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La eficiencia del indice de PSA libre en el diagnostico del cancer de prostata.

Efficiency of free PSA index in prostate gland cancer diagnosis

INTRODUCCION

El cancer de prostata es el cancer mas diagnosticado en varones despues del cancer del pulmon, observandose un incremento tanto a nivel mundial como nacional, lo cual coincide con el incremento de la expectativa de vida de la poblacion (1).

Una de las pruebas mas usadas en el diagnostico temprano del cancer de prostata es la medicion del antigeno prostatico especifico (PSA)(2,3). Poco despues de la introduccion de la prueba de PSA, a fines de la decada de 1980, la mortalidad por cancer de prostata ha mostrado una disminucion gradual y sostenida en aproximadamente 30% (4), existiendo evidencia, aunque no concluyente, de que el tamizaje en base a esta prueba ha tenido una influencia importante en estos resultados (5,6,7).

Asi mismo, se ha observado que el diagnostico de la enfermedad en estadios avanzados ha ido disminuyendo. En este sentido, en estados Unidos el 80% de los casos son diagnosticados en estadios de enfermedad localizada (8).

A pesar de los beneficios de utilizar esta prueba, se reconoce que el PSA total dista de ser una prueba perfecta para el tamizaje (9). Se observa que los valores sericos del PSA pueden elevarse en presencia de otras condiciones no malignas, como la hiperplasia benigna de prostata (HBP), mostrando hasta un 80% de falsos positivos cuando el punto de corte se encuentra entre 2,5 y 4 ng/mL (10). Asi mismo, se observa mayor limitacion cuando los valores de PSA se encuentran en la denominada 'zona gris' de 4,1 a 10 ng/mL, hallandose hasta 75% de biopsias innecesarias por resultados positivos dentro de estos rangos (11).

A fin de mejorar la sensibilidad y especificidad de la prueba y evitar sobretodo la realizacion de biopsias innecesarias, se ha propuesto el uso de diferentes variaciones de la prueba para utilizarla en combinacion con el PSA total. Entre ellas destaca el indice de PSA libre, por ser una de las mas ampliamente utilizadas como rutina en la practica clinica (12), empleandose para discriminar entre la hiperplasia benigna de prostata y el cancer de prostata en varones con PSA total en la zona gris del PSA.

A pesar del tiempo transcurrido, no existe un consenso sobre la utilidad de ninguna de las variantes de la prueba del PSA, incluyendo el indice de PSA libre, puesto que no se ha podido demostrar categoricamente que disminuya en forma importante la realizacion de biopsias innecesarias o que ayude a mejorar la evolucion clinica del paciente (13).

El presente estudio se realizo a fin de determinar los parametros de eficiencia de la prueba del indice de PSA libre en la practica clinica hospitalaria.

METODOS

Se llevo a cabo un estudio retrospectivo de evaluacion de los parametros de eficiencia de la prueba de indice de PSA libre revisando los registros medicos y los estudios anatomopatologicos de 371 pacientes que fueron sometidos al procedimiento de biopsia prostatica transrectal y a los cuales se les hizo previamente la prueba de PSA total e indice de PSA libre, en el Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, entre los anos 2010 y 2012.

El procedimiento de biopsia prostatica al que fueron sometidos los pacientes se efectuo sin guia ecografica y se tomo un minimo de seis y un maximo de 10 muestras.

Se utilizo como criterio de inclusion a pacientes varones mayores de 40 anos con PSA total entre 4 y 10 ng/mL y a quienes se les habia realizado la prueba de indice de PSA libre previamente al procedimiento de biopsia prostatica.

Se excluyo a los pacientes con diagnostico previo de cancer de prostata o que hubieran sido sometidos al procedimiento de biopsia u otro tratamiento quirurgico de la prostata previamente a la toma de la muestra para la prueba de PSA total y de indice de PSA libre. Asi mismo, se excluyo a los pacientes que habian recibido tratamiento medico que pudiera alterar los valores de PSA total y PSA libre, como los inhibidores de alfa-5-reductasa, tiazidas, metotrexato o ciclofosfamida.

[FIGURA 1 OMITIR]

El indice de PSA libre fue calculado en base al resultado del PSA libre dividido entre el PSA total. Se utilizo como punto de corte de referencia el utilizado en la practica clinica, siendo positivo con valores menores a 0,20.

[FIGURA 2 OMITIR]

En el analisis estadistico se considero el calculo de la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo, curva ROC (receiver operating characteristic) y el area bajo la curva ROC (ABC), utilizando el programa SPSS 15 y considerando el estudio anatomopatologico como estandar de oro.

RESULTADOS

Se obtuvo un total de 371 casos con PSA total entre 4 y 10 ng/mL -104 casos de carcinoma de prostata y 267 casos de hiperplasia benigna de prostata--, con una media para el PSA total de 6,8 y 6,6 y DE de 1,69 y 1,76, respectivamente (figura 1). No se encontro diferencia significativa entre las medias de PSA total de ambos grupos (prueba de Wilcoxon).

El indice de PSA libre mostro una media 0,13 y DE 0,08 para los casos de carcinoma de prostata y una media de 0,21 y DE 0,09 para los casos de hiperplasia benigna de prostata (figuras 2 y 3).

Los valores de sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo, valor predictivo negativo obtenidos en diferentes puntos de corte, incluyendo el utilizado en la practica clinica de 0,20, son presentados en la tabla 1 y la figura 4. Adicionalmente se presenta en la tabla 2 los puntos de corte y especificidad encontrados cuando la prueba tuvo una sensibilidad de 0,85, 0,90, 0,95.

La curva ROC se presenta en la figura 5. El area bajo la curva ROC (ABC) obtenida fue 0,781.

DISCUSION

La prueba de indice PSA libre se utiliza en la practica clinica como una prueba que intenta discriminar a los pacientes tributarios de los no tributarios de biopsia prostatica, despues de haberse sometido a la prueba de PSA total con valores en la 'zona gris' de la prueba, es decir, entre 4 y 10 ng/mL, motivo por lo cual se espera idealmente que el indice de PSA libre se caracterice por tener especialmente una alta especificidad, a fin de evitar la realizacion de biopsias innecesarias.

Evitar las biopsias innecesarias es uno de los objetivos mas esperados en este tipo de prueba, puesto que se ha observado que hasta un tercio de los varones sometidos a este procedimiento experimentan dolor, fiebre, sangrado, infeccion, dificultades urinarias u otras consecuencias que necesariamente han necesitado seguimiento medico; ademas, el 1% requiere hospitalizacion (14).

[FIGURA 3 OMITIR]

[FIGURA 4 OMITIR]

Sin embargo, la mayoria de los investigadores sugieren que el punto de corte optimo del indice de PSA libre se establezca con la mayor sensibilidad posible, siendo esta alrededor de 95%, a fin de minimizar la posibilidad de perder los casos de cancer de prostata ya detectados previamente por el PSA total (15).

En el presente estudio este punto de corte recomendado, con 95% de sensibilidad, se encontro en 0,28, observandose una especificidad de la prueba en ese punto de 0,20 (tabla 2), lo cual traduce que la prueba de indice de PSA libre redujo en 20% las biopsias innecesarias, con un minimo de perdida de sensibilidad cuando se utilizo posteriormente y en serie al PSA total. Estos resultados son muy parecidos a los resultados del estudio multicentrico que realizaron Catalona y col., que sirvio para establecer un criterio general de uso y su posterior aprobacion por la FDA (U.S. Food and Drug Administration), en el ano 1998, en el que demostraron que usando un punto de corte de 0,25 -en el cual se encuentra una sensibilidad de 95%-, se puede evitar 20% de biopsias innecesarias (16).

[FIGURA 5 OMITIR]

Sin embargo, se considera que este aumento de 20% de la especificidad sobre la prueba del PSA total dista considerablemente del ideal del 100%. En este sentido, Hoffman y col., en el ano 2000, publicaron un metaanalisis sobre el tema, que incluia la revision del trabajo de Catalona anteriormente mencionado, en el cual concluyeron que la prueba no tenia un buen poder de discriminacion y que, pesar que podria ser de ayuda en la toma de decision clinica y podria reducir el numero de biopsias innecesarias, los pacientes podrian encontrar que no es suficiente para evitar las biopsias innecesarias (15).

Esto concuerda ademas con el indice de exactitud de la prueba segun el area bajo la curva ROC (ABC) de 0,78 encontrada en el presente estudio, la cual es categorizada como una prueba de desempeno regular, segun Swet (17). En este caso no se puede establecer un punto optimo de discriminacion entre los casos tributarios o no de biopsias, dado que en la misma forma que otras pruebas con una ABC similar, no existe un punto de corte confiable que evite la realizacion de biopsias innecesarias (alta especificidad) y que al mismo tiempo impida la perdida de casos ya detectados por el PSA total (alta sensibilidad). En este sentido, se observa una mayor sensibilidad (pocos casos perdidos) conjuntamente con una menor especificidad (mayor numero de falsos positivos), y a la inversa. Ante estas circunstancias es comprensible que se recomiende valorizar mas el minimizar la perdida de casos ya captados por el PSA total y que se utilice un punto de corte con la mayor sensibilidad posible, aunque esto sea a expensas de la capacidad de evitar las biopsias innecesarias.

Asi mismo, en el presente estudio se observa en el punto de corte utilizado en la practica clinica de 0,20 una especificidad de 0,51 y sensibilidad de 0,85, lo cual se traduce en que se evita solo el 51% de biopsias innecesarias; pero, ademas se pierde una proporcion importante de casos de cancer de prostata ya detectados por el PSA total, lo cual, dada la seriedad del diagnostico, no es recomendable. Esto se evidencia en la figura 2, en la que se observa que el punto de corte de 0,20 se encuentra muy cercano a la media de los casos de hiperplasia benigna de prostata, que es de 0,21, y en la figura 3 se observa en el cuadrante inferior izquierdo la distribucion de los falsos positivos.

Al utilizar la prueba de indice de PSA libre con un punto de corte que no tiene la sensibilidad recomendada de 95% podria dar la impresion que la prueba no funciona en ambos sentidos, es decir, no impide la realizacion de biopsias innecesarias (especificidad inadecuada) y tampoco evita la perdida de casos de cancer ya detectados por el PSA total (sensibilidad inadecuada). Esto se evidencia mas cuando se intenta mejorar la especificidad de la prueba disminuyendo el punto de corte. Por ejemplo, a 0,15, mejoraria la especificidad a 0,74 y el valor predictivo positivo a 0,51, pero a costas de una mayor disminucion de su sensibilidad a 0,70, lo cual seria mucho menos recomendable (figura 4).

En el presente estudio, el punto de corte de la prueba de indice de PSA libre optimo encontrado, con una sensibilidad recomendada de 95%, fue de 0,28, punto en el cual se obtendria una especificidad 0,20. Estos resultados son, como se menciono, muy similares a los resultados publicados por Catalona, en 1998, en donde se recomienda un punto de corte de 0,25, con el cual se obtiene una sensibilidad de 0,95 y especificidad de 0,20. Por lo cual, podria ser recomendable elevar el punto de corte actualmente utilizado de 0,20 a fin de mejorar la sensibilidad de la prueba y minimizar la perdida de casos de cancer de prostata ya detectados por la prueba de PSA total.

Por otro lado, en lo ultimos anos nuevas evidencias han cambiado los puntos de vista con los que se evaluaba las pruebas de tamizaje para el cancer de prostata. Es asi, que recientemente se ha cuestionando los lineamientos del manejo clinico del cancer de prostata al evidenciarse que el tratamiento de estos casos no demuestran una reduccion de la mortalidad y por el contrario deterioran en una importante proporcion la calidad de vida del paciente, motivando que la Brigada de Trabajo de Servicios Preventivos de Estados Unidos recomiende la restriccion del uso del PSA total como prueba de tamizaje en la poblacion general (18). Estas nuevas circunstancias exigen una mayor especificidad y poder de discriminacion de la pruebas que se van a utilizar en combinacion con el PSA total. Motivo por el cual se han propuesto otras variantes del PSA total, alternativas al indice de PSA libre, como el PSA especifico para la edad, la densidad de PSA y la velocidad de PSA. Sin embargo, todos estos metodos tienen limitaciones. El PSA especifico para la edad no tiene una sensibilidad aceptable y muestra una perdida importante de casos de cancer (19). La densidad de PSA requiere de una ecografia transrectal que determine el volumen prostatico, lo que lo hace poco practico y mas costoso que una prueba de sangre; y la velocidad de PSA requiere al menos tres tomas de muestra para la medicion del PSA en un termino de 18 meses, de manera de evaluar su variacion.

El uso de rutina del indice de PSA libre en la practica clinica esta probablemente mas en relacion a la practicidad de su implementacion y costos que a su poder de discriminacion, ademas del hecho de que no existe una prueba alternativa que cubra todos los aspectos antes mencionados. Por lo cual todavia persiste el reto de encontrar una prueba con la suficiente especificidad para discriminar con eficiencia a los pacientes tributarios y no tributarios de biopsia prostatica.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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(19.) Catalona W, Hudson M, Scardino P, Richie J, Ahmann F, et al. Selection of optimal prostate specific antigen cutoffs for early detection of prostate cancer receiver operating characteristic cuive. J Urol. 1994;152:2037-42.

Articulo recibido el 3 de julio de 2014 y aceptado para publicacion el 6 de octubre de 2014.

Fuente de financiamiento: Consejo Nacional de Ciencia, Tecnologia e Innovacion Tecnologica (CONCYTEC).

Conflicto de intereses: Ninguno.

Jose Ortiz [1,2], Emilio Almoguer [2]

[1] Departamento de Ciencias Dinamicas, Facultad de Medicina, Universidad Nacional Mayor de San Marcos, Lima, Peru.

[2] Hospital Nacional Edgardo Rebagliati Martins, EsSalud, Lima, Peru.

Correspondencia:

Jose Manuel Ortiz Sanchez

Seccion Fisiologia, Facultad de Medicina, UNMSM

Av. Grau 750. Lima 1, Peru

Correo electronico: jortizs@unmsm.edu.pe
Tabla 1. Sensibilidad, especificidad, valor predictivo
positivo, valor predictivo negativo de la prueba de
indice de PSA libre en diferentes puntos de corte.

Punto de corte   Sensibilidad   Especificidad   Valor predictivo
                                                    positivo

0,05                0,106           0,993            0,379
0,10                0,404           0,944            0,736
0,15                0,702           0,745            0,517
0,20                0,856           0,517            0,408
0,25                0,904           0,300            0,334
0,30                0,981           0,150            0,310
0,35                0,981           0,075            0,292
0,40                0,981           0,037            0,284
0,45                0,990           0,022            0,282
0,50                1,000           0,011            0,282

Punto de corte   Valor predictivo
                     negativo

0,05                  0,728
0,10                  0,800
0,15                  0,865
0,20                  0,902
0,25                  0,889
0,30                  0,952
0,35                  0,909
0,40                  0,833
0,45                  0,849
0,50                  1,000

Tabla 2. Punto de corte y especificidad del indice de
SA libre con una sensibilidad de 0,85, 0,90 y 0,95.

                   Sensibilidad       Especificidad

Punto de corte   Nro. de casos de    Nro. de biopsia
                 cancer detectados    innecesarias
                                        evitadas

0,280              0,95 (99/104)      0,20 (53/267)
0,250              0,90 (94/104)      0,30 (80/267)
0,200              0,85 (89/104)      0,51 (138/267)
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Author:Ortiz, Jose; Almoguer, Emilio
Publication:Anales de la facultad de medicina
Date:Mar 22, 2015
Words:3451
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