona, pranlukast,
         pravastatina, prednisolona,
         quinina, rifampicina,
         ranolaxine, repagli-nida,
         rimonabant, ritonavir,
         sertralina, sildenafil,
         simvastatina, sirolimus,
         sitaglip-tina, tacrolimus,
         tadalofilo, tamsulosina,
         terfenadina, pruebaosterona,
         triazolam, valdenafil,
         verapamilo, warfarina,
         zolpidem.

Enzima             Inhibidor

2B6      Clopidogrel, ticlopidina,
         thioTEPA

2C9      amiodarona, cimetidina, clopi-
         dogrel, fluconazol,
         fluvoxamina, gemfibrozil,
         metronidazol, mico-nazol,
         fenitoina, sulfametoxazol,
         tamoxifen, valproato,
         zafirlukast.

2C19     amiodarona, clopidogrel,
         cloran-fenicol, cimetidina,
         fluconazol, fluvoxamina,
         inhibidor bomba de protones,
         isoniacida, ketoconazol,
         omeprazol, sertralina,
         ticlopidina, zafirlucast.

2D6      amiodarona, cimetidina, clomi-
         pramina, desipramina,
         fluoxetina, flufenazina,
         haloperidol, mibe-fradil,
         paroxetina, propafenona,
         quinidina,risperideno,
         ritonavir, sertralina,
         tioridazina.

3A4/5    amiodarona, aprepitant,
         canabi-noides, cimetidina,
         claritromicina, eritromicina,
         fluconazol, gemfi-brozil,
         inhibidores de proteasa,
         itraconazol, jugo de toronja,
         ketoconazol, metronidazol,
         mibe-fradil, norfloxacina,
         omeprazol, pozaconazol,
         pristinamicina, quinina,
         sertralina, telitromicina,
         voriconazol, zafirlukast

Tomados de: Relling MV, Giacomini KM (7) e Isaza MC, et al. (16)
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Author:Isaza, Carlos; Sepulveda-Arias, Juan C.; Henao, Julieta
Publication:Colombia Medica
Article Type:Report
Date:Jul 1, 2009
Words:12243
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