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Interaccion entre gabapentina y D-serina en la prueba orofacial de la formalina.

Interaction between gabapentin and D-serin in the formalin orofacial test.

INTRODUCION

La gabapentina, un analogo estructural del acido gamma amino butirico (GABA), alivia el dolor asociado a la neuropatia diabetica (1), a la neuralgia post herpetica (2), a la neuralgia trigeminal (3,4) y al dolor orofacial fantasma (5). Varios estudios experimentales apoyan estas observaciones clinicas. La gabapentina reduce la hiperalgesia termica y mecanica, tanto como la alodinia en los modelos de dolor neuropatico producido por inyecciones de anticuerpos (6), ligadura del nervio ciatico, ligadura de nervios de la medula espinal (7-9) o inoculacion de virus herpes (10) en ratones. La gabapentina bloquea la respuesta dolorosa inducida por la carragenina y la inyeccion de formalina en la pata trasera de la rata sugiriendo un alivio del dolor inflamatorio (11-18). La D-serina esta considerada como un ligando endogeno de los receptores NMDA en el cerebro a traves del sitio de accion de la glicina. La D-serina tiene un rol fisiologico en la plasticidad sinaptica y fisiopatologico importante en la excitotoxicidad y la neuroinflamacion que induce la muerte neuronal, como en el dolor neuropatico (19). El patron de las variaciones regionales y cambios postnatales en la D-serina cerebral esta estrechamente relacionado con la subunidad R2 de los receptores excitadores NMDA. La D-serina puede tener un rol modulador positivo en los receptores NMDA que contienen la subunidad R2 y realiza un papel importante controlando la expresion conductual en los mamiferos (20).

Se ha sugerido que la gabapentina produce analgesia aumentando la transmision gabaergica (21) y bloqueando los canales de calcio voltaje dependientes (22-27).

La D-serina antagoniza la accion analgesica de la gabapentina. Este efecto se atribuye a la union de la D-serina con el sitio de receptor de la glicina del NMDA (28,15). El antagonismo competitivo de la D-serina ha sido cuestionado (15, 29, 30). Existen evidencias neuroquimicas que sugieren que la gabapentina modula la activacion del receptor NMDA al aumentar la afinidad de la glicina por el receptor NMDA en presencia de la proteinkinasa C (PKC). La PKC esta elevada en los tejidos inflamados y la gabapentina pudiera actuar selectivamente sobre las celulas afectadas por la inflamacion (31). Recientes estudios confirman que la gabapentina actua a nivel de los receptores NMDA porque ejerce un efecto protector contra el dano neuronal inducido por el glutamato, al menos en parte, al inhibir las corrientes ionicas activadas por el receptor NMDA (32). Ademas la gabapentina ejerce el efecto antinociceptivo al inhibir de manera no competitiva el receptor glutamatergico NMDA (33).

La prueba de la formalina fue satisfactoriamente adaptada por Clavelou y col. (34) para el estudio del dolor orofacial en la rata.

Estos experimentos se realizaron para investigar el efecto de la gabapentina sobre la conducta dolorosa provocada por la inyeccion de formalina en la region orofacial y para averiguar si la D-serina puede o no revertir este efecto.

MATERIALES Y METODOS

Animales

Ochenta ratas machos Wistar de peso 250-350 g se colocaron en jaulas individuales con agua y comida ad libitum al menos 5 dias antes de los experimentos. Cada animal se uso una sola vez y fue sacrificado al final de la sesion experimental con una sobredosis de cloroformo.

Farmacos

La formalina se preparo al 5% en solucion salina de una solucion de formaldehido al 37% (Laboratory Chemicals-Cer Diagnostic, Caracas, Venezuela). La gabapentina (Warner Lambert, MO. USA) fue disuelta en solucion salina. La D-serina (Sigma, Saint Louis, MO, USA) se disolvio en liquido cefalo raquideo artificial (LCRa), preparado fresco diariamente en el laboratorio (NaCl 135 mM, KCl 3,7 mM; Ca[Cl.sub.2] 1,2 mM, Mg[Cl.sub.2] 1,0 mM y NaHC[O.sub.3] 10mM a un pH 7,4).

Cirugia

La cirugia estereotaxica se realizo bajo anestesia con ketamina intraperitoneal (IP) (50 mg/kg) y pentobarbital IP (20 mg/kg) para implantar una canula de 21 ga-10 mm longitud en los ventriculos cerebrales. La microinyeccion se realizo con una aguja de 12 mm de longitud (protruyendo 2 mm de la canula guia), con las siguientes coordenadas: 8 mm posterior al bregma, 1,4 mm lateral a la sutura sagital y 3,0 mm ventral a la superficie del craneo (35). Despues de la cirugia se espero una semana para la recuperacion de los animales.

La prueba orofacial de la formalina y la administracion de farmacos

Diez minutos antes de cada ensayo se permitio a las ratas explorar la caja de plexiglas (37 x 30 x 30 cm); esta habituacion y la prueba se hicieron en un ambiente a prueba de sonidos, con una luz artificial de 50 lux provenientes de una lampara colocada a un metro por encima del area de observacion.

La prueba orofacial de la formalina se hizo en animales conscientes, de acuerdo a Clavelou y col. (34). Un investigador sostuvo gentil, pero firmemente a la rata y el otro le inyecto 50 [micron]L de formalina subcutanea al 5% usando una aguja 27-gauge, en la parte derecha del labio superior lo mas cerca posible de la nariz. La rata se dejo en la caja de plexiglas inmediatamente despues de la inyeccion. Una camara fue colocada a 80 cm de las paredes transparentes de la caja, y un espejo se puso en la pared opuesta permitiendo una vista completa del animal. La conducta del animal se observo desde una habitacion adyacente por un circuito cerrado de TV. Una PC provista de un programa de software con un contador de tiempo y un contador de actividad, permitieron contabilizar la frecuencia y duracion del acicalado facial. Cada ensayo duro 60 min en total y el tiempo de acicalado (en seg) fue registrado durante 12 periodos consecutivos de 5 min cada uno. El acicalado facial se definio como el frotamiento del area perioral con cualquier pata. El observador fue ciego para el tratamiento con los farmacos. Las sesiones experimentales se realizaron entre las 7am y 6 pm.

Diseno experimental

La gabapentina (1 y 10 mg/kg) se administro IP 30 min antes de la inyeccion de formalina o solucion salina. La D-serina (100 [micron]g) o LCRa se inyectaron en el cerebro intraventricularmente (5 [micron]L a 1 [micron]L/ min) inmediatamente antes del gabapentin (1 y 10 mg/kg, IP) o solucion salina IP.

El efecto de la inyeccion de formalina en el acicalado facial y efecto de la inyeccion de solucion salina en el acicalado facial. Los animales fueron inyectados con formalina (n = 10) o salina (n = 10) en su labio superior derecho.

Interaccion entre gabapentina y D-serina

Sesenta animales recibieron una inyeccion de formalina en el labio superior. Un grupo (n = 10), recibio una inyeccion de salina IP y una inyeccion intra cerebro ventricular (ICV) de liquido cefalo raquideo artificial (LCRa); otro salina IP y D-serina 100 [micron]g ICV (n = 10); otro grupo recibio gabapentina 1 mg/kg IP y LCRa ICV (n = 10), otro gabapentina 10 mg/kg IP y LCRa ICV (n = 10); otro gabapentina 1 mg/kg IP y D-serina 100 [micron]g ICV (n = 10), y otro gabapentina 10 mg/kg IP y D-serina 100 [micron]g ICV (n = 10).

Los presentes experimentos se cineron estrictamente a la Guia para la investigacion en dolor en animales conscientes (36) y fueron aprobados por los comites de etica locales.

Analisis de datos y estadistica

Las fases de la prueba se definieron de la siguiente forma. Fase I: Los 5 minutos siguientes a la inyeccion de formalina (los minutos que van del 6 al 10 no se consideraron porque en este periodo el animal no registro conducta de dolor lo que corresponderia a la llamada interfase o periodo de analgesia endogena). Fase II: correspondio a la sumatoria de la duracion del acicalado facial desde los 11 a los 60 minutos despues de la inyeccion de formalina.

El tiempo de acicalado facial se expreso como promedio del numero de segundos por cada 5 minutos (media [+ o -] SEM). El efecto de la inyeccion de la formalina y la solucion salina sobre esta conducta se analizo con la prueba ANOVA para medidas repetidas. El efecto de la gabapentina, la D-serina y sus combinaciones, fue analizado para cada una de las fases de la prueba mediante el ANOVA de una via seguido por la prueba Tukey's post-hoc.

El nivel de significancia se fijo a p < 0,05 y el programa estadistico usado fue SPSS 8.0 para Windows.

RESULTADOS

El efecto de la inyeccion de formalina en el acicalado facial y efecto de la inyeccion de salina en el acicalado facial

La inyeccion de formalina subcutanea en el labio superior produjo una respuesta dolorosa bifasica como ha sido descrita previamente en la prueba de la formalina. El acicalado facial aumento durante los primeros 5 min disminuyendo entre el min 6 y 10, y alcanzando un segundo incremento entre el min 11 y 60, despues de la inyeccion de formalina. De acuerdo con la prueba de la formalina, estos cambios en el tiempo corresponden a la fase I: 0-5 min (mas la interfase: 6-10 minutos), y fase II (11-60 min), respectivamente. En contraste los animales que recibieron una inyeccion de solucion salina en el labio superior presentaron muy bajos niveles de acicalado facial cuando se compara con el grupo que recibio formalina en el labio superior (Fig. 1).

Interaccion entre la gabapentina y la D-serina

Fase I. Ambas dosis de la gabapentina IP (1 y 10 mg/kg) disminuyeron el acicalado facial. La D-serina sola no tuvo efecto sobre el acicalado facial. Las combinaciones de D-serina con cualquier dosis de la gabapentina disminuyeron significativamente el acicalado facial (F(5,60) = 4,3; p < 0,002) (Fig. 2A).

[FIGURA 1 OMITIR]

Fase II. La gabapentina en dosis de 10 mg/kg IP disminuyo el acicalado facial. Este efecto no fue observado con la dosis de 1 mg/kg IP. La D-serina sola no tuvo efecto, pero la combinacion de D-serina con cualquier dosis de gabapentina IP (1 y 10 mg/ kg) disminuyo el acicalado facial. (F(5,60) = 4,1; p < 0,003) (Fig. 2B).

DISCUSION

El patron de respuesta dolorosa a la inyeccion de formalina en la region orofacial observado en estos experimentos es similar al reportado por otros autores (34-37). Los animales inyectados con formalina despliegan una tipica respuesta bifasica de acicalado facial. La fase I y la fase II de la prueba de la formalina se piensa que representan diferentes procesos nociceptivos. La fase II, responde a los farmacos anti inflamatorios y se acompana de los signos de la inflamacion (37-39). La respuesta dolorosa del acicalado facial fue suprimida por la gabapentina, tal y como se observo previamente en modelos experimentales y estudios clinicos. Estudios experimentales del efecto de la gabapentina administrada conjuntamente con la D-serina sobre el dolor orofacial inducido por formalina no han sido reportados. La gabapentina tambien es efectiva para reducir la conducta dolorosa por la inyeccion de formalina en la pata trasera de la rata. Difiriendo de nuestros resultados, varios autores han encontrado que la gabapentina tiene un efecto antinociceptivo solo en la fase II de la inyeccion de formalina en la pata trasera de la rata (11, 12, 15, 17, 18, 40-42).

[FIGURA 2 OMITIR]

Esto sugiere que el dolor orofacial y el dolor de la pata trasera pudieran ser modulados por mecanismos distintos ya que el sistema trigeminal del dolor difiere anatomica y funcionalmente del sistema de dolor de la medula espinal. El asta dorsal medular presenta una organizacion laminar mientras que el complejo trigeminal posee una organizacion vertical ascendente que permite el estudio de los mecanismos segmentales de procesamiento del dolor (43).

En contraste con las proyecciones bidireccionales de las fibras espinales a nivel de la medula espinal, las fibras del complejo trigeminal del tallo cerebral forman principalmente un sistema ascendente que une el subnucleo caudal (principal relevo de la informacion de dolor orofacial) con las porciones mas rostrales del nucleo espinal trigeminal (44).

Existe una diversidad molecular de los receptores NMDA que muestran heterogeneidad en sus propiedades farmacologicas dependiendo de la region cerebral (45) y diferencias en las subunidades de los receptores NMDA entre el cordon espinal cervical y el cordon lumbar en roedores (46, 47). La D-serina es un modulador del NMDA que contiene la subunidad R2B, sin embargo en la transmision del dolor orofacial se ha implicado el receptor NMDA que contiene la subunidad NR1 (48, 49).

En comparacion con el asta dorsal espinal, el subnucleo caudal presenta mayor densidad de fibras que contienen isolectina B4, (IB4), un marcador de las neuronas dependientes del factor neurotrofico glial, y menor densidad de fibras que expresan sustancia P y el peptido relacionado al gen de calcitonina (CGPR) (43). Hay experimentos que indican que algunos farmacos se comportan de manera diferente en la medula espinal y en los nucleos del trigemino, por ejemplo el donador de oxido nitrico (NO), Nitroglicerina (NTO) produce mayor hiperalgesia actuando en neuronas de segundo orden en el nucleo caudal del trigemino, que en el cuerno dorsal de la medula espinal lumbar (50-52). Aparentemente no existe una buena correlacion entre las respuestas nociceptivas conductuales a la inyeccion de formalina en la pata y la respuesta conductual a la inyeccion de formalina en el labio (53) lo cual sugiere que algunas farmacos podrian afectar de manera diferente estas conductas en los animales (54, 55).

Trabajos previos han mostrado que la administracion de D-serina en los ventriculos cerebrales revierte el efecto analgesico, ansiolitico y anticonvulsivante de la gabapentina (15). En nuestro trabajo, la D-serina sola no tuvo efecto sobre el acicalado facial y no revirtio el efecto antinociceptivo de la gabapentina (1 mg/kg y 10 mg/kg) durante la fase I y la fase II. Pero sorprendentemente, la co-administracion de D-serina ICV y gabapentina IP (1 mg/kg) disminuyo el acicalado facial en la fase II (p < 0,02), mientras que ni la gabapentina (1 mg/kg) ni la D-serina tuvieron efecto cuando se administraron por separado. Este resultado sugiere un efecto aditivo de la D-serina y la gabapentina a bajas dosis en la fase II, posiblemente en algunas de las subunidades de los receptores NMDA.

Las discrepancias con experimentos previos donde la D-serina actua como un antagonista de la gabapentina no pueden ser explicadas por el rango de las dosis o la via de administracion. Pero quizas lo mas importante aqui es el lugar en que el es aplicada, esto es la prueba de formalina en la pata de la rata (15) y en nuestro caso la prueba de formalina orofacial. Es posible que las diferencias 1) anatomicas de las vias, de la diversidad de subunidades de los receptores NMDA en su distribucion cerebral y su funcion, 2) de la activacion de neurotransmisores y peptidos, 3) de las respuestas conductuales y 4) de la respuesta ante diversos farmacos, descritas en parrafos anteriores, sean importantes en el estudio de esta interaccion. Por ejemplo, la inyeccion de NMDA ICV produce antinocicepcion en la prueba orofacial de la formalina en ratas en libre movimiento, sugiriendo que la activacion de los NMDA en este modelo de dolor produce un efecto antinociceptivo distinto a lo que ocurre en la prueba de la formalina en la pata en que la activacion de los NMDA produce dolor (56).

En los ultimos anos, estudios de varios grupos de investigacion han demostrado que la D-serina es fisiologicamente un co-agonista de los receptores excitadores glutamatergicos NMDA (57, 58).

Esta bien establecido que la D-serina, un co-agonista de los receptores de glutamato NMDA del tipo NR1 y NR2, tiene altas concentraciones en el cerebro de mamiferos y muestra una ubicacion selectiva relacionada con la subunidad R2B y existe tanto en las neuronas como en la glia (59).

Aunque los estudios de radioligandos no han mostrado que la gabapentina inhiba al sitio de la glicina en las membranas cerebrales o influencie la union del MK-801 al canal receptor NMDA (60), experimentos que usan la tecnica del parche (whole-cell patch) han encontrado que la gabapentina compromete las corrientes evocadas del receptor NMDA en las neuronas del cuerno dorsal de la medula espinal en presencia de inflamacion o de la PKC, lo que resulta en un aumento de la afinidad del sitio la glicina en los receptores NMDA (31).

Los resultados de nuestro estudio indican que la gabapentina IP (10 mg/kg IP) fue altamente efectiva en ambas fases del dolor orofacial inducido por un estimulo doloroso de origen quimico. Tambien mostro la eficacia antinociceptiva de la gabapentina IP en bajas dosis (1 mg/kg) combinada con D-serina ya que disminuyo el acicalado facial en la fase II.

AGRADECIMIENTOS

Este trabajo se realizo gracias al proyecto ULA-CDCHT M- M-823-05-03-B, del Consejo de Desarrollo Cientifico, Tecnologico y Humanistico (CDCHT) de la Universidad de Los Andes (ULA).

Recibido: 06-10-2008. Aceptado: 30-04-2009.

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Belkis Quinonez [1,2], Elizabeth Silva [1], Luis E. Gonzalez [1] y Luis Hernandez [1].

[1] Laboratorio de Fisiologia de la Conducta, Departamento de Fisiologia y [2] Departamento de Farmacologia. Escuela de Medicina, Universidad de Los Andes, Merida, Venezuela.

Autor de correspondencia: Elizabeth Silva. Apartado 109, Merida 5101, Venezuela. Correo electronico: rosas@ ula.ve
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Author:Quinonez, Belkis; Silva, Elizabeth; Gonzalez, Luis E.; Hernandez, Luis
Publication:Investigacion Clinica
Article Type:Perspectiva general de la droga
Date:Dec 1, 2009
Words:4651
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