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La enfermedad de Parkinson: etiologia, tratamientos y factores preventivos.

Parkinson Disease: Etiology, Treatments and Preventive Factors

Introduccion

La enfermedad de Parkinson (EP) es la segunda enfermedad neurodegenerativa con mayor prevalencia en el mundo despues de la enfermedad de Alzheimer (Willis, 2013; Schapira, 2013). Se caracteriza por ser una enfermedad de curso lento manifestada por lo general alrededor de los 60 anos de edad (Mayeux, 2003), existiendo tambien casos de inicio, anterior a los 50 anos. Incluso existen reportes de casos de extrema peculiaridad, de inicio muy temprano, cuya aparicion tiene inicio alrededor de los 20 anos. Los signos cardinales de EP son aquinesia (ausencia sustancial de movimientos), temblor en estado de reposo, rigidez, aumento de la tension muscular y resistencia al movimiento (rigidez en "dientes de sierra") e inestabilidad de la postura por perdida del equilibrio, que lleva a frecuentes caidas y algunos otros sintomas que incluyen disartria y bradicinesia (Bartels & Leenders, 2009; Pagano, Ferrara, Brooks, & Pavese, 2016).

Esta revision se propone exponer algunos de los datos mas relevantes frente a la etiologia, tratamientos principales y factores de prevencion frente a esta enfermedad.

Consideraciones etiologicas

Los sintomas de EP pueden ser explicados por la prominente perdida de neuronas dopaminergicas en la sustancia nigra (SN) (Tanner, 1989). Esta perdida es causada, probablemente, por la sobreexpresion de proteinas tales como la asinucleina y por su mal plegamiento, lo que genera en ultimas una malformacion estructural (Chen, Xie, Turkson, & Zhuang, 2015). Esta anormalidad lleva a la disfuncion de la cadena respiratoria neuronal y a la formacion de cuerpos de Lewy (Lansbury, Jr. & Brice, 2002). Diferentes estudios han mostrado que la formacion de los cuerpos de Lewy se debe a un proceso de mal funcionamiento iniciado por la [alfa]-sinucleina que induce polimerizacion de la proteina TAU, llevando a su hiperfosforilacion, la [alfa]-sinucleina hiperfosforilada se presenta hasta en un 90% en casos de Parkinson y solo en un 4% en casos normales (Waxman & Giasson, 2011). El aumento de proteina TAU hiperfosforilada lleva a la interrupcion del proceso de formacion de microtubulos, lo que causa aberraciones estructurales y funcionales de la neurona (Haggerty et al., 2011).

Algunos factores geneticos y ambientales han sido relacionados con la etiologia de la enfermedad. Sin embargo, en la mayoria de los casos reportados (95%) las causas son de tipo desconocido (Mizuno et al., 2001). Diversos estudios geneticos han permitido asociar ciertos genes especificos con la vulnerabilidad a desarrollar esta enfermedad. No obstante, es dificil determinar cuales son los factores ambientales causantes del desarrollo de la patologia.

Factores Ambientales

Los primeros sintomas de EP son evidentes tras la deplecion dopaminergica de aproximadamente el 80% (Tanner, 1989; Shoulson et al., 2002). Esto sugiere una gran neurodegeneracion antes de que los primeros sintomas de la enfermedad se hagan presentes. Por lo general esta neurodegeneracion inicia varios anos antes de ser sintomatica, siendo entonces muy dificil discriminar con exactitud las causas. En estas circunstancias no es posible establecer las causas por las cuales un determinado paciente desarrolla la patologia, ya que a lo largo de su vida pudo haber sido expuesto a muchos agentes toxicos, o inclusive, a la interaccion entre ellos, ademas de ser posible que presente una predisposicion genetica que le haya conferido cierta vulnerabilidad neuronal a la neurodegeneracion dopaminergica (Kumar, Djarmati-Westenberger, & Grunewald, 2011; Laing, 2001; McGuire et al., 2011).

Se ha reportado una alta prevalencia de casos en paises industrializados, entre sujetos que trabajan o han trabajado en cultivo de vegetales con pesticidas (por ejemplo, paraquat y rotenona) e industrias metaleras con alta exposicion a cobre y a plomo (Gorell, Peterson, Rybicki, & Johnson, 2004; Liou et al., 1997; Carpenter, 2001; Chwiej et al., 2008; Dexter et al., 1989; Gorell, Rybicki, Cole, & Peterson, 1999; Kumudini et al., 2014; Willis et al., 2010; Yokel, 2006). Estudios de cohorte retrospectivos han logrado correlacionar la exposicion a pesticidas con un 8.1% de probabilidad de presentar la enfermedad, mientras que exposicion al plomo y al cobre confiere un 3.9% de probabilidad (Gorell et al., 2004). Por ejemplo, en Taiwan donde paraquat es usado ampliamente en cultivos de arroz, se encontro una consistente correlacion entre exposicion y EP mostrando que personas expuestas al pesticida, por mas de 20 anos tienen 6 veces mayor probabilidad de presentar la enfermedad (Liou et al., 1997). Tambien se ha demostrado que exposiciones a otros pesticidas por periodos superiores a 30 anos triplica la probabilidad de desarrollar la enfermedad (Bashkatova, Alam, Vanin, & Schmidt, 2004; Betarbet et al., 2000; Drolet, Cannon, Montero, & Greenamyre, 2009).

El primer incidente que permitio correlacionar claramente la exposicion a factores exogenos con neurotoxicidad en el sistema nigroestriatal, sucedio a comienzos de los anos 80 cuando un grupo de jovenes se inyectaron intravenosamente 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP), subproducto de la 1-methyl-4-phenyl-4-propionoxipiperidina (MPPP), analogo a la meperidina y con efectos parecidos a la heroina. Los sujetos pronto desarrollaron alteraciones motrices de tipo parkinsoniano similares a las presentes en sujetos parkinsonicos (Langston, Langston, & Irwin, 1984). Esto sugirio la existencia de sustancias toxicas ambientales causales de EP idiopatica.

Hoy en dia MPTP 6-hidroxidopamina (6OHDA), rotenona y paraquat son algunas de las sustancias usadas en laboratorios para modelar la enfermedad de Parkinson.

Cuando la MPTP llega al cerebro, esta es metabolizada a 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP+) por la monoaminooxidasa-B (MAOB) glial, luego el MPP+ es selectivamente transportado por el transportador de dopamina (DAT) hacia el interior de las neuronas dopaminergicas donde causa dano al complejo mitocondrial I, que lleva a la perdida de la actividad mitocondrial, con la consecuente disminucion de produccion y uso de ATP (Reznikoff, Manaker, Parsons, Rhodes, & Rainbow, 1985; Glover, Gibb, & Sandler, 1986) y a un incremento en la produccion de especies reactivas de oxigeno (ROS) (Singer, Castagnoli, Jr., Ramsay, & Trevor, 1987; Singer & Ramsay, 1990). Este proceso implica la muerte celular. El mismo mecanismo de accion es el responsable de los efectos toxicos de la 6-OHDA, cuyo ingreso al ambiente intraneuronal tambien se da por los transportadores de membrana.

Algunos otros estudios post-mortem han encontrado residuos de pesticidas en los cerebros de pacientes con Parkinson y Alzheimer al igual que elevados niveles de mediadores proinflamatorios como TNF[alfa], IL-1[beta], oxido nitrico y aumento en la produccion de ROS en la sustancia nigra (Naoi, Maruyama, Niwa, & Nagatsu, 1994; Nagatsu, Mogi, Ichinose, & Togari, 2000; Nagatsu, Mogi, Ichinose, & Togari, 2000; Varani et al., 2010; McCoy, Ruhn, Blesch, & Tansey, 2011; Zhang et al., 2012; Tong et al., 2016). Por todas estas razones se ha sugerido que exposicion a toxinas junto con procesos inflamatorios mediados por microglia, deben mediar el desarrollo y aparicion de EP. Se sabe tambien, que la perdida dopaminergica asociada a estas sustancias no se da necesariamente tras una unica exposicion, sino que, por el contrario, es necesaria la constante exposicion a estos agentes. Por ejemplo, Bretaud y colaboradores (2004) encontraron que a diferencia de los efectos neurotoxicos inducidos por MPTP--que pueden ser alcanzados tras una unica exposicion, dependiendo de la especie, edad y via de administracion de la misma--los efectos de paraquat y rotenona son alcanzados solo tras altas dosis y largas exposiciones a las dos sustancias, pues la exposicion a solo una, no parece inducir EP Sin embargo, estos efectos dependen tambien de la especie. Se ha reportado, por ejemplo, que en ratas Sprague Dawley, la exposicion a dosis altas de rotenona por cortos periodos de tiempo, genera alteraciones cardiovasculares, pero no lesiones especificas en el cerebro (Sherer et al., 2002; Betarbet et al., 2000). La deplecion dopaminergica en el sistema nigroestriatal es proporcional al tiempo de exposicion. En el estudio de Betarbet y colaboradores tambien se demostro que las terminales nerviosas del estriado son las primeras en presentar denervacion dopaminergica.

Se ha demostrado que cortos periodos de exposicion independiente a rotenona o a un agente inflamatorio lipopolisacarido, no generan danos significativos en neuronas dopaminergicas in-vitro, mientras que la exposicion simultanea a bajas cantidades de las dos substancias llevaba a una reduccion del 60% en la captacion de dopamina, 48% en la perdida de tirosina hidroxilasa (TH) y un recogimiento del 60% en la longitud de las dendritas (Gao, Hong, Zhang, & Liu, 2003). Resultados similares fueron encontrados en modelos con ratas por (Zhou et al., 2012). Estos hallazgos confirman la hipotesis de que la neurodegeneracion dopaminergica en el estriado debe estar mediada por la sinergia entre estados de inflamacion y agentes toxicos provenientes del ambiente.

En cualquier caso, resulta intrigante por que las neuronas dopaminergicas de la pars compacta de la substancia nigra (SNc) son mucho mas vulnerables a sufrir dano por toxinas que neuronas dopaminergicas en otras regiones encefalicas. Una posible explicacion radica en la morfologia misma de las neuronas en cada region. Pacelli y colaboradores (Pacelli et al., 2015), encontraron que neuronas dopaminergicas en la SNc presentan una mayor arborizacion axonal y densidad mitocondrial en el axon que neuronas dopaminergicas de otras regiones. Por consiguiente, parece que las neuronas dopaminergicas en SNc tienen una demanda energetica mayor y menores reservas de energia; lo que conlleva a un elevado y cronico estado de estres oxidativo lo que consecuentemente podria aumentarles la vulnerabilidad a eventos toxicos ambientales y/o propios del envejecimiento.

Algunos otros factores ambientales, tales como la exposicion a metales pesados, no estan tan altamente correlacionados--como los pesticidas--en la aparicion de EP Existen reportes que senalan la exposicion a metales como un factor generador de estados de inflamacion que, en coexistencia o sinergica con herbicidas y/o pesticidas, incrementan abruptamente el riesgo de desarrollar la enfermedad (Willis et al., 2010).

Estudios in-vitro han demostrado que la exposicion a ciertos metales podria inducir cambios en la conformacion de la [alfa]-sinucleina acelerando su fosforilacion (Braithwaite, Stock, & Mouradian, 2012; Yin et al., 2014). Algunos estudios han encontrado que la prolongada exposicion a metales pesados esta asociada al desarrollo de la enfermedad de Parkinson, estas correlaciones han sido validadas en modelos animales y en estudios in-vitro (Jinsmaa et al., 2014; Kumudini et al., 2014; Rubio-Osornio et al., 2013; Meloni & Vasak, 2011; Lu, Prudent, Fauvet, Lashuel, & Girault, 2011). Todos los hallazgos apuntan a que la muerte neuronal dopaminergica en el sistema nigroestriatal es producida por exposicion continua durante anos a agentes toxicos y no solo por la exposicion a un unico agente en ocasiones esporadicas. Sin embargo, estos estudios epidemiologicos no estan libres de sesgos, ya que sus metodologias de correlacion residen en los reportes de los pacientes acerca de exposiciones y estilos de vida en decadas anteriores. El estudio realizado por Semchuk y colaboradores (1991), por ejemplo, mostro que solo en 10% de los casos existia una correlacion consistente entre la exposicion a herbicidas por varias decadas y el desarrollo de EP El 90% restante se deberia a factores aun desconocidos. Finalmente, es importante mencionar que los efectos de la exposicion a pesticidas o metales pesados pueden variar de acuerdo a las diferencias geneticas de cada individuo, por lo cual el analisis genetico en estudios epidemiologicos y de correlacion podria ayudar a esclarecer mucho mejor la verdadera etiologia de la enfermedad.

Epigenetica

La forma en la que el ambiente interactua con la conformacion genetica particular aun no es clara, pero es posible que esten implicados factores epigeneticos. Algunos genes no son expresables (o su expresion silenciada) a menos que interactuen con el ambiente y reciban una senal particular. Algunos estudios han mostrado que el gen para la [alfa]-sinucleina tiene una regulacion epigenetica (Jowaed, Schmitt, Kaut, & Wullner, 2010). Especificamente estudios con pacientes diagnosticados con EP mostraron que hay una ausencia de la regulacion de la acetilacion de histonas para este gen, mientras que la metilacion del DNA se mantiene intacta, aumentando la expresion del gen en areas como la substancia nigra, el putamen y la corteza (Coppede et al., 2016). La [alfa]-sinucleina genera un decremento en la acetilacion (desacetilacion) de la histona 3, de esta forma se generan cambios transcripcionales que pueden llevar a muerte celular (Kontopoulos, Parvin, & Feany, 2006). Inhibidores de la desacetilacion de la histona 3 producen un efecto neuroprotector en celulas dopaminergicas ante la administracion de 6OHDA y MPTP (Zhou et al., 2011). Otros estudios han mostrado que la [alfa]-sinucleina tiene propiedades epigeneticas por si misma, como por ejemplo sobre las colas de las histonas (Goers et al., 2003). Masliah y colaboradores (Masliah, Dumaop, Galasko, & Desplats, 2013) hicieron un analisis de la metilacion del DNA en la corteza frontal post mortem de pacientes con EP y en sus leucocitos. Encontraron que, tanto en el tejido cerebral como en la sangre, disminuian los niveles de metilacion hasta un 89%. El aporte grande de este estudio radica en la posibilidad de correlacionar los niveles de metilacion en sangre y en tejido cerebral lo cual puede ayudar tambien en el diagnostico de la EP.

Factores microbianos

Existe una linea reciente de investigacion que parece demostrar una relacion entre tipos particulares de toxinas producidas por parasitos y la aparicion de EP e incluso de otras enfermedades neurodegenerativas. Vale la pena mencionar los trabajos de Brenner y colaboradores (2013), en los cuales se reporta una correlacion entre la presencia de infeccion por ingesta de cianobacterias y el desarrollo de esclerosis lateral amiotrofica, enfermedad de Alzheimer y EP. De gran importancia resulta tambien el trabajo de Karlsson (2009) y colaboradores, en el cual se establece una relacion entre la retencion de beta-N-metilamino-l-alanina (toxina producida por cianobacterias) y una clase de retinopatia pigmentaria presente en algunos pacientes de EP Pero quiza el trabajo de mayor relevancia actual, sea el de Sampson y colaboradores (2016), quienes establecen una relacion entre la presencia de ciertos microbios particulares en la microflora intestinal y el aumento de los sintomas parkinsonicos en ratones con una modificacion genetica que les aumenta la expresion de la alfa sinucleina. Su trabajo reporta tambien que, al tratar a estos animales con antibioticos selectivos, los sintomas mejoraron mientras que al implantarles microflora intestinal obtenidos de pacientes parkinsonicos, los sintomas empeoraban. Aparentemente el mecanismo por el cual este proceso actua es por la produccion de acidos de cadena corta. Sin embargo, aun es muy temprano para extrapolar tratamientos antibioticos como tratamiento para casos de EP humana (Sampson et al., 2016).

Alternativas terapeuticas en enfermedad de Parkinson

Farmacologicas

En la actualidad, el tratamiento mas comun para manejar los sintomas motores asociados a EP es la terapia con reemplazo de dopamina y/o con agonistas de dopamina (Lang, 2009; Obeso et al., 2010). Sin embargo; debido a la incapacidad de la dopamina para cruzar la barrera hematoencefalica, el tratamiento de referencia usado es con el precursor de dopamina Levodopa o L-Dopa (Mercuri & Bernardi, 2005). Este precursor se metaboliza en dopamina por la accion de la di-hidroxifenilalanina descarboxilasa. El tratamiento con L-Dopa, mejora la calidad de vida de los pacientes tras aliviar los sintomas motores asociados a la deplecion dopaminergica (Geroin, Gandolfi, Bruno, Smania, & Tinazzi, 2016; Manson, Stirpe, & Schrag, 2012). No obstante, el tratamiento va perdiendo eficacia, posiblemente debido a que la muerte neuronal continua, y por ello la dosificacion ha de ser incrementada y es comun que, tras el uso cronico por varios anos, pierda su efectividad. Adicionalmente, tras el tratamiento cronico con L-Dopa (5-10 anos) algunos efectos secundarios, tales como disquinesias se hacen manifiestos (Ahlskog & Muenter, 2001). Las disquinesias afectan gravemente las actividades diarias de los pacientes incapacitandolos para continuar sus actividades laborales (Whetten-Goldstein, Sloan, Kulas, Cutson, & Schenkman, 1997). Por esas razones, el tratamiento con L-Dopa no es aconsejable como eleccion de primera mano, a menos que sea estrictamente necesario. Se prefiere iniciar el tratamiento con agonistas dopaminergicos.

Algunas de las alternativas para prologar la eficacia de L-Dopa y aumentar el tiempo de aparicion de las disquinesias o al menos disminuir su severidad, es a traves la administracion conjunta con inhibidores tanto de la catecol-0-metiltransferasa como de la monoaminooxidasa (MAO), o con Amantadina, por su papel como antagonista de receptores de tipo NMDA (Jankovic & Stacy, 2007).

Estimulacion cerebral profunda (ECP)

La gran aceptacion para la utilizacion de la L-Dopa, para el tratamiento de la EP desde inicios de 1970, se baso principalmente en la renuencia de pacientes y neurologos hacia el uso de la cirugia estereotaxica para la ablacion bien de porciones de los ganglios basales o bien de porciones talamicas. Esas cirugias eran utilizadas para el tratamiento de distonias y otros temblores (DeLong & Wichmann, 2012; DeLong & Wichmann, 2015).

La cirugia estereotaxica actual para el control de desordenes psiquiatricos o motores, ya no se basa en la ablacion. En lugar de ello, se ha centrado en la estimulacion electrica bien en areas corticales o bien en areas subcorticales. Esta ultima recibe el nombre de estimulacion cerebral profunda (ECP o DBS, por sus iniciales en ingles). Los criterios de inclusion y los parametros de estimulacion para pacientes parkinsonianos que reciben ECP varian ampliamente de acuerdo a cada valoracion neurologica en particular, pero se ha utilizado exitosamente para cuadros de trastorno obsesivo compulsivo (Benabid & Torres, 2012; Kopell & Greenberg, 2008; Rezai, 2009), epilepsia (Jaseja, Gupta, Jain, & Gupta, 2014; Van et al., 2015; Mottonen et al., 2016), depresion (Cusin & Dougherty, 2013; Okun et al., 2014; Berlim, McGirr, Van den Eynde, Fleck, & Giacobbe, 2014; Quraan et al., 2014; Lilleeng, Gjerstad, Baardsen, Dalen, & Larsen, 2015; Williams et al., 2016) y sindrome de Tourette (Visser-Vandewalle, Temel, van der Linden, Ackermans, & Beuls, 2004; Sakas et al., 2007; Larson, 2008; Marks, Honeycutt, Acosta, & Reed, 2009).

Existe un consenso general que prescribe la cirugia para pacientes mayores de 60 anos, en quienes el tratamiento farmacologico ha perdido eficacia. En algunos paises, tales como Korea uno de los factores de inclusion es que la enfermedad tenga un curso mayor a tres anos (Lee, 2015). Referente a los parametros de estimulacion, es muy importante mencionar que hasta la fecha no existe una estandarizacion universal acerca de las caracteristicas optimas de frecuencia, duracion, corriente o intervalo interimpulso a utilizar en ECP para EP. De hecho, estos parametros son fijados por el neurologo a traves de ensayo y error en cada paciente durante su cirugia o durante las visitas de control. Se ha visto que, por lo general, frecuencias mayores a 100Hz con voltajes entre 2 y 3 volts han demostrado ser efectivas y son las comunmente utilizadas (Blumenfeld et al., 2015).

El criterio de seleccion del area optima para el implante del electrodo, es algo sobre lo cual tampoco existe un consenso. Las areas objetivo mas comunmente utilizadas para realizar ECP en pacientes con EP, son el nucleo subtalamico (NST) y el globo palido interno (GPi), ambas en abordaje bilateral. De forma interesante, la ablacion de estas areas tiene resultados similares a los obtenidos tras ECP (Okun, 2012; Okun & Foote, 2010), lo que permite suponer que, es posible que los efectos de la ECP sean el resultado de la deplecion de neurotransmisor de algunas de las poblaciones celulares estimuladas, lo que simularia el efecto logrado por la lesion de las mismas. De igual manera, vale la pena mencionar que estas intervenciones alivian sintomas especificos de la enfermedad sin alterar o comprometer otras funciones. Una explicacion para esto es que los ganglios basales estan conformados por diferentes estructuras que trabajan de manera paralela e interconectada entre si, a modo de circuitos, existiendo una division espacial entre ellos, lo que permite, en algunos casos, la intervencion especifica sobre uno de ellos, sin alterar el funcionamiento de los otros.

Uno de los circuitos motores de interes especifico en EP es el que incluye el putamen, el nucleo caudado postcomisural y el area motora del NST. Se ha senalado que la deplecion dopaminergica cronica lleva a la disminucion de la actividad inhibitoria de tipo GABAergico en neuronas espinosas medianas y por consiguiente induce una mayor actividad glutamatergica eferente de la corteza, lo que a su vez ocasiona una sobre activacion de tipo excitatorio en el estriado (Albin, Price, Sakurai, Penney, & Young, 1991; Albin et al., 1991). Esta desincronizacion electrica entre estructuras del estriado genera movimientos involuntarios y otras alteraciones motrices (Liang, DeLong, & Papa, 2008; Antoniades et al., 2015).

Mediciones electricas en primates no humanos, han registrado una mayor tasa de disparo en neuronas del NST en pacientes parkinsonicos avanzados que en controles sanos (13-30Hz vs. 0.5-2Hz, respectivamente). Esta frecuencia de tipo beta en el NST exhibe una mayor potencia en la region dorsolateral en comparacion con la region ventromedial (Yang, Vanegas, Lungu, & Zaghloul, 2014). Esta actividad es regulada durante los primeros estadios de la enfermedad por L-Dopa. En estados avanzados puede ser regulada tambien por L-Dopa pero en conjuncion con ECP (Liang et al., 2008; Brusa et al., 2001; Stefani et al., 2011).

A pesar de que ECP ha mostrado efectividad en el tratamiento de sintomas motores producto de esta desincronizacion electrica entre las estructuras del estriado, no existe total claridad acerca de los mecanismos por los cuales opera. No se sabe si las celulas electricamente estimuladas son de actividad aferente, eferente o una combinacion de ambas (Antoniades et al., 2015). Se ha propuesto incluso que ECP ejerce estimulacion bidireccional en las neuronas, de manera que se inducen potenciales de accion que viajan simultaneamente en direccion al axon y en direccion al soma celular. Como consecuencia, la estimulacion electrica ejerceria inhibicion de la actividad glutamatergica proveniente de la corteza, mientras que a su vez se eliminaria la actividad patologica de la neurona restableciendo la actividad normal de la misma, generando excitacion a las proyecciones de la neurona o fibras cercanas al nucleo estimulado (Udupa & Chen, 2015).

Se ha observado que pacientes que reciben ECP ya sea en el NST o GPi, presentan mejoria significativa a partir de los 6 a 12 meses (Rodriguez-Oroz et al., 2005; Dafsari et al., 2016) en sintomas motores asociados a EP (rigidez, temblor y bradiquinesia) en comparacion con pacientes que reciben unicamente tratamiento farmacologico. Estos resultados son de gran relevancia debido al significativo impedimento motor presentado por los pacientes antes de recibir ECP De igual manera, se ha reportado una increible eficacia de ECP tras 4, 5 y 10 anos post-operacion (Rodriguez-Oroz, Moro, & Krack, 2012; Jiang et al., 2015), sin embargo, su efectividad tras 5 y 10 anos de estimulacion no es tan acentuada como durante los primeros anos luego del implante (Jiang et al., 2015).

La necesidad de reajuste en los parametros de la estimulacion es mas frecuente en pacientes con ECP-NST que en aquellos con ECP-GPi, los cuales mantuvieron los mismos parametros de estimulacion tras una observacion de cuatro anos (Rodriguez-Oroz et al., 2005).

Es importante tambien mencionar que en ocasiones se han reportado efectos colaterales a los implantes para ECP, sin relacion con la estimulacion en si, tales como, erosion de la piel o infeccion en el lugar donde la bateria del estimulador se ha colocado, problemas con el estimulador, fractura del cable o infeccion en el lugar donde esta dispuesto el mismo (DeLong & Wichmann, 2015) o hematomas y hemorragias . A pesar de que estos eventos son de bajisima incidencia, pueden conducir a la discontinuidad del tratamiento ECP por parte de los pacientes y si bien, la edad del paciente parece no estar relacionada directamente con estas molestias, es evidente que las mismas son peormente toleradas por pacientes mayores de 65 anos.

En resumen, ECP--ya sea en NST o GPi --es efectiva para mejorar sintomas motores, mejorar la capacidad autonoma del paciente con relacion a sus actividades diarias y por consiguiente brindarle una mejor calidad de vida (Dafsari et al., 2016). La decision entre ECP-NST o ECP-GPi ha de ser tomada de acuerdo a la sintomatologia mas clara presentada por el paciente. Si la prioridad es reducir la medicacion dopaminergica entonces ECP-NST es preferible, debido a que intervencion en este nucleo disminuye la dosis diaria necesaria de L-Dopa hasta en un 50%. Si se desea subir o mantener estable la dosis diaria de L-Dopa, ECP-GPi es una mejor opcion (Okun & Foote, 2010). Por otro lado, ECP-NST parece tener mayor efectividad en el control de sintomas motores en Parkinson mientras ECP-GPi tiene mayor efectividad en la reduccion de disquinesia (Okun et al., 2014; Nowacki et al., 2015; Murchison, Fletcher, & Cheeran, 2016). Sin embargo, efectos secundarios, tales como deficits cognoscitivos, dificultades de habla, desequilibrio y depresion, se presentan en mayor proporcion en ECP-NST comparado con ECP-GPi (Lezcano et al., 2003; O'Sullivan & Pell, 2009). Se ha demostrado que la ECp de alta frecuencia, reduce la severidad de los sintomas, reduce significativamente la necesidad del tratamiento farmacologico y mejora la percepcion de calidad de vida de los propios pacientes (Martinez-Martinez, Aguilar, & Acevedo-Triana, 2016). Cabe recalcar que estos efectos secundarios pueden estar correlacionados con el estadio de la enfermedad per se y no necesariamente ser debidos a ECP. De hecho, muchos de los reportes carecen de informacion de linea base y, por consiguiente, los factores secundarios no pueden ser atribuidos claramente a ECP, a la medicacion o al curso propio de la enfermedad. Algunas de las tecnicas imagenologicas actuales, permiten conocer el estado dopaminergico del paciente al momento de la evaluacion, pudiendo ser utilizadas para confirmar el grado de evolucion de la enfermedad y confirmar la causa de los efectos colaterales (Chen, Shih, & Chang, 2013; Kahan et al., 2014).

Frecuencias superiores a 100Hz son comunmente utilizadas debido a su efectividad para aliviar los sintomas motores de la enfermedad. Blumenfeld y colaboradores (2015) encontraron que frecuencias de 60Hz no solo no tienen la capacidad de atenuar la caracteristica frecuencia beta en el NST sino que incluso es capaz de incrementarla significativamente en pacientes con EP. En contraste a estos hallazgos, Vallabhajosula y su equipo (2015) reportan que la estimulacion a 60Hz en el NST tiene efectos moderadamente positivos en la correccion de deficits de la marcha; especificamente en pacientes que presentan un deterioro severo.

Si bien la ECP superior a 100Hz es efectiva para aliviar temblores, rigidez y bradiquinesia, su uso cronico hace que algunas funciones tales como el habla y la marcha tiendan a empeorar. Una explicacion para esto es que la estimulacion continua a altas frecuencias ejerce una estimulacion indirecta sobre estructuras adyacentes a NST (Stegemoller et al., 2013). Algunos avances tecnologicos recientes han dado paso a la estimulacion cerebral profunda adaptable (ECPa), la cual usa retroalimentacion de las senales del cerebro para guiar la estimulacion (Little et al., 2014; Little & Bestmann, 2015). Con este tipo de retroalimentacion el NST es estimulado unicamente cuando los sensores registran frecuencia beta. Los resultados muestran que ECPa es un tratamiento efectivo a la hora de aliviar los mismos sintomas motores que resuelve ECP, pero se muestra superior en relacion a su eficacia, logrando reducir hasta un 50% el tiempo de estimulacion. Por consiguiente, se estima que los efectos secundarios generados por una continua estimulacion de alta frecuencia en ECP esten ausentes en ECPa (Little et al., 2013; Priori, Foffani, Rossi, & Marceglia, 2013; Little et al., 2014; Su et al., 2015; Arlotti, Rosa, Marceglia, Barbieri, & Priori, 2016; Arlotti, Rossi, Rosa, Marceglia, & Priori, 2016; Beudel & Brown, 2016).

En conclusion, ECP ha mostrado ser altamente eficaz en reducir deficiencias motoras relacionadas a EP tales como temblor y bradiquinesia. Sus efectos a largo plazo son consistentes inclusive tras diez anos postimplante, aunque estos disminuyen levemente despues de cinco anos. Si bien ECP mejora significativamente la calidad de vida de los pacientes, hay sintomas a largo plazo que esta intervencion no logra revertir.

Implante neuronal

Una de las alternativas terapeuticas que ha sido explorada y que en cierto sentido aun se puede considerar experimental es la tecnica de transplante o implante neuronal. Los implantes iniciales eran realizados con celulas cromafines de la medula suprarrenal, generalmente de los propios pacientes (Mahanthappa, Gage, & Patterson, 1990; Madrazo et al., 1989; Hansen, Notter, Okawara, & Gash, 1988; Madrazo et al., 1987; Kordower, Cochran, Penn, & Goetz, 1991; Olson et al., 1991). La investigacion basica mostro que las celulas implantadas tenian una mejor sobrevida cuando eran colocadas en el interior de los ventriculos cerebrales que cuando eran implantadas directamente dentro del sistema nervioso, por lo general dentro del cuerpo estriado (Freed, Poltorak, & Becker, 1990; Hansen, Bing, Notter, & Gash, 1988; Mahanthappa et al., 1990). Se demostro tambien, en estos estudios iniciales, que la aplicacion de BDNF podria ayudar a mantener con vida el implante. Sin embargo, su valor efectivo en la inclusion y mejoramiento en los circuitos funcionales en cuerpo estriado, o en la comunicacion entre este y otras estructuras del circuito cortico-estriado-talamico-cortical, no ha sido realmente evidenciada con este tipo de transplantes (Guridi, Herrero, Luquin, & Obeso, 1991; Kupsch, Oertel, Earl, & Sautter, 1995). De hecho, algunos reportes indican que quiza como maximo un 10% de las neuronas implantadas, sobreviven al proceso mismo del implante (Brundin et al., 2000; Brundin & Bjorklund, 1998) y que de ellas muy pocas llegan a incluirse funcionalmente en circuitos presentes (Hagell & Brundin, 2001).

La utilizacion de autoimplantes de neuronas obtenidas a partir del ganglio cervical, tambien mostro poca integracion con el tejido cerebral y una corta sobrevida del implante luego de la cirugia, lo cual desestimulo este tipo de trabajos desde una perspectiva clinica (Fernandez-Espejo, Armengol, Flores, Galan-Rodriguez, & Ramiro, 2005).

Tambien se realizaron implantes de neuronas, mas especificamente, neuroblastos, obtenidos de mesencefalos fetales, podian mantenerse con vida durante bastante tiempo luego de la cirugia de implante en cerebros adultos y que podian reinervar el estriado en modelos animales de Parkinson por aplicacion de 6-OHDA. Esos reportes mostraban la recuperacion de algunas funciones comportamentales (Dunnett, Bjorklund, Schmidt, Stenevi, & Iversen, 1983;

Dunnett et al., 1983; Dunnett, Bjorklund, Schmidt, Stenevi, & Iversen, 1983; Annett et al., 1997). Estudios clinicos en humanos fueron realizados a partir de finales de la decada de los 80s del siglo XX, utilizando tejido fetal de abortos, con algun exito (Widner et al., 1992; Sawle et al., 1992). Naturalmente los aspectos eticos y practicos asociados con la obtencion del tejido para el implante, hicieron que esta linea de investigacion entrara casi en desuso. Tambien resulta importante mencionar que algunos de los pacientes que recibieron esos implantes, presentaron, cerca de dos decadas despues, alteraciones motrices de tipo disquinesia, denominada "disquinesia inducida por el transplante" (Barker, Drouin-Ouellet, & Parmar, 2015).

Una segunda oleada de investigacion se suscito desde la ultima decada del siglo XX, gracias al advenimiento de los estudios con celulas madre pluri y multipotentes (Gerlach et al., 2002; Baetge, 1993; Wenker, Casalia, Candedo, Casabona, & Pitossi, 2015; Zhu, Caldwell, & Song, 2016; Astradsson & Aziz, 2016). Igual que en el caso de los implantes de celulas cromafines de medula suprarrenal, en los implantes de celulas madre, es importante tomar en consideracion el rol de los factores de crecimiento ya que existe la posibilidad de que, por un lado, la proliferacion y la diferenciacion del implante tome una direccion inadecuada o de que, por otro lado, los implantes no sobrevivan (Gash, Gerhardt, & Hoffer, 1998; Shimoke & Chiba, 2001; Farkas & Krieglstein, 2002; Kim et al., 2006; Andereggen, Meyer, Guzman, Ducray, & Widmer, 2009; Liu, Ma, Zhou, & Xie, 2013; Deng et al., 2013). Sin embargo, parece ser que la viabilidad y sobrevida del implante es mayor para celulas madre, lo que ofrece un mejor panorama a futuro.

Debido a las restricciones eticas y practicas para la obtencion de determinados tipos de celulas madre, gran parte de la investigacion actual se ha centrado en desarrollar nuevas formas de obtencion de lineas celulares (Zhu et al., 2016). De esa forma, varias tecnicas diferentes han sido empleadas para EP Se han empleado celulas madre progenitoras de neuronas (NPCs) o celulas madre neuronales (NSCs), derivadas de celulas madre obtenidas de tejido embrionario. Previo al implante, estas celulas son tratadas in vitro con algunos factores troficos tales como factor de crecimiento derivado de la glia (GDNF) o citokinas (Fricker-Gates & Gates, 2010), los cuales conducen a las mayores tasas de sobrevida post implante, con alguna mejoria de los sintomas comportamentales. Tambien se ha reportado que este procedimiento asegura el crecimiento neuritico hacia las dianas adeuadas (Wakeman et al., 2014). Uno de los factores que parece ayudar mucho al mantenimiento del implante, asi como a la inclusion funcional de los implantes es el factor transcripcional Pitx3. Cuando este esta sobre-expresado en las NSCs, el implante se comporta mejor y hay una mayor recuperacion funcional posterior (O'Keeffe et al., 2008; Chung et al., 2005; Lei, Jiang, Li, Zhu, & Zeng, 2011).

El descubrimiento de que las neuronas dopaminergicas de la substancia nigra proceden embriologicamente de la placa basal en oposicion al resto de las neuronas encefalicas (Bonilla et al., 2008; Ono et al., 2007), permitio el desarrollo de nuevos protocolos de diferenciacion que aumentan los tiempos de sobrevida del implante y reducen las posibilidades de generacion de tumores (Barker et al., 2015).

El actual estado de avance en el diseno de protocolos de implante de celulas madre, conjuntamente con la disminucion de las limitaciones basadas en juicios eticos y morales, hace prever que esta sea quiza la tecnica de mayor desarrollo a futuro y tal vez en ella podamos encontrar la cura definitiva, no solo para EP sino para muchas otras enfermedades que aquejan a la humanidad.

Factores de prevencion

Como fue mencionado antes, los estudios epidemiologicos han encontrado una alta correlacion entre exposicion a agentes pesticidas, metales pesados y la aparicion de EP Algunos otros estudios han demostrado una correlacion inversa entre el alto consumo de cafe, el tabaquismo, el consumo de te y la aparicion de EP (Liou et al., 1997; Breckenridge, Berry, Chang, Sielken, Jr., & Mandel, 2016). En esta ultima seccion se abordaran los efectos protectores de la nicotina y la cafeina en EP.

Nicotina

Desde muchas decadas atras existen evidencias de la correlacion inversa entre el consumo de tabaco y EP (Quik, 2004; Quik et al., 2009; Quik, Perez, & Bordia, 2012; Bovet, Durel, & Longo, 1950; Lechat & Streichenberger, 1966; Kessler & Diamond, 1971; Kessler, 1973; Das & Ganguly, 1977; Haack, Baumann, McKean, Jameson, & Turbek, 1981; Baron, 1986; Sershen, Hashim, & Lajtha, 1987; Perry et al., 1987; Kirch, Alho, & Wyatt, 1988). Algunos autores (Baumann, Jameson, McKean, Haack, & Weisberg, 1980) han sugerido que la explicacion de estos resultados es la mayor tasa de mortalidad en fumadores y no un efecto real de neuroproteccion. Sin embargo, estudios prospectivos contradicen esta idea (Ross et al., 2000). Algunos otros autores, han encontrado menor incidencia de EP en fumadores pasivos que en no fumadores o no expuestos al humo de tabaco (Mellick, Gartner, Silburn, & Battistutta, 2006). El objetivo mas importante en esta linea de investigacion es identificar el agente o los agentes del tabaco que proporcionan neuroproteccion.

Diferentes estudios han mostrado que la estimulacion de receptores nicotinicos (nAChRs) ubicados en neuronas dopaminergicas aumenta la exocitosis de dopamina en el estriado (Wang et al., 2014; Janhunen & Ahtee, 2007). Tambien, en estudios post mortem se ha reportado disminucion de nAChRs en diferentes areas del cerebro en pacientes con EP (Rinne, Myllykyla, Lonnberg, & Marjamaki, 1991), lo cual concuerda con estudios in vivo en los que a traves de imagenes nucleares por tomografia por emision de positrones (PET), se ha registrado perdida de nAChRs en diferentes areas del cerebro, particularmente en la SN (14.9%) en pacientes con EP (Kas et al., 2009). Por otro lado, la demencia presente en la EP podria estar relacionada con la disminucion de la expresion de receptores colinergicos en areas corticales (Kas et al., 2009; Muller & Bohnen, 2013).

En modelos animales, el estudio de los efectos de la nicotina inoculada sistemicamente, se desarrollan comunmente a traves de lesiones intracerebrales unilaterales en la SNc, ya sea con 6-OHDA o con MPTP (Blum et al., 2001; Schober, 2004; Luo et al., 2016; Abin-Carriquiry, McGregor-Armas, Costa, Urbanavicius, & Dajas, 2002; Huang, Campos, Ly, Ivy, & Quik, 2011; Quik, O'Neill, & Perez, 2007). Estas lesiones conducen a un decremento de funcion dopaminergica unilateral generando deficits motores en el lado contralateral a la inoculacion del toxico. Los modelos bilaterales no son usados debido a la baja expectativa de sobre vida post-quirurgica. Ademas, la lesion unilateral ofrece la posibilidad de utilizar el lado no afectado como control. En estos modelos, la efectividad neuroprotectora de la nicotina se evalua a traves de mediciones de TH, transportadores de dopamina citoplasmaticos y vesiculares y mediante evaluaciones motoras y cognoscitivas (Janson & Moller, 1993; Maggio et al., 1997; Garcia-Montes et al., 2012; Rahimmi, Khosrobakhsh, Izadpanah, Moloudi, & Hassanzadeh, 2015).

Los resultados obtenidos en modelos animales no son contundentes, algunos muestran efectos protectores de la nicotina, otros reportan efectos adversos y otros no registran ningun efecto significativo (Garcia-Montes et al., 2012; Soto-Otero, Mendez-Alvarez, Sanchez-Sellero, Cruz-Landeira, & Lopez-Rivadulla, 2001). Estas diferencias parecen depender de factores como la dosis de nicotina utilizada, la frecuencia y duracion del tratamiento y el grado de lesion quimica realizada. El estudio de los reportes que aseguran un efecto neuroprotector, demuestra que la nicotina presenta una eficacia en forma de U invertida: dosis muy altas o muy bajas no generan proteccion nigroestriatal.

Vale la pena resaltar que el efecto de la nicotina es necesariamente de proteccion y no de restauracion. El dano nigroestriatal es irreversible. Asi, el tratamiento con nicotina antes y despues de la lesion con 6[micron]g de 6-OHDA previene el dano nigroestriatal, pero si la dosis utilizada de 6-OHDA es superior, la eficacia de la nicotina disminuye. Algunos autores reportan que cuando la nicotina es administrada despues de la lesion, no se observa el efecto neuroprotectivo (Costa, Abin-Carriquiry, & Dajas, 2001). De forma muy interesante, se ha reportado que tratamientos de nicotina durante las dos semanas anteriores a la lesion nigroestriatal aumentan la neuroproteccion.

La eficacia de la nicotina tambien ha sido evaluada en humanos y, al igual que lo encontrado en modelos animales, no hay resultados consensuales. Algunos estudios han mostrado mejorias en los sintomas motores (Villafane et al., 2007), otros estudios no reportan ninguna mejoria (Vieregge, Sieberer, Jacobs, Hagenah, & Vieregge, 2001) e incluso algunos otros han reportado empeoramiento en los sintomas (Ebersbach et al., 1999). Tal y como senalan Quik y Wonnacott en su revision (2011), en estudios con menos de 16 participantes (informados del tipo de estudio) se encontro efectividad del tratamiento con nicotina; mientras que en estudios con una muestra mayor a 16 participantes (diseno doble ciego) no se encontro mejora en los sintomas luego del tratamiento con nicotina. Por estas razones los autores sugieren que un efecto placebo podria mediar la efectividad del tratamiento. Sin embargo, Thiriez y colaboradores (2011) apuntan que estas discrepancias pueden ser explicadas por el estadio de la enfermedad de los participantes incluidos en los estudios, los habitos de fumar, la metodologia de administracion de la nicotina, su dosificacion y duracion de tratamiento; ya que al parecer estudios en fumadores muestran mejores resultados que en no fumadores. Adicionalmente, Villafane y colaboradores (2007) afirman que la administracion transdermica de nicotina en dosis cronicas (45 mg a 90 mg/dia) es efectiva para lograr mejoras a nivel cognitivo y motor. Esto podria explicar el bajo exito de tratamientos con nicotina en otros estudios con menores dosis (Lemay et al., 2004).

En estudios in vitro se ha observado que la nicotina reduce la toxicidad en neuronas nigroestriatales, inhibiendo la agregacion de [alfa]-sinucleina y aumentando la expresion del citocromo P450, el cual desintegra los agentes toxicos que contribuyen a la degeneracion del sistema nigroestriatal (Miksys & Tyndale, 2006).

Uno de los efectos conocidos de la administracion cronica de L-Dopa es el dano al sistema serotoninergico. Este dano ha sido asociado con la aparicion de disquinesias (Munoz et al., 2008). Estudios con nicotina demuestran que esta es capaz de revertir tales danos mediante la modulacion del sistema serotoninergico (Quik et al., 2007).

A pesar que los mecanismos de neuroproteccion de la nicotina no son totalmente claros, algunos estudios siguieren que tales efectos deben ser mediados por la combinacion de subunidades [alfa]4[beta]2 y [alfa]6[beta]2 de los receptores nicotinicos (Quik & Wonnacott, 2011). Los receptores que poseen dichas subunidades estan localizados en las neuronas dopaminergicas que van de SN al estriado. Ademas, en la SN existen aferencias colinergicas y en el estriado hay interneuronas colinergicas, asi, parte de la regulacion de la ruta nigroestriatal esta mediada por la acetilcolina.

Receptores [alfa]4[beta]2 tambien se encuentran en terminales GABAergicas en las neuronas espinosas medias del estriado, interneuronas en la SN, estriado y globo palido.

Parte de las discrepancias encontradas en los resultados de estudios sobre el efecto neuroprotector de la nicotina para EP tanto en modelos animales como en humanos, podria ser explicada por las metodologias usadas en cada estudio o por la velocidad con que la nicotina es metabolizada en diferentes especies. En cualquier caso, se requieren mayores estudios experimentales a este respecto.

Cafeina

La cafeina hace parte del grupo de metilxantinas, siendo por tanto un estimulante del sistema nervioso central. Tiene un aparente rol en el aumento de la neurotransmision dopaminergica actuando como antagonista de los receptores de adenosina. Los receptores de adenosina se expresan principalmente en putamen, globo palido, nucleo caudado y nucleo accumbens. Las investigaciones sobre el papel de la cafeina sobre el curso de EP han centrado su atencion en el estudio del receptor de adenosina subtipo [A.sub.2A] (Chen, 2014; Ferreira et al., 2015; Michel et al., 2015).

En trabajos experimentales con animales diferentes al humano, se ha reportado menor actividad motriz cuando los receptores de adenosina son estimulados, lo que puede deberse a la disminucion de la liberacion de dopamina que se produce con la activacion de receptores [A.sub.2A] (Jenner, 2014) por consiguiente, puede pensarse que es posible lograr una mayor liberacion de dopamina con el bloqueo de estos mismos receptores. Adicionalmente, se ha reportado rotacion contralateral inducida por cafeina y otros antagonistas de adenosina (como por ejemplo el KW-6002) en modelos animales de EP inducida por 6-OHDA y MPTP (Koga, Kurokawa, Ochi, Nakamura, & Kuwana, 2000; Kase et al., 2003). En otras investigaciones se ha demostrado que los antagonistas de receptores A2A poseen efectos neuroprotectores reduciendo, por ejemplo, la probabilidad de formacion de tumores en el cerebro (Varani et al., 2010) y disminuyendo la perdida dopaminergica inducida por MPTP (Xu, Xu, Chen, & Schwarzschild, 2010).

Por otro lado, mejoras en la sintomatologia motora tambien ha sido reportada en ensayos con humanos y en roedores (Kalda, Yu, Oztas, & Chen, 2006; Prediger, 2010), indicando una potencial eficacia de los antagonistas [A.sub.2A] en el tratamiento de sintomas motores en la EP Esto sugeriria que pacientes con EP, que consumen cafe, necesitan una menor dosis de L-Dopa que aquellos que no consumen cafe, pero al parecer no hay relacion entre el consumo de cafeina y el curso de la enfermedad (Schwarzschild, Chen, & Ascherio, 2002; Palacios et al., 2012). De hecho, existe evidencia sugiere que la cafeina altera la farmacodinamica y la farmacocinetica del L-Dopa (Deleu, Jacob, Chand, Sarre, & Colwell, 2006).

Conclusion

El primer caso diagnosticado con EP fue en el ano 1817, desde entonces y hasta la fecha miles de nuevos casos se reportan a diario. Se estima que para 2030 la poblacion afectada por la enfermedad sea el doble de la actual en 2016 (Dorsey et al., 2007; Achey et al., 2014). La causa directa de la EP es atribuida a la muerte progresiva de las neuronas dopaminergicas en la SN, sin embargo, aun no se sabe con plena certeza cuales son las variables ambientales, geneticas ni las interacciones entre ellas que llevan a esta destruccion celular masiva. Se sabe que la exposicion prolongada a algunos agrotoxicos y a algunos metales, puede aumentar el riesgo de desarrollo de la enfermedad, pero aun no se ha determinado esta relacion con claridad.

Actualmente no existe cura para EP El tratamiento de preferencia, L-Dopa, solo o acompanado por agonistas dopaminergicos, es efectivo para tratar los sintomas motores asociados a la deplecion dopaminergica, caracteristica de la enfermedad. Sin embargo, debido a que EP se debe principalmente a la muerte progresiva e irrefrenable de las neuronas dopaminergicas en la SN, la efectividad de L-Dopa decae con el paso del tiempo, ademas de inducir la aparicion de efectos secundarios como disquinesias.

Tratamientos mas recientes, tales como la ECP y ECPa son altamente eficientes en tratar los sintomas motores inclusive cuando los tratamientos farmacologicos son ineficaces. Estos resultados han hecho que estos tratamientos sean incluidos y financiados por los servicios de salud publica de diferentes paises. No obstante, aun existen multiples limitaciones de las tecnicas de estimulacion, debidas a la carencia de un conocimiento claro y preciso de la forma en que funcionan. Por esa razon, es fundamental el estudio sistematico de estas tecnicas en modelos animales de EP.

Desde el punto de vista de las aproximaciones terapeuticas, las tecnicas de implante celular, sean, quiza, las de mayor alcance. El estado actual de desarrollo en protocolos de cultivo y diferenciacion celular, permite suponer que, en pocos anos, se tendra la capacidad de realizar implantes capaces de sobrevivir e integrarse funcionalmente.

Los estudios sobre los mecanismos de accion de agentes neuroprotectores de la EP tales como la nicotina y la cafeina, estan siendo de gran utilidad en el desarrollo de agentes con alta especificidad para receptores nAchRs (que incluyan las subunidades [alfa]4[beta]2, [alfa]6[beta]2) y para receptores antagonistas [A.sub.2A].

Debido a la ausencia de una cura para la EP, todos los esfuerzos actuales estan siendo dirigidos a la creacion de tratamientos que logren al menos frenar el curso de la enfermedad, o a--de ser posible--revertir el dano ya instaurado y a prevenir el avance de la patologia en personas con mayor probabilidad de desarrollar la enfermedad.

Recepcion: 25 Agosto 2016 | Aprobacion: 28 Noviembre 2016

http://dx.doi.org/10.11144/Javeriana.upsy15-5.epet

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Notas

* Articulo de investigacion.

F. HURTADO

Universidad de los Andes, Colombia

MELISSA ANDREA N CARDENAS

Universidad de los Andes, Colombia

FERNANDO CARDENAS

Universidad de los Andes, Colombia

LAURA ANDREA LEON

Universidad Sergio Arboleda, Colombia
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Author:Hurtado, F.; Cardenas, Melissa Andrea N.; Cardenas, Fernando; Leon, Laura Andrea
Publication:Universitas Psychologica
Date:Oct 1, 2016
Words:14565
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