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Insulinoma: revision actual de manejo y tratamiento.

Insulinoma: review of current management and treatment

Introduccion

Los insulinomas son tumores neuroendocrinos pancreaticos (TNEP), generalmente benignos y de pequeno tamano, caracterizados por el sindrome de hipersecrecion de insulina con el desarrollo de hipoglucemia. Los tumores pancreaticos se pueden clasificar de acuerdo a su capacidad secretora, en tumores funcionantes o no funcionantes. Los insulinomas son los tumores neuroendocrinos pancreaticos funcionantes mas comunes. (1) La mayoria de estos tumores son esporadicos, solo alrededor de 15-30% es hereditario, asociado a enfermedades como Neoplasia Endocrina Multiple tipo 1 (MEN 1) o el sindrome de Von Hippel Lindau. (2) Los insulinomas son la causa mas comun de hipoglucemia que se origina por hiperinsulinismo endogeno, aunque es una causa poco frecuente de hipoglucemia, se tiene que pensar en este diagnostico en cuadros recurrentes o hipoglucemias persistentes a pesar de manejo medico. (2) Su tratamiento presenta dos problemas fundamentales que los diferencia de otros tumores pancreaticos, el diagnostico diferencial de hipoglucemia y la dificultad para su localizacion. La cirugia es el tratamiento de eleccion con una tasa muy alta de exito. Las mejoria al paso de los anos de las tecnicas minimamente invasivas han facilitado la reseccion laparoscopica de estos tumores. (3)

Historia

Fue por primera vez descrito por Nicholls en 1902. (4) En 1927 Wilder et al publicaron la observacion de un tumor en los islotes pancreaticos asociado a hipoglucemia, al cual llamaron insulinoma. (5) Posteriormente en el mismo ano, WJ Mayo removio un insulinoma de un medico, el cual inyecto sus extractos en conejos que desarrollaron posteriormente hipoglucemia. En 1929, Graham logro la primera cirugia exitosa de adenoma de celulas de lo islotes pancreaticos. En 1938, Whipple reporto una triada patognomonica de insulinoma: sintomas neurologicos de hipoglucemia, niveles de glucosa menores a 50 mg/dl y el alivio inmediato de los sintomas despues de la ingestion de glucosa. En 1954 Wermer describio una familia con sindrome MEN-1 que se asocia con insulinomas y gastrinomas. En 1996 fue realizada una reseccion laparoscopica de insulinoma pancreatico con exito, desde ahi numerosas intervenciones exitosas por laparoscopia han sido reportadas en la literatura medica. (1,6,7)

Epidemiologia

El insulinoma es el tumor endocrino pancreatico mas frecuente. La incidencia reportada es de 3-10 casos por millon de personas. Estudios en autopsias han reportado una incidencia de 0.8% a 10%. (8) Comprenden entre 70 a 80% de todos los tumores pancreaticos endocrinos. La frecuencia de malignidad de este tipo de tumores se encuentra entre 5 y 30%. Mas del 99% de los insulinomas se originan en pancreas, con casos raros reportados en forma ectopica al tejido pancreatico. (2) El insulinoma es mas frecuente en mujeres, en una relacion 3:2, no se ha reportado diferencias en cuanto a predisposicion por alguna raza. La edad media de diagnostico es de 47 anos, excepto en paciente con sindrome MEN-1 en donde la edad media de aparicion es de 20 anos. Existen algunas series donde se reportan casos en personas jovenes con edad promedio de 38 anos. (9) El rango de edad de insulinoma abarca desde los 30 anos hasta los 60 anos. La incidencia de insulinoma en pacientes con diabetes mellitus es la misma que en la poblacion en general. (9,10)

La mayoria de los insulinomas son pequenos, comunmente menores a 2 cm, infrecuentemente 3 cm o mas. (11) Son tumores solitarios, con un desarrollo en forma esporadica . Aproximadamente 10% son multiples, 10% son malignos y 16% estan asociados a sindrome MEN-1, por otro lado solo el 21% de los paciente con MEN-1 desarrolla insulinoma durante su vida. (13,14) La sobrevida a 10 anos para un insulinoma benigno es de 91%, 40% para enfermedad regional, 29% para enfermedad con metastasis. (2,6,9) El estudio citologico obtenido por puncion por aspiracion con aguja fina (PAAF) o histologico son similares a otros TNEP, con excepcion de la presencia de depositos de amiloide, caracteristicos de los insulinomas. Son tumores benignos, bien delimitados, uniformes, con escasas figuras mitotica. (15) Presentan reaccion inmunohistoquimica positiva para marcadores comunes a la mayoria de tumores neuroendrocrinos (cromogranina A, sinaptofisina, enolasa neuronal-especifica). (16) La Organizacion Mundial de la Salud (OMS) propuso algunos criterios para predecir la naturaleza maligna de un insulinoma debido a que es dificil predecirlo sobre sus bases histologicas, dentro de los criterios se encuentra presencia de metastasis, invasion de otros tejidos, tamano del tumor (mayor a 6 cm), porcentaje de mitosis, indice proliferativo, invasion vascular, invasion perineural y un indice de proliferacion Ki-67>2. (17,18) Sin embargo a pesar de todas estas caracteristicas, metastasis es la unica caracteristica definitiva de malignidad.

Fisiopatologia

Un insulinoma es un tumor neuroendocrino, derivado principalmente de celulas de los islotes pancreaticos, que secretan insulina. Algunos insulinomas tambien secretan otras hormonas como gasrina, hormona adrenocorticotropica, glucagon, gonadotropina corionica humana y somatostatina. Los mecanismos por los cuales los insulinomas mantienen una elevada secrecion de insulina no estan aclarados pero se ha descrito que estos tumores expresan una variante de ARNm de insulina (splice-variant), con una eficacia de traslacion aumentada, en una proporcion muy superior (hasta 90%) respecto a su expresion en celulas [beta] normales (<1%). (19) La expresion de diversos genes implicados en la regulacion de la secrecion de insulina esta alterada en los insulinomas. Existe ademas un procesamiento anomalo de la proinsulina, con presencia de granulos que contienen simultaneamente insulina y proinsulina; la relacion plasmatica proinsulina:insulina a menudo esta aumentada. (20) El tumor puede secretar insulina en rafagas cortas, causando grandes fluctuaciones de los niveles de insulina en sangre.

Genetica

Menos de un 10% de los insulinomas son familiares, asociados a MEN1, el resto son tumores esporadicos. (2) La MEN-1, es una enfermedad autosomica dominante poco frecuente (1:30000 personas), que se caracteriza por desarrollo de tumores paratiroideos, endocrinos enteropancreaticos e hipofisiarios. Se debe a una mutacion germinal inactivadora del gen menina, un gen supresor tumoral localizado en el cromosoma 11 (11q13), que codifica una proteina nuclear que interactua con factores de transcripcion, como JunD y API. (21) Los tumores neuroendocrinos se desarrollan en alrededor del 50% de los individuos afectados, suelen ser multifocales, con historia natural variable. No se ha podido establecer correlaciones genotipo-fenotipo. (22)

Estadificacion del Insulinoma

En 2006 se propuso un sistema de estadificacion TNM para tumores neuroendocrinos pancreaticos por la European Neuroendocrine Tumor Society (ENET TNM). Recientemente la Union Internacional de Control de Cancer revelo un sistema TNM, que recibio la aprobacion del American Joint Cancer Comitee (AJCC) y de la OMS. (23-25) Estos dos sistemas de clasificacion difieren ampliamente (Cuadro 1). La estadificacion del AJCC es la misma que para el adenocarcinoma ductal y no se entiende para las neoplasias neuroendocrinas. La estadificacion de ENET se basa en la experiencia publicada de centros individuales y no en una base de datos uniforme, ha sido validada por al menos 6 series independientes. En contraste con la de AJCC se basa en publicaciones de bases de registros de cancer por lo que es una base de datos limitada. (2,26-28)

Cuadro clinico

El insulinoma debe ser incluido en el diagnostico diferencial de hipoglucemia en una persona aparentemente sana. Hasta un 85% de los pacientes, presenta sintoma de hipoglucemia, la activacion del sistema nervioso autonomo da lugar a sintomas de dos tipos, primeros los derivados de una descarga adrenergica que aparecen a partir de glucemias <55-60 mg/dl (ansiedad, debilidad, diaforesis, palpitaciones, hambre). Y los de tipo neuroglucopenia (deprivacion de glucosa de las neuronas del sistema nervioso central) desarrollandose con glucemias <45-50 mg/dl que incluyen cefalea, diplopia, vision borrosa, confusion, conducta anormal, perdida de estado de conciencia, amnesia, en un 12% se pueden presentar crisis convulsivas. (2,15) Estos sintomas pueden estar presentes desde una semana hasta tiempos prolongados antes de que se realice el diagnostico, en una serie de 59 pacientes se encontro una media de tiempo de sintomas de 24 meses antes del diagnostico. (2,29) En un estudio realizado en Brasil se encontro una media de tiempo de sintomas de 18 meses previo al diagnostico. (30)
Cuadro 1. Estadificacion de los Tumores Neuroendrocrinos
Pancreaticos, incluyendo Insulinomas

ENET

T (Tumor primario)
TX Imposibilidad de estadificacion de tumor primario
T0 Sin evidencia de tumor primario
T1 Tumor limitado a pancreas <2cm
T2 Tumor limitado a pancreas 2-4 cm
T3 Tumor limitado a pancreas con tamano >4 cm o invasion a
   duodeno o conductos biliares
T4 Tumor invadiendo organos adyacentes (estomago, bazo, colon y
   glandula suprarrenal) o la pared de grandes vasos (tronco celiaco,
   arteria mesenterica superior

Para cualquier T, anadir M para tumores multiples

AJCC

T (Tumor primario)
Tumor primario sin estadificacion
No evidencia de tumor primario
Tumor limitado a pancreas <2cm
Tumor limitado a pancreas >2cm
Tumor extendido mas alla del pancreas pero sin invadir tronco celiaco
  o arteria mesenterica superior.

Tumor que invade tronco celiaco o arteria mesenterica superior
 (Tumor irresecable)

Adaptada de Endocrinology & Metabolism 2015 (2). ENET, European
Neuroendocrine Tumor Society; AJCC, American Joint Cancer Comitee


Los sintomas ocurren frecuentemente durante la noche o en las primeras horas de la manana, la hipoglucemia tambien se presenta horas despues alguna comida, estos tambien se pueden agravar por el ejercicio, alcohol, dieta hipocalorica, o tratamiento con sulfonilureas. En un 20 a 40% los pacientes tienden a ganar peso derivado del hiperinsulinismo que presentan, asi mismo por un aumento de ingesta, como mecanismo aprendido de evitacion de los sintomas. (2,10)

Para establecer el diagnostico de hiperinsulinismo endogeno, se tiene la triada de Whipple que incluye: 1.Sintomas de neuroglucopenia; 2.- Hipoglucemia documentada (niveles de plasma <50 mg/dl); 3.- Sintomas de alivio que ocurren entre 5-10 minutos despues de la administracion de glucosa. (29)

Diagnostico

El control metabolico de glucosa esta estrechamente controlado por el pancreas, despues de la ingesta de alimentos, el incremento de niveles de glucosa estimula la produccion de insulina asi mismo cuando reduce el nivel de glucosa, disminuye la produccion de insulina. En un tumor de celulas [beta] la produccion de insulina es independiente de los niveles de glucosa. (29)

La prueba diagnostica para insulinoma consiste en medir los niveles sericos de insulina en presencia de hipoglucemia, las guias de practica clinica para el manejo de hipoglucemia de la Sociedad Endocrina en 2009, puso como limite de corte para el diagnostico de insulinoma niveles > 3 [my]U/mL en presencia de hipoglucemia (glucosa serica 55 mg/dL o menos). (29) A su vez se debe de medir peptido-C (cuya presencia descarta uso de insulina exogena), sulfonilureas, [beta]hidroxibutirato (marcador de accion anticetogenica de insulina). Service postula que los valores de glucosa <45mg/dl, insulina plasmatica >3 [my]U/mL son diagnosticos, asi como valores de peptico C >0.6 [my]U/mL y proinsulina >5pmol/l. (31) Si durante una prueba espontanea de hipoglucemia se obtienen muestras para determinacion de estos parametros, estos datos ya pueden ser confirmativos de hiperinsulinismo endogeno, si no, esta indicado realizar una prueba de ayuno de hasta 72 horas como maximo. (15)

Prueba de ayuno. El diagnostico de esta patologia se basa en las caracteristicas clinicas junto a las pruebas de laboratorio e imagen para ayudar a la localizacion del tumor. Una de las pruebas mas utilizadas es el diagnostico bioquimico con ayuno prolongado (72 hrs). Actualmente es recomendado el ayuno vigilado por al menos 48 a 72 horas, tomando la ausencia de hipoglucemia o hipoglucemia despues de 72 horas firme evidencia para descartar el diagnostico. El insulinoma causa hipoglucemia en ayunas debido a la secrecion inapropiada de insulina, asi mismo se basa en la demostracion de la triada de Whipple durante una supervision de 72 horas de ayuno. (2)

La prueba en ayuno tiene dos propositos, primero identificar la relacion entre hipoglucemia y los sintomas del paciente, segundo demostrar una elevacion inapropiada de insulina con niveles bajos de glucosa en sangre. (32) Por lo que el test de ayuno de 72 horas es considerado el estandar de oro para el diagnostico de insulinoma, aunque rara vez la totalidad de las 72 horas se completan para realizar el diagnostico. Entre un 70-80% demostraran sintomas de hipoglucemia durante las primeras 24 horas y un 98% en 48 horas.

El protocolo propuesto para la realizacion de la prueba consiste en que durante el periodo de ayuno el paciente puede beber liquidos libres de calorias, asi como promover la realizacion de actividad fisica. Los niveles de glucosa (sangre venosa por metodos estandar) deben ser medidos cada 6 horas, cuando desciendan a 60 mg/dL, deben ser medidos cada 1 o 2 horas. Cuando el nivel en sangre es de 40-45 mg/dL y el paciente tiene sintomas de hipoglucemia, se debe tomar muestra de sangre y enviada a laboratorio para medir glucosa, insulina, peptido C (bajo en pacientes que usan insulina exogena), proinsulina (normal con uso de insulina exogena/hipoglucemiantes orales), anticuerpos para insulina (positivos con uso de insulina exogena), [beta]- hidroxibutirato y sulfonilureas. (32) El nuevo corte de insulina propuesto por la Sociedad Endocrina en 2009 ha aumentado la sensibilidad de las 72 horas de 87% a 100%. Existe ademas una prueba adicional para sustentar el diagnostico la cual consiste en medir el indice glucosa-insulina, en condiciones normales suele ser menor a 0.3 sin embargo en pacientes con insulinoma se detectan indices superiores a 0.4. (33) Estudios recientes concluyeron que con la disponibilidad de medicion de insulina y proinsulina, es posible hacer el diagnostico con la prueba unicamente de 48 horas, por lo que esta deberia de reemplazar a la de 72 horas como nuevo estandar de acuerdo a protocolos realizados en estudios medicos. Aunque la prueba de 72 horas tiene una sensibilidad alta y tiene un papel importante en el diagnostico de insulinoma, una prueba normal debe ser interpretado de acuerdo a los hallazgos clinicos del paciente. (2,6)

Examenes auxiliares

Examen intravenoso de secretina. En pacientes con insulinoma la produccion de insulina por celulas [beta] pancreaticas normales es suprimida. Posterior a la inyeccion intravenosa de secretina (2 unidades / kg de peso corporal), los niveles de insulina en plasma se eleva dos veces de lo normal en pacientes sanos, mientras que en pacientes con insulinoma, la estimulacion con secretina no causa aumento en los niveles de insulina en sangre, debido a que las celulas tumorales no responden a secretina. (34)

Examen de inhibicion de peptido-C. Posterior a la escision de proinsulina, la insulina y peptico C son secretados. Una infusion con insulina por 1 hora produce disminucion de niveles de peptido C en plasma en pacientes sanos, pero no se observa esto en pacientes con insulinoma. La liberacion de insulina por celulas tumorales no es inhibida por administracion exogena de insulina, considerando que la secrecion normal de las celulas [beta] es inhibida por el aumento de insulina en plasma. (35)

Diagnostico diferencial

En una sala de urgencia, aproximadamente dos tercios de los pacientes con hipoglucemia tienen diabetes mellitus, y casi una cuarta parte se encuentran septicos. La insulina es la principal causa de hipoglucemia en pacientes hospitalizados. (32) Las causas de hipoglucemia en pacientes aparentemente sanos incluyen insulinomas, sindrome de hipoglucemia de origen pancreatico sin insulinoma, ejercicio intenso, hipoglucemia facticia, hipoglucemia cetosica. Existen otras causas de hipoglucemia, (Cuadro 2) por lo que estos pacientes deben ser manejados de forma multidisciplinaria para su correcto diagnostico. (15,36)

Localizacion del tumor

La localizacion preoperatoria es fundamental para definir la estrategia quirurgica, elegir entre abordaje laparoscopico o convencional, reducir el tiempo quirurgico y limitar la morbimortalidad, aunque la mayoria de los tumores son pequenos y estan en el limite de definicion de muchas tecnicas de imagen, asi mismo hay un grupo de pacientes que padecen enfermedad difusa, de ahi la importancia de la localizacion exacta del tumor. El diagnostico preoperatorio para definir entre benigno y maligno, se basa en evidencia de metastasis en higado, ganglios regionales o invasion local. (17)
Cuadro 2. Causas de hipoglucemia en adultos

Farmacos/Drogas
  Insulina, secretagogos de insulina
  Cibenzolina, Gatifloxacino, Pentamidina
  Haloperidol, Bloquedores Beta, Sulfonilureas, Salicilatos,
  Quinina, Indometacina,
  Glucagon(durante endoscopia), Alcohol

Enfermedad Critica
  Falla renal, cardiaca, hepatica
  Sepsis
  Inanicion

Deficiencia Hormonal
  Cortisol
  Glucagon,
  Epinefrina (en DM insulinodependientes)

Hipersinsulismo Endogeno
  Insulinoma
  Hipoglucemia post by pass gastrico
  Hipoglucemia autoinmune
  Anticuerpos contra insulina
  Anticuerpos contra receptor de insulina
  Iatrogenica
  Secretagogos de Insulina


Los estudios mas utilizados

Ecografia. Tiene grandes limitaciones cuando se trata de tumores <2cm, y su efectividad depende del operador, ademas de que tiene limitaciones basadas en las caracteristicas fisicas del paciente, su sensibilidad tiene un rango de 9% a 64%. (37)

Ecografia endoscopica. Permite la deteccion de tumores pequenos, incluso <1cm, excepto las localizadas muy distalmente en la cola del pancreas. Su sensibilidad es >90% en centros de experiencia para tumores localizados en la cabeza de pancreas y aproximadamente de 50-60% para tumores localizados en cola de pancreas. (38) Con este estudio se tiene la posibilidad de obtener confirmacion citologica mediante PAAF. (39) Sin embargo, se ha reportado en algunos estudios que es incapaz de detectar y localizar alrededor de 10-20% de los insulinoma, incluyendo si estos se realizan en condiciones ideales por examinadores expertos. (39) Se ha relacionado el indice de masa corporal bajo, genero femenino, pacientes con edad joven como factores de riesgo para una imagen negativa por medio de la ecografia endoscopica. (40)

Ecografia intraoperatoria. Es muy util, y aporta informacion adicional a la inspeccion y palpacion del cirujano, permitiendo localizar lesiones, definir presencia de lesiones multiples o adenopatias, tener referencias vasculares y conductos pancreaticos.

Tomografia computarizada (TC). Los insulinomas normalmente aparecen como tumores homogeneos redondeados, bien definidos (figura 2). Son tumores hipervasculares, que presentan un realce hipervascular respecto al resto del parenquima. La TC dinamica tiene una sensibilidad entre 30 y 66%.32 La introduccion de TC helicoidal ha incrementado la sensibilidad, en un estudio se reporto mediante esta tecnica una sensibilidad de 94.4%. (41)

Imagen de Resonancia Magnetica. Los ultimos estudios han demostrado que esta tecnica es superior a otras tecnicas de imagen preoperatorias para la deteccion de insulinomas.41 Tiene una sensibilidad en rangos de 85 a 95% en la deteccion de insulinomas y la determinacion de metastasis. Usando las secuencias convencionales, insulinomas pequenos tienen baja senal en secuencias potencias en T1 y senalas altas en secuencias potenciadas T2. Algunos insulinomas contienen tejido fibroso que puede mostrar senal de baja intensidad tanto en T1 como en T2. Una mejora en la de imagen de Resonancia Magnetica es el uso de la tecnica de difusion de Resonancia Magnetica (DWI-RMI), esta tecnica detecta cambios en la difusion molecular e agua en los tejidos biologicos y tiene un papel importante en la deteccion de tumores pancreaticos. (41)

[FIGURA 2 OMITIR]

Gammagrafia con analogos desomatostatina. Este estudio tiene baja sensibilidad <50%, debido a que no todos los insulinomas tiene expresion de receptores tipo 2 de somatostatina, aunque su especificidad es muy alta de 99%, permite el estudio de extension del insulinoma maligno, asi como predictor de respuesta terapeutica a analogos de somatostaina de accion prolongada. (42)

Arteriografia selectiva con estimulacion intrarterial de la secrecion de insulina con calcio. Es una exploracion invasiva, compleja, disponible solo en algunos centros, sensibilidad y especificidad >90%. (43) La tecnica de inyeccion intraarterial selectiva de calcio fue empleada desde 1980 para localizar celulas tumorales en pancreas. Esta tecnica puede usarse en la mayoria de los pacientes, para tener una perspectiva funcional y localizacion preoperatoria del tumor, si bien no definen localizacion precisa sino territorio arterial donde se debe buscar el insulinoma. Debe reservarse para casos con exploraciones convencionales negativas, o bien pacientes ya intervenidos con persistencia de hipoglucemias. Muchas series han reportado el exito de esta tecnica para la localizacion en especial en casos donde los metodos no invasivos no han tenido exito. Tiene una sensibilidad si es combinado con angiografia del 95%. (44)

Es motivo de discusion sobre la estrategia exacta que se debe seguir ante un paciente con probable insulinoma. Un esquema razonable parece ser, el emplear como primera eleccion, una prueba de imagen no invasiva (TC helicoidal). Si resulta negativo o dudoso, se dispone de ecografia endoscopica, la cual permite obtener confirmacion citologica mediante PAAF. Un estudio, confirmo que la sensibilidad combinada de ambas tecnicas en insulinoma es de 100%. (33)

Posteriormente si se obtiene un resultado negativo de la TC y Ecografia endoscopica, se pude practicar gammagrafia con octreotide marcado (sensibilidad 50%) y se reservara arteriografia selectiva con estimulacion intrarterial de la secrecion de insulina mediante inyeccion de calcio para pacientes con exploraciones convencionales negativas o recidivantes. (15)

Tratamiento farmacologico

Se encuentra indicado unicamente para situaciones especiales: pacientes con enfermedad metastasica no quirurgica, imposibilidad de intervencion quirurgica por alto riesgo, recidivas postoperatorias sintomaticas hasta que se vuelva a plantear nueva estrategia quirurgica. Entre estos tratamientos farmacologicos incluyen:

Dieta. Comidas fraccionadas y frecuentes, que contengan alimentos complejos que retarden la absorcion.

Diazoxido. Inhibe la secrecion de insulina por accion directa sobre celulas [beta], ademas tiene acciones extrapancreaticas como el incremento de la glucogenolisis. A dosis de 200-600 mg/dia controla hipoglucemias en un 50% de los casos. (45) Los efectos adversos incluyen edema, aumento de peso, hirsutismo.

Bloqueadores de canales de calcio. Existen reportes de manejos verapamilo con buenos resultados. (46)

Analogos de la somatostatina. Su union se da a los receptores SSTR2, aunque los insulinomas presentan un grupo heterogeneo de receptores de somatostatina y solo en 50% de los casos la union del analogo marcado con trazador isotopico es suficiente para dar imagen de la lesion primaria o sus metastasis. Estos casos serian los mas indicados para administrar analogos de accion prolongada. Se tiene reportado un control sintomatico parcial en alrededor del 50% de los pacientes. (15) El desarrollo de analogos especificos del receptor SSTR2 podria representar un avance en el tratamiento medico.

Estreptozotocina. Es un agente alquilante, se utiliza en modelos animales para inducir diabetes; en los insulinomas malignos en asociacion con 5-flouracilo, inducir respuestas bioquimicas en el 50% de los casos y regresion tumoral en el 30%, durante 9-12 meses. Tiene toxicidad renal y gastrointestinal. (31)

Tratamiento quirurgico

El tratamiento de eleccion para un insulinoma es la reseccion quirurgica, los pacientes deben ser hospitalizados al menos un dia antes de la cirugia para monitorizar niveles de glucosa, se debe de administrar solucion dextrosa 10% intravenosa para prevenir hipoglucemia, particularmente a media noche. Algunos autores proponen la administracion de diazoxido el dia de la cirugia para reducir las necesidades de suplementos de glucosa, asi como el riesgo de hipoglucemia. (47) Debe ser llevado a cabo un manejo multidisciplinario con el anestesiologo para planificar la monitorizacion intraoperatoria de glucosa en sangre para que los niveles de glucosa no caigan por debajo de 40-50 mg/dl. Dependiendo del tamano, localizacion, naturaleza unica o multiple, benigno o maligno, o si hay metastasis sera la tecnica quirurgica a seguir (enucleacion, pancreatectomia distal o total, tecnica de Whipple, reseccion de metastasis). (31) Se cuentan con las siguientes alternativas quirurgicas:

Enucleacion. Se recomienda en tumores subcapulares, perifericos, pequenos, alejados del conducto de Wirsung, como complicaciones se ha encontrado fistulas pancreaticas por lo general autolimitadas despues de unas semanas. (15)

Reseccion pancreatica parcial. Esta indicada para tumores grandes, localizados en cola de pancreas, o proximo a conducto de Wirsung o vasos importantes, se recomienda para evitar hemorragias o fistulas. (15)

La ecografia intraoperatoria permite mejor la delimitacion de las lesiones y optimizar resultados quirurgicos. En pacientes con sindrome MEN-1 hay controversia para su manejo, si existe tumor unico se recomienda enucleacion, si hay evidencia de tumores multiples se optara por pancreatectomia subtotal distal mas enucleacion de posibles tumores identificados por ecografia en la cabeza de pancreas. (33) Las resecciones mas extensas aumentan el riesgo de complicaciones, entre ellas el desarrollo de diabetes mellitus por insuficiente tejido secretor.

En cuanto al tipo de abordaje para el manejo quirurgico, la cirugia laparoscopica con su abordaje minimamente invasivo, ofrece una alternativa razonable frente a la cirugia convencional con los beneficios de un menor trauma operatorio, menor dolor, rapida recuperacion. Se han manejado de forma exitosa pacientes con insulinoma por laparoscopia, reportandose enucleaciones o resecciones pancreaticas, especialmente en cuerpo y cola de pancreas. (48,49) La localizacion en la cabeza del pancreas implica maniobras mas complejas y una probable reseccion mayor como una pancreatoduodenectomia proximal que es una frecuente causa de conversion a laparotomia. (49) El abordaje laparoscopico parece ser ideal en el manejo de insulinoma de pancreas distal, ya que estos tumores son generalmente pequenos, unicos, benignos y la magnificacion del campo operatorio puede facilitar la diseccion y enucleacion del tumor. (3) Aproximadamente en series de casos tratados por laparoscopia se tiene un promedio de tiempo quirurgico de 120 a 215 minutos. (48-50) El marcaje preoperatorio con azul de metileno mediante ultrasonido endoscopico con posterior enucleacion laparoscopica ha sido utilizado como una alternativa util en el manejo de estos tumores. (50) La tasa de curacion con procedimiento quirurgico es de casi 100% para tumores unicos, pequenos, benignos, en casos multifocales o malignos, el pronostico depende que tan completa haya sido la reseccion y si exista presencia de metastasis. Las recurrencias tardias son poco frecuentes y generalmente afectan a pacientes con sindrome MEN 1.

Posterior a la reseccion quirurgica de un insulinoma, los niveles de glucosa en sangre aumenta rapidamente hasta niveles de 120-140 mg/dl, la administracion de solucion glucosada intravenosa debe continuar por al menos un periodo de 24 horas, durante ese tiempo los niveles de glucosa pueden elevarse hasta 180-230 mg/dl. (10) En algunos casos el nivel de glucosa puede elevarse en 200-400 mg/dl en el lapso de dias a varias semanas, con la necesidad de administrar insulina. (8) Los drenajes pueden ser removidos, cuando el paciente haya tolerado la dieta y cuando la cantidad del drenaje es minima (usualmente al 7[grados] dia postoperatorio). Es importante la vigilancia postoperatoria, dando seguimiento a estos pacientes para valorar su evolucion clinica.

Conclusion

El insulinoma es una patologia poco frecuente, pero con consecuencias fatales para los pacientes si no se hace un diagnostico a tiempo. Para el diagnostico, la combinacion de Tomografia abdominal helicoidal con ultrasonido endoscopico tiene una sensibilidad de casi 100% en la localizacion preoperatoria de insulinomas. El tratamiento definitivo es quirurgico con tasas de curacion de hasta un 100% para tumores benignos. El manejo laparoscopico de estos tumores es una buena alternativa de abordaje, se debe de realizar en la medida de lo posible ecografia intraoperatoria para localizacion del tumor, valorar adenopatias, analizar referencias vasculares y del conducto pancreatico. La tecnica quirurgica mas empleada es la enucleacion, y se reservara pancreatectomias para tumores grandes y potencialmente malignos.

Referencias bibliograficas

(1.) Alexakis N, Neoptolemos JP. Pancreatic neuroendocrine tumours. BestPract Clin Gastroenterol 2008;22:183-205.

(2.) Aljadir S. Insulinoma: Literature's Review. Endocrinolol Metab Int J 2015;2:1-10.

(3.) Berrospi F, Ruiz E, Chavez I, Celis J. Tratamiento laparoscopico de Insulinoma pancreatico. Tecnica quirurgica y resultados perioperatorios. Rev Gastroenterol Peru 2005;25:366-370.

(4.) Nicholls AG. Simple adenoma of the pancreas arising from an island of Langerhans. J Med Res 1902;8:385-95.

(5.) Wilder RM, Allan FM, Power MH, Robertson HE. Carcinoma of the island of the pancreas. JAMA 1927;89:348.

(6.) Larsen PR, Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS. Williams textbook of endocrinology. 12th ed. Philadelphia: Elsevier, 2011, pp.1733-1734.

(7.) Gagner M, Pomp A, Herrera MF. Early experience with laparoscopic resections of islet cell tumors. Surgery 1996;120: 1051-1054.

(8.) Dadan J, Wojskowicz P, Wojskowicz A. Neuroendocrine tumors of the pancreas. Wiad Lek 2008;61: 43-47

(9.) Halfdanarson TR, Rubin J, Farnell MB, Grant CS, Petersen GM. Pancreatic endocrine neoplasm: epidemiology and prognosis of pancreatic endocrine tumors. Endocr Relat Cancer2008;15: 409-497.

(10.) Grant CS. Insulijoma. Best Pract Res Clin Gastroentrol 2005;19:783-798.

(11.) Vaidakis D, Karoubalis J, Pappa T, Piaditis G, Zografos GN. Pancreatic Insulinoma: current issues and trends. Hepatobiliary Pancreatic Dis Int 2010;9: 234-241.

(12.) Shafi S, Kuzu I, Yener F, Erdamar S, Altuntas Y The role of endoscopic Ultrasonography for localization of Insulinomas without a Pancreatic Lesion on Magnetic Resonance Imaging: A short Series and literatura Review. Turk Jem 2015;19:93-98.

(13.) Marthur A, Gorden P, Libutti SK. Insulinoma. Surg Clin North Am 2009;89: 1105-1121.

(14.) Faggiano A,-M-ansueto G, Ferolla P, Milone F, del Basso de Caro ML, et al. Diagnostic and prognostic implications of the World Health Organization classification of the neuroendocrine tumors. J Endocrinol Invest2008;31:216-223.

(15.) Halperin R. Tumores Neuroendocrinos gastroenteropancreaticos. Endocrinol Nutr 2007;54:15-20.

(16.) Panzuto F, Severi C, Cannizaro R, Falconi M, Angeletti S, Pasquali A. Utility of combined use of plasma levels of chromogranin A and pancreatic plypeptide in the diagnosis of gastrointestinal and pancreatic endocrine tumors. J Endocrinol Invest 2004;27:6-11.

(17.) Nickfarjam M, Warshaw AL, Axelrod L, Deshpande V, Thayer SP, Ferrone CR, et al. Improved contemporary surgical management of insulinomas: a 25-year experience at the Massachusetts General Hospital. Ann Surg 2008;247:165-172.

(18.) Oberg K, Eriksson B. Endocrine tumors of the pancreas. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2005; 19:753-781.

(19.) Minn AH, Kayton M, Lorang D, Hoffmann SC, Harlan DM, Libutti SK et al. Insulinomas and expression of an insulin splice variant. Lancet 2004;27:6-11.

(20.) Wiesli P, Perren A, Saremaslani P, Pfammatter T, Spinas GA. Scmidt C. Abnormalities of proinsulin processing in functioning insulinomas: clinical implications. Clin Endocrinol 2004;61:424-30.

(21.) Glascock JM, Carty SE. Multiple endocrine neoplasia type 1: fresh perspective on clinical features and penetrance. Surg Oncol2002;11:143-50.

(22.) Kouvaraki MA, Lee JE, Shapiro SE, Gagel RF, Sherman SI, Sellin RV, et al. Genotype-phenotype analysis in multiple endocrine neoplasia type 1. Arch Surg 2002;137:641-7.

(23.) Soga J & Yakuwa Y. Vipoma/diarrheogenic sindrome: a satistical evaluation of 241 reported cases. J Exp Clin Cancer Res 1998;17:389-400.

(24.) Soga J & Yakuwa Y. Somatostatinoma/inhibitory sindrome: a satistical evaluation of 173 reported cases as compared to other pancreatic endocrinomas. J Exp Clin Cancer Res 1999;18:133141.

(25.) Soga J, Yakuwa Y Carcinoid sindrome: a satistical evaluation of 748 reported cases. J Exp Clin Cancer Res 1999;18: 13-22.

(26.) Rindi G, Kloppel G, Alhman CH, Caplin M, Couvelard A, et al. (2006) TNM staging of foregut neuroendocrine tumors: a consensus proposal including a grading system. Virchows Arch 2006;449:395-401.

(27.) Sobin L, Gospodarowicz M, Wittekind C. TNM Classification of Malignant Tumors. 7th ed. UK: Bognor Regis, 2009, pp. 336.

(28.) Kulke MH, Anthony LB, Bushnell DL, de Herder WW, Goldsmith Sj, et al. NANETS treatment guidelines: well-differentiated neuroendocrine tumors of the stomach and pancreas. Pancreas 2010;39: 735-752.

(29.) Coelho C, Druce MR, Grossman AB. Diagnosis of insulinoma in a patient with hypoglycemia without obvious hyperinsulinemia. Nat Rev Endocrinol 2009; 5: 628-631.

(30.) Bonato F, Coelho J, Petruzzielo A, Matias J, Ferreira G. Surgical treatment of pancreatic insulinomas. ABCD Arq Bras Cir Dig 2012;25:101-104.

(31.) Service FJ. Insulinoma. UpToDate. Online Referencing http://www.uptodate.com (2005 accessed 5 Noviembre 2015).

(32.) Vaidakis D, Karoubalis J, Pappa T, Piaditis G, Zografos G. Pancreatic insulinoma: current issues and trends. Hepatobiliary Pancreat Dis Int 2010;9:234241.

(33.) Tucker ON, Crotty PL, Conlon KC. The management of insulinoma. Br J Surg 2006;93:26475.

(34.) Imamura M, Hattori Y, Nishida O, Honda T, Shimada Y, et al. Unresponsiveness of insulinoma cells to secretin: significance of the secretin tes in patients with Insulinoma. Pancreas 1990;5: 467-473.

(35.) Service FJ, O'Brien PC, Kao PC, Young WF Jr. Cpeptide suppression test: effect of gender, age, and body mass index; implications for the diagnosis of insulinoma. J Clin Endocrinol Metab 1992;74: 204210.

(36.) Cryer PE, Axelrod L, Grossman AB, Heller SR, Montori VM et al. Evaluation and management of adult hypoglycemic disorders: an Endocrine Society clinical practie guideline. J Clin Endocrinol Metabol 2009;94: 741-745.

(37.) Okabayashi T, Shima Y, Sumiyoshi T, Kozuki A, Ito S, Ogawa Y et al. Diagnosis and management of insulinoma. World J Gastroenterol 2013;19:829-837.

(38.) Alison McLean. Endoscopic ultrasound in the detection of pancreatic islet cell tumors. Cancer Imaging 2004;4:84-91.

(39.) Fernandez-Esparrach G, Bordas JM, Gines A. Ultrasonografia endoscopica en el estudio del pancreas. Med Clin Barc 2002;118:665-70

(39.) Kann PH, Rothmund M, Zielke A. Endoscopic ultrasound imaging of insulinomas: limitations and clinical relevance, Experimental and Clinical. Endocrinology and Diabetes 2005;130:514-518.

(40.) Kann PH, Ivan D, Pfutzner A, Forst Th, Langer P, Schaefer S. Preoperative diagnosis of insulinoma: low body mass index, young age, and female gender are associated with negative imaging by endoscopic ultrasound. European Journal of Endocrinology 2007;157:209-213.

(41.) Gouya H, Vignaux O, Augui J, Dousset B, Palazzo L, Lou-vel A, et al. Endoscopic sonography and a combined protocol for preoperative evaluation of pancreatic insulinomas. Am J Roentgenol 2003;181:987-992.

(41.) Thoeni RF, MuellerL, Chan R, Do NK, Shyn PB. Detection of small, functional islet cell tumors in the pancreas: selection of MR imaging sequences for optimal sensitivy. Radiology 2000;214:483-490.

(42.) Miffallie E, Pattou F, Malvaux P, Filoche B, Godchaux JM, Maunoury V, et al. Valeurs de l'echoendoscopie et de la scintigraphie des recepteurs de la somatostine dans la localisation preoperatoire des insulinomes et gastrinomes. Experience de 54 cas. Gastroenterol Clin Biol. 2002;26:360-6.

(43.) Caballero A, Recasens M, Simo O, Casamitjana R, Gines A, Montana J, et al. Arteriografia selectiva estimulada con calcio como metodo de localizacion de los insulinomas ocultos. Endocrinol Nutr 2001;48:54.

(44.) Druce MR, Muthuppalaniappan VM, O'Leary B, Chew SL, Drake WM. Diagnosis and localisation of insulinoma: the value of modern magnetic resonance imaging in conjunction with calcium stimulation catheterization. European Journal of Endocrinology 2010;162:971-978.

(45.) Goode PN, Farndon JR, Anderson J, Johnston ID, Morte JA. Diazoxide in the management of patients with insulinoma. World J Surg 1986;10:586-92.

(46.) Ulbrecht JS, Schmeltz R, Aarons JH. Insulinoma in a 94-year-old woman: long term therapy with verapamil. Diabetes Care 1986;9:186-188.

(47.) Lo CY, Lam KY, Fan ST. Surgical strategy for insulinomas in multiple endorine neoplasia type 1. Am J Surg 1998;175:305-307.

(48.) Ayav A, Bresler L, Brunaud L. Laparoscopic approach for solitary insulinoma: a multicentre study. Langenbecks Arcj Surg 2005;390:134-140.

(49.) Berends F, Cuesta M, Kazemier G. Laparoscopic detection and resection of insulinomas. Surgery 2000;128:386-391.

(50.) Zografos GN, Vasiliadis G, Karoubalis J, Tsagarakis S. Laparoscopic resection of insulinoma after endoscopic ultrasonography tattooing. Am Surg 2010;76:446-448.

Medina-Zamora P, Lucio-Figueroa JO

Departamento de Cirugia General, Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde, Guadalajara, MX

Autor para correspondencia

Pablo Medina-Zamora, Departamento de Cirugia General, Hospital Civil de Guadalajara Fray Antonio Alcalde, Hospital 278, Col. El Retiro, CP 44280, Guadalajara, Jalisco, MX.

Contacto al correo electronico: drpablomedina@hotmail.com
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Author:Medina-Zamora, P.; Lucio-Figueroa, J.O.
Publication:Revista Medica MD
Date:Nov 1, 2016
Words:6332
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