Printer Friendly

Invasive Mould Infections in Intensive Care Units: Epidemiology, Microbiologic Diagnosis and Antifungal Resistance/Yogun Bakimlarda Invazif Kuf Enfeksiyonlari: Epidemiyoloji, Mikrobiyolojik Tani ve Antifungal Direnc.

Giris

Invazif fungal enfeksiyonlar (IFE), gunumuzde farkli risk gruplarinda artan sikliklarda gorulmeye baslanan ve yuksek mortalite ile seyreden enfeksiyonlardir. Her ne kadar bu enfeksiyonlara cogunlukla farkli nedenlere bagli olarak bagisiklik sistemi normal fonksiyon gormeyen olgularda rastlaniyor olsa da, riskli hasta grubu acisindan epidemiyolojik degisimler de yasanmaktadir. Bu kavram icerisinde onem kazanan ozel konak gruplarindan birisi de yogun bakim unitelerinde (YBU) tedavi goren olgulardir.Yine, gerek eski antifungaller (Orn; amfoterisin B) ve gerekse de yeni gelistirilen antifungallerin (Orn; ekinokandinler) yogun olarak klinik kullanimda olmasi, sik gorulen IFE etkenlerinin izolasyon oranlarinda goreceli bir azalisa sebep olurken, nadir gorulen etkenlerde bir artisa ve daha once enfeksiyon etkeni olarak rapor edilmemis mantarlarin neden oldugu enfeksiyonlarin bildirilmeye baslanmasina neden olmaktadir. Ote yandan, yogun cevresel (tarim ilaci gibi) ve klinik antifungal kullanimlari, antifungal ilaclara direncli suslar sorununu da gundeme getirmistir (1-4). Bu derlemede, YBU'nde tedavi goren olgularda gozlenen invazif kuf enfeksiyonlari (IKE) ile ilgili guncel durum, ozellikle epidemiyoloji, tani ve antifungal direnc yonunden gozden gecirilmistir.

Epidemiyoloji: Risk Faktorleri ve Etkenler Yonunden Genel Bilgiler

IFE gelisiminde rol oynayan risk faktorleri cogunlukla hematoonkolojik bir malignite, kemik iligi veya organ nakli, YBU'nde bulunma, agir klinik tablo, kontrol edilemeyen diyabetes mellitus, gecirilmis buyuk cerrahi girisim ya da HIV enfeksiyonudur. Altta yatan bu patoloji, IFE etkenlerinin epidemiyolojisini de dogrudan etkilemektedir (2,3,5). IFE'ye mayalardan ozellikle Candida turleri sebep olurken, kuflerde en sik Aspergillus turleri one cikmaktadir. IKE'lerin %90'a yakininda Aspergillus turleri etken olarak goze carpmakta (Invazif Aspergilloz; IA), bu cinsi Mucarales takimi uyeleri (Mukormikoz) ile Fusarium ve Scedosporium turleri takip etmektedir (2). Cok nadir gorulseler de, Paecilomyces ve Phialemonium turleri ile esmer (dematisiyoz) mantarlar IKE etkeni olarak izole edilebilmektedir (3,5). Avrupa'nin cesitli ulkelerinden bildiren IA gorulme insidansi, hasta toplulugunun niteliklerine ve cografyaya gore degisiklik gostermekle birlikte %0,4-23 arasindadir (2). A. fumigatus kompleks'in etken oldugu enfeksiyonlar, tum IKE'ler icerisinde basi cekmektedir. Bu cins icerisinde ikincil olarak, tropikal iklimin hakim oldugu alanlarda A. flavus kompleks goze carpmaktadir. A. terreus da Avrupa'dan bildiren etkenlerden biridir. Genellikle mukormikoz olgulari aspergilloz olgularini takip etse de Brezilya gibi Guney Amerika ulkelerinden fusaryoz yuksek oranlarda bildirilmistir (6). Mucarales takimi uyeleri, nadir gorulen hiyalohifomikoz etkenleri (Fusarium spp., Scedosporium spp.) ve feohifomikoz etkenlerine bagli (Bipolaris spp., Exophiala spp., Wangiella spp.) IKE olgularinda yukselen oranlar bildirilmektedir (3). YBU'lerdeki hastalarin %17-25'inde IFE gelismektedir (7,8). Bu enfeksiyonlarin %10'undan fazlasi da IKE'dur (9). YBU'lerde IA insidansi %0,3-5,8 iken, mortalitesi %80'in uzerindedir (10). Hematolojik hastalarda daha yuksek oranlarda gorulse de, bu gruptan olmayan YBU hastalarinin %4'inde IA gelismektedir (11). Mukormikoz ve diger etkenler icin YBU'lerine ozel epidemiyolojik veriler cok kisitlidir. Ulkemizden veriler ise YBU'leri ozelinde cok yetersizdir. Ulkemizden kisa sure once yayinlanan bir makalede, YBU'lerindeki enfeksiyon, sepsis ve septik sok hastalarinin ancak %60'a yakininda bir etken izole edilebilmis, kuflerden sadece Aspergillus spp. raporlanmis, o da mikroorganizmalarin ancak %0,3'u olarak bildirilmistir (12). Burada izole edilebilen etken oraninin azligina, IKE tanisi koymanin guclugune ve klinik tablolarin ozgul olmamasina dikkat etmek gerekir. Muhtemelen IFE etkenleri guncel epidemiyolojik verilerde mevcut olandan daha fazla enfeksiyona neden olmaktadir, ancak etken izole edilemeden ve tani konulamadan hastalar kaybedilmektedir.

Yenidogan grubunda ozellikle yenidogan bakiminin ilerlemesi ile birlikte, premature ve/veya bagisiklik sistemi sorunlu hasta toplulugunun daha cok yasatilabilmesiyle, IFE gorulme sikliginda da artis gozlenmistir. Ancak yine de prematur yenidoganlarda kuf enfeksiyonlari nadir gorulmektedir. Epidemiyolojik olarak kisitli veri olsa da, enfeksiyona neden olan kuflerin dagilimi eriskinler ile benzerdir. En cok Aspergillus ve Mucorales takimi kaynakli enfeksiyonlar gorulmektedir. Bunlar cogunlukla cilt travmasi, kateter varligi vb risk faktorleri nedeniyle kutanoz enfeksiyonlardir ancak bunlarin disseminasyon riski de vardir (13). Yenidogan birimlerinde, tahta dil basacaklari ve kontamine kapama ortuleri Mucorales kaynagi olarak bildirilmistir (14).

Hastanin birincil patolojisine gore IKE etkeni ve etkenin gorulme sikligi degiskenlik gostermektedir. Aspergillus turlerinin neden oldugu IKE olgularina bakildiginda, cogunluk olguda altta yatan faktorun basta hematolojik maligniteler ve hematopoietik kok hucre nakli olmak uzere, kronik obstruktif akciger hastaligi (KOAH), astim, solid organ nakilleri ile solid organ tumorleri oldugu dikkati cekmektedir. Bu olgularda Aspergillus kaynakli IFE icin risk faktorleri; notropeni, genis spektrumlu ve uzun sureli antibiyotik tedavisi, kortikosteroid ve diger bagisiklik sistemine etkili ilaclarin kullanimi, graft-versus-host hastaligi (GvHD) ve kistik fibroz (KF) (Aspergillus kolonizasyonu) olarak tanimlanmistir. Hastada sitomegalovirus (CMV), influenza, Pneumocystis jirovecii enfeksiyonu ve dekompanse siroz varligi da risk faktorleri (hatta prognostik faktor) arasinda sayilmaktadir. Mukormikoz olgularinda, ayni risk faktorlerine, kontrol edil(e)meyen diyabetes mellitus, deferoksamin tedavisi, cilt butunlugunun bozulmasi (yaniklar) ve agir travmalar, cerrahi yaralar ve vorikonazol profilaksisi eklenmektedir. Diger IKE etkenleri icin de risk faktorleri belirtilenler ile benzerlik gostermektedir (2,3,6).

Tedavi Altinda Gelisen Enfeksiyonlar

Antifungal ilaclarin kullanimina ve etki spektrumlarina bagli olarak, IFE'lere "breakthrough" (tedavi altinda gelisen) enfeksiyonlar da eklenmistir. IKE riski tasiyan olgularda profilaksi, ampirik ve preemptif antifungal kullanimi seceneklerinin uluslararasi rehberlerce onerilmesi ile birlikte ozellikle IA olgularinda azalma ve genel olarak IA prognozunda olumlu etki soz konusu olabilmektedir. Ote yandan, mukormikoz basta olmak uzere, uygulanan antifungalin etkinliginin gorece dusuk oldugu kuflerin neden oldugu, tedavi altinda gelisen invazif enfeksiyonlar gorulmeye baslanmistir. Anlasilacagi uzere, uygulanan antifungal ilaca, hastaya ait faktorlere, altta yatan hastaligin kontrolune ve yerel epidemiyolojiye gore bu enfeksiyonlara neden olan etkenler de degismektedir. Antifungal ilac yonunden, etki spektrumu ve buna bagli olarak primer direncin gozlendigi mantar turleri ya da enfeksiyon etkeni sus icin edinilmis (sekonder) direncin varligi, tedavi altinda gelisen enfeksiyon etkenlerinde belirleyici rol oynamaktadir. Primer direnc yonunden, daha once de deginildigi gibi, vorikonazol tedavisi altinda gelisen mukormikoz en tipik ornektir (3,15-18).

Hastane Kaynakli Salginlar

Risk grubu icindeki ve YBU'deki hastalarda, hastane kaynakli fungal enfeksiyon salginlari da gorulebilmektedir. Cesitli turlerdeki kuflerin neden oldugu hastane/hasta-bakim kaynakli IFE olgularinda kaynaklar genellikle hastane havalandirmalari, hastanelerde yapilan tadilatlar

ve insaatlar, kontamine tibbi solusyonlar veya tibbi alet ile cihazlar olmaktadir (1). Bu tur enfeksiyonlar ulkelerin sosyoekonomik kosullari ile iliskili gozukmektedir ki dusuk ve orta gelirli ulkelerden daha siklikla bildirilmektedirler. Bu durum muhtemelen yetersiz enfeksiyon kontrol onlemlerinden kaynaklanmaktadir (19). Bu nedenle, bu hasta gruplarinin hastane enfeksiyon kontrol komiteleri kontrolunde tutulmasi, hastane ortaminda kuf enfeksiyonu riski olusturacak durum varsa bertaraf edilmesi veya edilemiyorsa hastalarin maruziyetten korunmasi esastir (1).

Gosterilebilen Risk Faktoru Olmayan Olgularda Gelisen IKE

Her ne kadar risk faktorleri IKE gelismesi icin altyapiyi hazirlasa da, bu tur vakalarda hastaligin tipik klinik tablosunun gorulmemesi, gerek hekimlerin IKE'den suphelenmemesine gerekse de taninin zorlasmasina neden olmaktadir. Ornegin; notropenik ve notropenik olmayan hastalarin aspergilloz olgularinda hem klinik tablo farkli olabilmekte hem de tanisal testlerin duyarlilik ve ozgullukleri degiskenlik gostermektedir (3,6,20). Ote yandan, geriye donuk otopsi calismalari, hasta risk faktoru tasisa bile, yapilan testlere ragmen IKE tanisi al(a)mamis ve ancak otopsi sonucu etkenin anlasilabildigi, goz ardi edilemeyecek sayida olgu oldugunu gostermektedir (21).

IKE ve Mortalite

Kuf enfeksiyonlarinin mortalite oranlari genel olarak mayalara gore daha yuksektir. Mortalite oranlari hesaplanirken, hastanin diger eslik eden patolojileri ile kuf enfeksiyonunun kendisinden kaynaklanan mortaliteyi ayirmak cok zor olsa da, yapilan calismalarda gerek profilaktik ve ampirik antifungal uygulamalariyla kuf enfeksiyonunun engellenmesi ile, gerekse de erken tani ve kuf enfeksiyonuna yonelik dogru tedavi ile mortalite oranlarinda anlamli bir dusus saglandigi gosterilmistir (3,5,6). Birincil patolojiye gore degismekle birlikte, IA olgularinda mortalite %38'lerden %100'lere kadar genis yelpazededir. Mucorales enfeksiyonlarinda %60'in uzerindeyken, diger kuflerde %50-90 arasindadir (2,3,6). Hastanin bagisiklik durumu (notropeni varligi, kemik iligi transplanti yapilmasi gibi), hematolojik malignitesinin olmasi, antifungal direnc varligi ve hastanin YBU'de yatisi mortaliteyi en cok arttiran bagimsiz faktorlerdir (2,5,22).

Yogun Bakim Uniteleri (YBU) Ozelinde IKE

Yapilan otopsi calismalarinda, IFE'ler tani konulamayan enfeksiyonlar acisindan onemli bir gruptur. Burada kolonizasyon ile enfeksiyon ayrimi konusunda yasanan zorluklar ile radyolojik ve klinik belirtilerin ozgul olmamasi en buyuk sorunlardir. Ek olarak, ozellikle bazi serolojik tanisal testlerin hematolojik olmayan YBU hastalari icin duyarlilik ve ozgulluk sorunlari gostermesi de, testlerin guvenilirligini sorgulatmaktadir (20,23).

Hasta YBU'de olsa da etkene gore risk faktorleri genel IKE epidemiyolojisi ile benzerlik gostermektedir (3). Ancak tanimlanmis immunsupresyon durumu olmamasina ragmen, YBU'lerindeki hastalarda artan oranlarda IKE (ozellikle IA) olgulari bildirilmektedir. YBU havalandirma sistemleri ile kontamine su ve tibbi sivilarin da enfeksiyon gelismesinde etkisi olabilecegi belirtilmektedir. Ote yandan YBU'de hastalarin kateter, mekanik ventilasyon gibi invazif girisimlere daha cok maruz kalmasi, uzun sureli ve yogun antibiyotik kullanimi, sepsis ve benzeri olgularda kullanilan kortikosteroid tedavileri ve organ yetmezliklerinin etkili oldugu dusunulmektedir (20,23). Burada ozellikle basli basina IKE icin risk faktoru olan KOAH uzerinde durmak gerekir. Dunya'da KOAH prevalansi %8- 20 arasinda degismekte ve bu hastalarin da %25'i YBU'lerine kabul edilmekte, mekanik ventilasyona ihtiyac duymaktadir. YBU'ne kabule gerek gorulen ve gorulmeyen tum KOAH hastalarinin tedavilerinde sistemik ve inhale kortikosteroidlerin yeri vardir. Yani bir KOAH hastasi, IKE icin cok sayida risk faktorunu eszamanli olarak tasimaktadir (24,25).

Yogun bakim unitelerinde invazif maya enfeksiyonlari, kuf enfeksiyonlarina gore 7 kat daha fazla gorulmektedir. Ancak, IKE olgulari, daha yuksek oranlarda mortaliteye yol acmaktadir (%35- 80; genel olarak %60'in uzerinde). IA, YBU enfeksiyonlari icinde en yuksek oranda gorulen kuf enfeksiyonudur (%0,3-6,9) ve mortalitesi %80'in uzerindedir (9,23,26). Bildirilen mukormikoz vakalarinda da yillara gore bir artis gozlenmekle birlikte, YBU'ne ozel epidemiyolojik veri bulunmamaktadir. Mukormikoz olgulari 0,43-1,2/1.000.000 oranlarinda gorulmesine ragmen, mukormikoz olgularinin %37'si YBU'nde tani almaktadir (23).

Tani

IKE tanisi; klinik, radyolojik, histopatolojik ve mikrobiyolojik bulgu bilesenleri olan cok disiplinli bir yaklasim ile konur. Buradaki temel husus, bu tanisal yaklasimlarin birlikte kullaniminin esas olmasidir. Bu derleme yazida ise, sadece mikrobiyolojik tani ele alinmistir.

Mikrobiyolojik tani yontemi olarak kultur, taninin kesinlesmesi ve ozellikle antifungal duyarlilik testi yapilabilmesi acisindan onem tasimaktadir ve altin standarttir. Ancak, kulturun duyarliligi dusuktur ve kulturde kontaminasyon ile bu hastalardan kimi zaman ornek aliminin zor/kontraendike olmasi gibi durumlar seklinde sorunlar ile karsi karsiya gelinebilmektedir. Ornek alindiginda ilk islem direk mikroskopi olmaktadir. IA olgularinda, direk mikroskopik incelemede pozitiflik ancak ortalama %50 oraninda tespit edilebilmektedir (20). Buradan anlasilan, negatif mikroskopinin enfeksiyonu ekarte etmedigidir. Floresan boya kullanimi (kalkoflor beyazi vb.), duyarliligi onemli olcude arttirmakta, ayrica yuksek pozitif prediktif deger gostermektedir (hasta IA degil ise, %89-100 negatif floresan mikroskopi sonucu alinir) (27). Ote yandan mikroskopi pozitif olsa bile, mikroskopi ile tur tayini yapmak mumkun degildir (28). Bu nedenle kultur sarttir. Transplant hastalarinda gelisen pulmoner aspergilloz olgularinda balgam kulturlerinin ancak %34'unde, bronkoalveolar lavaj (BAL) kulturlerinin ise ancak %62'sinde kultur pozitifligi gozlenebilmistir (29). YBU hastalarinda kultur pozitif olsa bile kolonizasyon ile enfeksiyonun ayrimi ayrimi da ayri bir sorundur (20). Eger yapilabilirse, histopatolojik inceleme bu durumda yararlidir.

Her ne kadar konvansiyonel kultur IKE olgularinin mikrobiyolojik tanisinda klinik verilerle birlikte tani koydurucu olsa da, hizli tani konulmasi ve acil tedaviye baslanmasi esas olan bu olgularda, kultur sonucunu beklemek erken tedavi sansi vermez. Mikoloji alaninda uluslararasi standartlarda islev goren ve deneyimli uzman personeli olan rutin mikrobiyoloji laboratuvari sayisi da sinirlidir. Hizli taniya katki amaciyla, 1,3-[beta]-D-glukan (serum), galaktomannan (BAL, serum), Aspergillus immunokromatografik test ("Lateral flow device"-LFD) (BAL) ve molekuler testler (PCR) (BAL) gelistirilmistir. Bu testlerin kulture gore en onemli avantaji hizli sonuc vermeleridir, ancak duyarlilik ve ozgullukleri, hastanin komorbiditelerinden ve ilac kullanimi gibi bircok faktorden onemli olcude etkilenebilmektedir (3,6,20,29). Ayrica bu testler, ozellikle hemato-onkolojik hasta gruplari icin gelistirildiginden YBU hastalari ile ilgili veri daha sinirlidir (20). Bir diger husus, bu testlerin cogunlukla IA icin gelistirilmis olmasi ve Aspergillus disindaki kuf enfeksiyonlari icin ozgul belirteclerin olmamasidir (6). Bu nedenle Aspergillus disi IKE olgularinda tani diger parametrelerin degerlendirilmesi ile olmaktadir. Testlerin kullanim alanlari, rehberlerin oneri ve kanit duzeyleri ile testler hakkindaki onemli hususlar Tablo 1'de gosterilmistir.

Antifungal Direnc

Kuflerde antifungal direnci bugun siklikla tartisilan bir konudur. Antifungal direnc, primer yani antifungal ilacla karsilasmaksizin ve dogal direnc seklinde olabildigi gibi, sekonder (kazanilmis, edinilmis) yani enfekte eden susun ilaca maruz kalmasi nedeniyle gelisen direnc seklinde de olabilmektedir. Antifungal direncin saptanmasi icin etken kuf klinik ornekten uretilebilmeli ve antifungal duyarlilik testi yapilmalidir. Bunun icin kullanilabilecek iki referans yontem mevcuttur; The Clinical & Laboratory Standards Institute (CLSI) ve European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) referans yontemleri. Bu iki yontem, genis epidemiyolojik calismalar sonucunda belirli kuflerde farkli antifungaller icin epidemiyolojik esik degerler (ECOFF) belirlenmistir. Bir kuf antifungal duyarlilik icin test edildiginde, ECOFF degerlerinin altinda kalan bir minimum inhibitor konsantrasyon (MIK) degeri tespit edilirse bu sus vahsi tip ("wild type") kabul edilmekte ve susun o antifungale karsi herhangi bir direnc mekanizmasi icermedigi ongorulmektedir. ECOFF uzeri bir MIK degeri tespit edilir ise edinilmis bir direnc mekanizmasina isaret etmektedir. Ancak ECOFF degeri, klinik veri icermeyen bir deger oldugundan, ilgili kufun test edilen antifungale duyarliligi (yani hastanin o ilacla tedavi edilebilirligi) konusunda bir yorum yapilamaz. Bunun icin klinik esik degerler (CBP) belirlenmistir. EUCAST yonteminde bazi Aspergillus turleri ve antifungal ilaclar icin belirlenmis CBP ler mevcuttur. CBP uzerindeki MIK sonuclari mikroorganizma ve antifungale gore doza bagimli duyarli (SDD), orta duyarli (I) veya direncli (R) seklinde raporlanabilirken, altindakiler ise duyarli (S) seklinde raporlanir. CLSI ve EUCAST dokumanlarinda her kuf icin her antifungale karsi ECOFF ve/veya CBP verisi bulunmamaktadir. Bu durum, yeterli calismalarin henuz yapilamamis olmasindan kaynaklanmaktadir. Bu nedenle, laboratuvar, CBP verisi olanlarda duyarlilik raporlamasi yapabilirken, olmayanlarda ECOFF verisine gore ancak vahsi tip veya degil raporlamasi yapabilir. Bir mikroorganizmanin vahsi tip olmamasi durumunda mikroorganizma ilac direnci potansiyeli gosterdiginden, genel olarak o ilacin birincil tedavide tercih edilmemesi tavsiye edilir. Herhangi bir CBP ya da ECOFF degeri bulunmayan sus ve antifungallerde ise laboratuvar sadece MIK duzeyini raporlar (30,31).

Aspergillus: Aspergillus cinsinden A.ustus ve A.niger kompleks icindeki bazi turler azollere karsi, A.terreus, A.flavus kompleks ile A.nidulans amfoterisin B'ye karsi, A.lentulus (A.fumigatus kompleks uyesi) azollere ve amfoterisin B'ye karsi direnc veya azalmis duyarlilik gostermektedir (16,22,32).

Profilaksi, ampirik veya tedavi amacli antifungallerin uzun sureli ve siklikla kullanilmasi, antifungal direnc gelisimini etkileyebilmektedir. Ote yandan, ozellikle Aspergillus turleri icin, tarim ilaci olarak azol grubu pestisitlerin yogun kullanimi sebebiyle de, klinik suslarda antifungal direnci artmaktadir (22,33). Bu konudaki calismalar cogunlukla A. fumigatus kompleks uzerine yogunlasmistir ve bu etkene karsi kullanilan ana ilaclar olan azollere direnc (tum azollere direnc goz onune alindiginda) %1-20 arasinda degismektedir (34). Ancak burada muhim olan, antifungal direncin klinik yansimasidir ki A. fumigatus kompleks'in neden oldugu IKE olgularinda triazol direncinin gozlenmesinin mortalite ile dogrudan iliskili oldugu belirlenmistir (direncli olgularda; %88- 100) (33-35). Ayrica, IA icin, YBU'lerdeki hastalarda ve yuksek risk faktoru tasiyan hastalarda azol direncli Aspergillus suslarina daha cok rastlanmaktadir (33). Ote yandan direnc-mortalite iliskisi kuramayan calismalar da vardir. Bu durum, antifungal direncin yaninda hastadaki diger faktorlerin de mortalite uzerindeki etkisini gostermektedir (notropeninin devam etmesi, komorbiditeler gibi) (32). Burada, cok genis kapsamli bir meta analiz calismasinda tespit edilen; "enfeksiyon etkeni olan mantar antifungal ilaca duyarli ise %91, direncli ise %48 klinik basari saglanir" sonucunu hatirlatmak gerekir (36). YBU'leri ozelinde ise direnc-mortalite iliskisi belirgin degildir ve konu daha genis kapsamli calismalara muhtactir (35).

Gunumuzde sadece kuf cinslerinin tayini artik etkin tedavi icin yeterli degildir. Tur duzeyinde tanimlama ve gerektiginde antifungal direnci icin tarama yapmak (orn: Aspergillus fumigatus suslarinda azol direnci icin agar tarama testi) rutin mikrobiyolojide bugun tavsiye edilen tekniklerdir (37). Bir tur kompleksi icinde bulunan ve morfolojik olarak ayrilamayan kriptik turler sebebiyle, ayni tur kompleksi icerisinde dahi antifungal duyarlilik profilleri cok degisebilmektedir (16). Ustelik kriptik turler hakkinda prevalans bilgisi cok sinirlidir ve antifungallere karsi yuksek MIK degerleri tedavi basarisizligi ile dogrudan iliskilendirilebilmektedir (22).

Aspergillus disi Kuf Mantarlari: Fusarium spp., Scedosporium spp. ve Lomentospora prolificans (onceden Scedosporium prolificans) gibi suslarin tanimlanmasi da bu cins/turler icin gecerli olan primer antifungal direnc bilgileri nedeniyle tedavi protokollerini dogrudan degistirebilmektedir (38). Fusarium turleri genel olarak azollere ve amfoterisin B'ye direncli iken ya da yeterli duzeyde duyarli degilken, Mucorales takimi vorikonazole dogal direnclidir. Ote yandan, L. prolificans tum ilaclara gosterdigi direnc ile cok ciddi bir sorundur (22,38).

Etken susa gore MIK degerleri ve direnc durumu degistiginden, herhangi bir IKE'den suphelenildiginde ve/veya risk faktorlerini tasiyan hasta ile karsilasildiginda; tanida, profilakside, ampirik yaklasimda, preemptif ve tedavi yaklasimlarinda mevcut direnc epidemiyolojisi verilerinin ve guncel tedavi kilavuzlarinin incelenmesi onem arz etmektedir (16, 38-40).

Guncel Durum ve Sonuclar

Gerek tanisal zorluklar, gerek IKE konusundaki klinik farkindalik duzeyi ve gerekse de mikoloji konusunda yetkin laboratuvarlar ile uzmanlarin kisitli sayida bulunmasi, IKE etkenlerinin izolasyonunu ve tanimlanmasini sinirlamaktadir. Daha once bahsedilen otopsi calismalarindan da ongorulebilecegi gibi, IKE prevalans ve insidansinin calismalarla tespit edilenlerden daha yuksek olmasi beklenmektedir (12,14,27).

Yapilan calismalar dramatik bir sonuc ortaya koymustur ki antifungal ilaclarin dogru kullanimi ve tanisal testlerin arti ile eksileri hususlarinda onemli bilgi noksanliklari soz konusudur (6). Bu durumlarin ortadan kaldirilmasi icin son yillarda yayimlanan rehberler yonlendirici olmustur (16,38-41). Hastanin erken donemde tani alabilmesi, profilaksi, preemptif veya etkene ozgu tedavi amacli antifungallerin dogru uygulanmasi dogrudan dogruya antifungal direnc ve hasta mortalitesi ile iliskilidir (3,22). Farkli bolgelerden YBU'lerinden yayimlanan calismalarda, ornegin IA icin, onemli farkliliklar gosteren insidans ile mortalite oranlari raporlanmistir (6). YBU'lerindeki IKE kaynakli mortalite oranlari genele gore daha yuksektir. Bundaki temel sebep, hastalarin cok sayida komorbiditesinin olmasi ve hastalarin tipik klinik tabloyu gostermemesidir (23,29). Bu da, aslinda IKE tanisinin ve tedavisinin zorlugunu ortaya koymaktadir. Bu nedenle, IKE gelistiginden suphelenilmese bile risk grubundaki hastalar icin, hastanin primer olarak tedavisini ustlenen brans hekimi ile birlikte, Enfeksiyon Hastaliklari ve Klinik Mikrobiyoloji uzmani, Tibbi Mikrobiyoloji laboratuvari ve Enfeksiyon Kontrol Komitesinin multidisipliner yaklasimi; klinik, radyolojik ve konvansiyonel mikrobiyolojik testler ile fungal biyobelirtecler kullanilarak hastalarin yakindan takibi, kritik oneme haizdir. Burada hastalarin risk faktorlerinin belirlenmesi, IKE erken tanisi ile buna bagli olarak erken tedavi baslanmasi ve rehberlerin onculugunde tum bunlarin algoritmik olarak gerceklestirilmesi; mortalite ve morbiditenin azaltilabilmesi acisindan onemlidir.

Gunumuzde uluslararasi ve cesitli branslardan uzman gruplarinin yayimladiklari, guncel rehberlere uyarak, klinikte kullanilabilecek skorlamalar gelistirilmesi icin calismalar da devam etmektedir (orn; EQUAL "Aspergillosis Score 2018" ve "Mucormycosis Score") (42,43). Ayrica, tani zorlugunu mumkun oldugunca asabilmek icin YBU'leri ozelinde tani kriterleri olusturma calismalari da devam etmektedir (FUNDICU projesi) (44).

https://doi.org/10.33381/dcbybd.2019.2095

Kaynaklar

(1.) Benedict K, Richardson M, Vallabhaneni S, et al. Emerging issues, challenges, and changing epidemiology of fungal disease outbreaks. Lancet Infect Dis 2017; 17: e403-e11. [CrossRef]

(2.) Lass-Florl C. The changing face of epidemiology of invasive fungal disease in Europe. Mycoses 2009; 52: 197-205. [CrossRef]

(3.) Maschmeyer G, Calandra T, Singh N, et al. Invasive mould infections: a multi-disciplinary update. Med Mycol 2009; 47: 571-583. [CrossRef]

(4.) Vazquez JA. Invasive fungal infections in the intensive care unit. Semin Respir Crit Care Med 2010; 31: 79-86. [CrossRef]

(5.) Slavin M, Van Hal S, Sorrell T, et al. Invasive infections due to filamentous fungi other than Aspergillus: epidemiology and determinants of mortality. Clin Microbiol Infect 2015; 21: 490.e1-490.e10. [CrossRef]

(6.) Colombo AL, de Almeida Junior JN, Slavin MA, et al. Candida and invasive mould diseases in non-neutropenic critically ill patients and patients with haematological cancer. Lancet Infect Dis 2017; 17: e344-e356. [CrossRef]

(7.) Gullo A. Invasive fungal infections. Drugs 2009; 69: 65-73. [CrossRef]

(8.) Gupta R, Malik A, Rizvi M, Ahmed M. An Alarming Increase of Fungal Infections in Intensive Care Unit: Challenges in the Diagnosis and Treatment. J Appl Pharm Sci 2016; 6: 114-119. [CrossRef]

(9.) Montagna M, Caggiano G, Lovero G, et al. Epidemiology of invasive fungal infections in the intensive care unit: results of a multicenter Italian survey (AURORA Project). Infection 2013; 41: 645-653. [CrossRef]

(10.) Bassetti M, Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J Antimicrob Chemother 2017; 72(suppl_1): i39-i47. [CrossRef]

(11.) Ostrosky-Zeichner L, Al-Obaidi M. Invasive fungal infections in the intensive care unit. Infect Dis Clin N Am 2017; 31: 475-487. [CrossRef]

(12.) Baykara N, Akalin H, Arslantas MK, et al. Epidemiology of sepsis in intensive care units in Turkey: a multicenter, point-prevalence study. Crit Care 2018; 22: 93. [CrossRef]

(13.) Arendrup MC, Fisher BT, Zaoutis TE. Invasive fungal infections in the paediatric and neonatal population: diagnostics and management issues. Clin Microbiol Infect 2009; 15: 613-624. [CrossRef]

(14.) Yildiz Y, Dizbay M. Yogun Bakim Unitelerinde Invaziv Mantar Enfeksiyonlari. Turkiye Klinikleri J Intensive Care-Special Topics 2018; 4: 64-73.

(15.) Perkhofer S, Lass-Florl C, Hell M, et al. The Nationwide Austrian Aspergillus Registry: a prospective data collection on epidemiology, therapy and outcome of invasive mould infections in immunocompromised and/or immunosuppressed patients. Int J Antimicrob Agents 2010; 36: 531-536. [CrossRef]

(16.) Ullmann AJ, Aguado JM, Arikan-Akdagli S, et al. Diagnosis and management of Aspergillus diseases: executive summary of the 2017 ESCMID-ECMM-ERS guideline. Clin Microbiol Infect 2018; 24: e1-e38. [CrossRef]

(17.) Lionakis MS, Lewis RE, Kontoyiannis DP. Breakthrough Invasive Mold Infections in the Hematology Patient: Current Concepts and Future Directions. Clin Infect Dis 2018;67:1621-30. [CrossRef]

(18.) Lafaurie M, Lapalu J, Raffoux E, et al. High rate of breakthrough invasive aspergillosis among patients receiving caspofungin for persistent fever and neutropenia. Clin Microbiol Infect 2010; 16: 1191-6. [CrossRef]

(19.) Cole DC, Govender NP, Chakrabarti A, et al. Improvement of fungal disease identification and management: combined health systems and public health approaches. Lancet Infect Dis 2017; 17: e412-e419. [CrossRef]

(20.) Meersseman W, Lagrou K, Maertens J, et al. Invasive aspergillosis in the intensive care unit. Clin Microbiol Infect 2007; 45(2): 205-216. [CrossRef]

(21.) Chamilos G, Luna M, Lewis RE, et al. Invasive fungal infections in patients with hematologic malignancies in a tertiary care cancer center: an autopsy study over a 15-year period (1989-2003). Haematologica 2006; 91: 986-9. [CrossRef]

(22.) Perlin DS, Rautemaa-Richardson R, Alastruey-Izquierdo A. The global problem of antifungal resistance: prevalence, mechanisms, and management. Lancet Infect Dis 2017; 17: e383-e392. [CrossRef]

(23.) Bassetti M, Bouza E. Invasive mould infections in the ICU setting: complexities and solutions. J Antimicrob Chemother 2017; 72(suppl_1): i39-i47. [CrossRef]

(24.) Akkutuk Ongel E, Karakurt Z, Salturk C, et al. How do COPD comorbidities affect ICU outcomes? Int J Chron Obstruct Pulmon Dis 2014; 9: 1187-96. [CrossRef]

(25.) Abroug F, Ouanes I, Abroug S, et al. Systemic corticosteroids in acute exacerbation of COPD: a meta-analysis of controlled studies with emphasis on ICU patients. Ann Intensive Care 2014; 4: 32. [CrossRef]

(26.) Moura S, Cerqueira L, Almeida A. Invasive pulmonary aspergillosis: current diagnostic methodologies and a new molecular approach. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2018; 37: 1393-403. [CrossRef]

(27.) Harrington BJ, Hageage Jr GJ. Calcofluor white: a review of its uses and applications in clinical mycology and parasitology. Lab Med 2003; 34: 361-7. [CrossRef]

(28.) Paiva JA, Mergulhao P, Pereira JM. Aspergillus and other respiratory fungal infections in the ICU: diagnosis and management. Curr Opin Infect Dis 2018; 31: 187-93. [CrossRef]

(29.) Morace G, Borghi E. Fungal infections in ICU patients: epidemiology and the role of diagnostics. Minerva Anestesiol 2010; 76: 950-956.

(30.) Espinel-Ingroff A, Turnidge J. The role of epidemiological cutoff values (ECVs/ECOFFs) in antifungal susceptibility testing and interpretation for uncommon yeasts and moulds. Rev Iberoam Micol 2016; 33: 63-75. [CrossRef]

(31.) Arendrup MC, Cuenca-Estrella M, Lass-Florl C, Hope WW. Breakpoints for antifungal agents: An update from EUCAST focusing on echinocandins against Candida spp. And triazoles against Aspergillus spp.. Drug Resist Updat 2013; 16:81-95. [CrossRef]

(32.) Arikan-Akdagli S, Ghannoum M, Meis J. Antifungal Resistance: Specific Focus on Multidrug Resistance in Candida auris and Secondary Azole Resistance in Aspergillus fumigatus. J Fungi 2018; 4:129. [CrossRef]

(33.) Rybak JM, Fortwendel JR, Rogers PD. Emerging threat of triazole resistant Aspergillus fumigatus. J Antimicrob Chemother 2018;74:835-42. [CrossRef]

(34.) Chong GM, Van der Beek MT, Von dem Borne PA, et al. PCR-based detection of Aspergillus fumigatus Cyp51A mutations on bronchoalveolar lavage: a multicentre validation of the AsperGenius assay[R] in 201 patients with haematological disease suspected for invasive aspergillosis. J Antimicrob Chemother 2016; 71: 3528-35. [CrossRef]

(35.) Lestrade PP, Bentvelsen RG, Schauwvlieghe AFAD, et al. Voriconazole resistance and mortality in invasive aspergillosis: A multicenter retrospective cohort study. Clin Infect Dis 2018; 68:1463-71. [CrossRef]

(36.) Rex JH, Pfaller MA. Has antifungal susceptibility testing come of age?. Clin Infect Dis 2002; 35: 982-9. [CrossRef]

(37.) Guinea J, Verweij PE, Meletiadis J, et al. How to: EUCAST recommendations on the screening procedure E.Def 10.1 for the detection of azole resistance in Aspergillus fumigatus isolates using four-well azole-containing agar plates. Clin Microbiol Infect 2018; 25:681-7. [CrossRef]

(38.) Tortorano A, Richardson M, Roilides E, et al. ESCMID and ECMM joint guidelines on diagnosis and management of hyalohyphomycosis: Fusarium spp., Scedosporium spp. and others. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 27-46. [CrossRef]

(39.) Cornely OA, Arikan-Akdagli S, Dannaoui E, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of mucormycosis 2013. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 5-26. [CrossRef]

(40.) Patterson TF, Thompson III GR, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the infectious diseases society of America. Clin Infect Dis 2016; 63: e1-60. [CrossRef]

(41.) Chowdhary A, Meis J, Guarro J, et al. ESCMID and ECMM joint clinical guidelines for the diagnosis and management of systemic phaeohyphomycosis: diseases caused by black fungi. Clin Microbiol Infect 2014; 20: 47-75. [CrossRef]

(42.) Cornely OA, Koehler P, Arenz D, Mellinghoff SC. EQUAL Aspergillosis Score 2018: An ECMM score derived from current guidelines to measure QUALity of the clinical management of invasive pulmonary aspergillosis. Mycoses 2018; 61: 833-836. [CrossRef]

(43.) Koehler P, Mellinghoff SC, Lagrou K, et al. Development and validation of the European QUALity (EQUAL) score for mucormycosis management in haematology. J Antimicrob Chemother 2019; 74:1704-12. [CrossRef]

(44.) Basetti M, Scudeller L, Giacobbe DR, et al. Developing definitions for invasive fungal diseases in critically ill adult patients in intensive care units. Protocol of the FUNgal infections Definitions in ICU patients (FUNDICU) project. Mycoses 2018; 62:310-9. [CrossRef]

Ali Korhan SIG [1], Sevtap ARIKAN AKDAGLI [1]

[1] Hacettepe Universitesi Tip Fakultesi, Tibbi Mikrobiyoloji Anabilim Dali, Ankara, Turkiye

Corresponding Author / Sorumlu Yazar: Ali Korhan Sig E mail: dr_korhan@hotmail.com

Received/Gelis: 14.03.2019

Accepted/Kabul: 28.03.2019

Available online/

Cevrimici yayin: 06.06.2019

AUTHOR CONTRIBUTIONS:

Concept: SAA, AKS; Design: AKS, SAA; Supervision: SAA; Materials: SAA, AKS; Data Collection and/or Processing: SAA, AKS; Analysis and/or Interpretation: SAA; Literature Search: SAA, AKS; Writing Manuscript: AKS, SAA; Critical Review: SAA.

YAZAR KATKILARI:

Fikir: SAA, AKS; Tasarim: AKS, SAA; Denetleme: SAA; Malzemeler: SAA, AKS; Veri Toplanmasi ve/veya Islemesi: SAA, AKS; Analiz ve/veya Yorum: SAA; Literatur Taramasi: SAA, AKS; Yaziyi Yazan: AKS, SAA; Elestirel Inceleme: SAA.

Peer-review: Externally peer-reviewed.

Conflict of Interest: Authors have no conflicts of interest to declare.

Financial Disclosure: The authors declared that this study has received no financial support.

Hakem Degerlendirmesi: Dis bagimsiz.

Cikar Catismasi: Yazarlar cikar catismasi bildirmemislerdir.

Finansal Destek: Yazarlar bu calisma icin finansal destek almadiklarini beyan etmislerdir.
Tablo 1. IKE Tanisinda Serolojik ve Molekuler Testler ile Ozellikleri.
(3,6,13,16,20,23,26,29,38,39,41 numarali kaynaklardan uyarlanmistir.)

                                            ESCMID-         ESCMID-
                             ESCMID-          ECMM        ECMM Diger
                             ECMM-ERS      Mukormikoz   Hiyalohifomikoz
                           Aspergillus      Rehberi        Etkenleri
                             Rehberi        Oneri ve        Rehberi
                 Klinik      Oneri ve        Kanit      Oneri ve Kanit
Test             Ornek     Kanit Duzeyi      Duzeyi       Duzeyi (b)

1,3-[beta]-      Serum         C II          D III           B III
D-glukan (Pan-
fungal test;
Cryptococcus
ve Mucorales
disi mantarlar
icin)

Galaktomannan    Serum         A I           B III           B III
(Aspergillus               (Notropenili
Antijen testi)             hastalarda A
                           II, YBU'de B
                          II, Antifungal
                            profilaksi
                            alanlarda
                              D II)

                  BAL          A II          B III           B III

"Lateral-Flow     BAL          B II            --             --
Device" LFD-
Aspergillus

PCR               BAL,         B II         B II (a)         C III
                  BOS

                  Kan,         B II         B II (a)         C III
                 Serum,
                  Doku

                 Klinik      (Varsa) YBU
Test             Ornek    ile Ilgili Notlar    Notlar ve Ozel Durumlar

1,3-[beta]-      Serum      YBU hastalari     Pneumocystis jirovecii ve
D-glukan (Pan-             icin duyarlilik      Candida turleri gibi
fungal test;                ve ozgullugu       mantarlarda da pozitif
Cryptococcus                  dusuktur.        sonuc verir. IV albumin
ve Mucorales                                     veya immunoglobulin
disi mantarlar                                uygulanmasi, hemodiyaliz
icin)                                         yapilmasi, yara ortuleri,
                                              bakteriyel enfeksiyonlar,
                                              batin cerrahisi ve siroz,
                                              [beta]-glukan duzeylerini
                                                yukseltebilen yalanci
                                              pozitiflik nedenleridir.
                                              NPD'si yuksek oldugundan
                                                taniyi ekarte etmede
                                                degerlidir. Bu test,
                                                mukormikoz tanisinda
                                                    kullanilamaz.

Galaktomannan    Serum       YBU'deki ve      IA tanisinda faydalidir,
(Aspergillus                 notropenisi         tarama testi olarak
Antijen testi)                 olmayan             uygulandiginda
                             hastalarda          tekrarlayan testler
                             duyarlilik        onerilir. Diger mikozu
                            sorunu vardir      (Penicillium, Fusarium,
                                              Paecilomyces, Saprochaete
                                                capitata, Histoplasma
                                               capsulatum), intestinal
                                               mukoziti veya GVHD olan
                                                olgularda da pozitif
                                              sonuc verebilir. [beta]-
                                               laktam antibiyotiklerin
                                              kullanilmasi ve neonatal
                                              olgularda florada bulunan
                                                 Bifidobacterium spp
                                              nedeniyle yalanci pozitif
                                              sonuclar alinabilir. Kuf
                                                  etkili antifungal
                                                profilaksi alanlarda
                                                  tavsiye edilmez.
                                              Galaktomannan negatifligi
                                              ile eslik eden radyolojik
                                               bulgularda IKE suphesi,
                                                  mukormikozu akla
                                                    getirmelidir.

                  BAL        YBU'deki ve      Galaktomannan negatifligi
                             notropenik       ile eslik eden radyolojik
                               olmayan         bulgularda IKE suphesi,
                             hastalarda           mukormikozu akla
                            galaktomannan           getirmelidir.
                            analizi icin
                           tavsiye edilen
                           ornek turudur.

"Lateral-Flow     BAL            --            IA tanisinda faydalidir
Device" LFD-                                  ve galaktomannan antijeni
Aspergillus                                    ile birlikte kullanimi
                                                onerilir. Hematolojik
                                              maligniteli, solid organ
                                                 nakilli hastalarda
                                              duyarlilik %100, ozgulluk
                                                      %81'dir.

PCR               BAL,           --           IA tanisinda faydalidir.
                  BOS                          Hematolojik maligniteli
                                                 hastalarda BOS PCR
                                              duyarlilik %100, ozgulluk
                                                   %93'tur. PCR ve
                                                galaktomannan antijen
                                                  testinin birlikte
                                                 kullanimi onerilir
                                               (Ozellikle, hematolojik
                                                  hastalarda A II).

                  Kan,           --           IA tanisinda faydalidir.
                 Serum,                          Ozellikle ozgullugu
                  Doku                             yuksektir; doku
                                                orneklerinde %96-100
                                                  duzeylerindedir.

BAL: Bronkoalveolar lavaj; BOS: Beyin-Omurilik Sivisi; NPD: Negatif
Prediktif Deger; PCR: Polimeraz Zincir Reaksiyonu; GVHD:
Graft-Versus-Host Hastaligi.

(a) aTicari kit bulunmamaktadir. bFusarium, Scedosporium ve diger
turler

Oneri Duzeyleri: A) Guclu Oneri; B) Orta Duzeyde Oneri; C) Dusuk
Duzeyde Oneri; D) Onerilmez

Kanit Duzeyleri: I) En az bir randomize kontrollu calisma; II) En
az bir iyi tasarlanmis randomize olmayan calisma; III) Bilinen
otoritelerin gorusleri, vaka calismalari, uzman komisyonu raporlari

ESCMID-ECMM feohifomikoz rehberine gore, feohifomikoz etkenlerinin
neden oldugu invazif enfeksiyonlarin tanisinda tabloda belirtilen
testler ile ilgili veri yoktur. Tani, klinik verilere ve etkenin
klinik ornekten izole edilmesine dayanir.
COPYRIGHT 2019 AVES
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2019 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Sig, Ali Korhan; Akdagli, Sevtap ARIKAN
Publication:Dahili ve Cerrahi Bilimler Yogun Bakim Dergisi (Journal of Medical and Surgical Intensive Care Medic
Date:Aug 1, 2019
Words:4788
Previous Article:Evaluation of Physical Restraint Practices and Their Neurovascular Effect on Intensive Care Unit Patients/Yogun Bakim Hastalarinda Kisitlama...
Next Article:Cranial Computed Tomography Findings in Methanol Intoxication: Two Case Reports/Metanol Intoksikasyonunda Kraniyal Bilgisayarli Tomografi Bulgulari:...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters |