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Inmunologia del embarazo.

Immunology of pregnancy.

INTRODUCCION

Desde los inicios de la Inmunologia uno de los grandes interrogantes que esta ciencia ha planteado es ?Por que el embrion no es rechazado inmunologicamente por la madre? Asi, a lo largo de mas de 60 anos, se han realizado un sinnumero de estudios tendientes a resolver este enigma, puesto que el conocimiento de los mecanismos que llevan al no rechazo materno-fetal permitiria entender mejor la fisiologia del embarazo y de este modo resolver problemas tales como infertilidad, preeclampsia, abortos recurrentes, nacimientos prematuros y retardo en el crecimiento intrauterino. Ademas, al develarse que factores llevan al sistema inmunologico a una tolerancia especifica, esto podria ser empleado para mejorar las practicas de transplantes de organos y, por otra parte, dado que identicas estrategias estarian actuando en el no rechazo inmunologico hacia los tumores, podrian revertirse este tipo de mecanismos y mejorar la terapia oncologica. Este es, quizas, el punto central de esta incognita inmunologica, ya que es un hecho conocido que los embriones poseen genes maternos y paternos por partes iguales y por lo tanto expresan antigenos de histocompatibilidad de ambos padres. Por ende, podria considerarse que los embriones serian como injertos semialogenicos en la madre y por consiguiente deberian ser rechazados por el sistema inmunologico. Mas interesante aun es el caso de los embarazos con embriones concebidos mediante la donacion de ovocitos, practica frecuente en las tecnicas de reproduccion asistida, los cuales se comportarian como injertos totalmente alogenicos para la madre receptora.

Se presume que el desarrollo del sistema inmune, desde el punto de vista filogenetico, fue establecido antes de la aparicion de la viviparidad. Por lo tanto, el sistema reproductivo aparecio en conflicto potencial con el sistema inmune, ya que fue necesario encontrar una manera de tolerar al embrion mientras que se debia rechazar cualquier otro material extrano (1).

En 1953, Billingham y Medawar, dos insignes coforjadores de la Inmunologia moderna, fueron los primeros en proponer el concepto del aloinjerto embrionario y sugirieron 4 hipotesis para tratar de explicar el no rechazo materno-fetal (2):

--Hipotesis 1. Que el embrion perdiera antigenicidad

--Hipotesis 2. Que el utero fuera un sitio inmunologicamente privilegiado.

--Hipotesis 3. Que existiera una fuerte inmunosupresion durante el embarazo.

--Hipotesis 4. Que existiera una barrera inmunologica (interfase materno-fetal)

En la actualidad se sabe que ninguna de estas hipotesis es valida.

La primera hipotesis planteada ha sido descartada puesto que el rechazo inmunologico de embriones es mucho mas comun de lo que se supone. Entre el 30 y 50% de los embriones implantados son abortados espontaneamente antes de la 14a semana de gestacion (3) y un 60 a 70% de los abortos espontaneos no puede explicarse por defectos congenitos o por infecciones sino que se deberian a una falta de tolerancia hacia los antigenos embrionarios (4).

En cuanto a la segunda hipotesis, la existencia de embarazos ectopicos, cuyos abortos obedecen a causas mecanicas y no inmunologicas, permite afirmar que el utero no es un sitio inmunologicamente privilegiado. Ademas, se ha confirmado la presencia de celulas inmunologicamente competentes en el endometrio. Durante el embarazo, en el utero el 70% de los leucocitos residentes corresponde a celulas asesinas naturales o "Natural Killer" (NK). Existen tambien abundantes macrofagos, celulas dendriticas, y linfocitosTyB. (4-6).

Con respecto a la tercera hipotesis, se sabe que durante la prenez existen cambios numericos y funcionales en distintas poblaciones de leucocitos como asi tambien en el perfil de citoquinas (7). Estas alteraciones producirian una disminucion de la respuesta inmunologica de la madre para reaccionar hacia los antigenos fetales y contra otros antigenos con los cuales ha estado previamente en contacto. Esto se manifiesta sobre todo en la respuesta celular o citotoxica, mientras que la produccion de anticuerpos esta aumentada, consecuentemente, las mujeres embarazadas no padecen un estado de inmunosupresion tal que las exponga a un estado de indefension hacia cualquier agente patogeno, por lo tanto, esta hipotesis tampoco se cumple.

La ultima hipotesis planteaba que hubiera una "barrera inmunologica", pero en la actualidad se sabe que existe un trafico bidireccional de celulas a traves de la interfase materno-fetal. Se observan celulas maternas en el feto y celulas fetales en la circulacion materna. Asimismo se desarrollan anticuerpos anti-antigenos paternos y linfocitos T respondedores (4, 8). Ejemplo de esto es la enfermedad hemolitica del recien nacido. Por lo tanto la ultima hipotesis postulada tampoco es totalmente cierta puesto que la interface materno-fetal no es una barrera inmunologica.

Entonces, ?Por que no somos rechazados inmunologicamente por nuestras madres?. La ultima hipotesis puede ser modificada por: "La interface materno-fetal es un sitio de tolerancia activa hacia el embrion". Entendemos por Tolerancia Inmunologica a la falta de respuesta frente a un antigeno, ya sea propio o extrano, inducida por el contacto previo con dicho antigeno. Esta tolerancia puede desarrollarse de un modo natural (autototolerancia) o inducida de manera exogena (Ej: tratamientos antialergicos). Por otra parte, el desarrollo de tolerancia inmunologica tiene una importancia capital en los procedimientos de trasplante de organos.

En el caso particular del desarrollo de la tolerancia "Materno fetal" existe una serie de factores involucrada, muchos de estos factores son interdependientes y concatenados constituyen una red para evitar el rechazo embrionario.

Actualmente muchos grupos de investigacion tratan de develar los mecanismos implicados en la tolerancia especifica de la madre hacia el embrion y en el presente trabajo de revision se detallan algunos de los hallazgos realizados.

Dentro de los factores que regulan el sistema inmunologico materno durante el embarazo, existen algunos que juegan un papel crucial para generar una respuesta tolerogenica. Dentro de ellos se detallaran: la accion de hormonas sexuales femeninas (estrogenos y progesterona), la produccion de citoquinas, la generacion de anticuerpos, la accion de proteinas inmunomoduladoras inducidas por progesterona, el papel del antigeno HLA-G, la actividad de ciertas celulas inmunocompetentes tales como los linfocitos T reguladores, las celulas NK y las celulas dendriticas; el efecto de la apoptosis y la actividad de los macrofagos, el metabolismo del triptofano y el transporte de hierro por parte del embrion, los mecanismos inhibitorios del Complemento, y la expresion de Anexinas.

Accion de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunologico

El sistema endocrino y el sistema inmunologico estan estrechamente vinculados y las hormonas esteroideas y las citoquinas actuan como mediadores en sus interacciones mutuas. Las celulas inmunes y las celulas endocrinas pueden sintetizar y expresar receptores para citoquinas y hormonas y a su vez, dichas moleculas pueden estimular o suprimir la actividad de estas celulas.

En condiciones normales, en las mujeres y en hembras de otras especies, los estrogenos y la progesterona, favorecen la predominancia de la respuesta inmune humoral. Este hecho resulta beneficioso para la gestacion. Contrariamente, la testosterona haria que en los machos predomine la respuesta inmune celular (9, 10):

Los estrogenos estimulan la produccion de anticuerpos, alteran la actividad de los linfocitos T perifericos aumentando los linfocitos T reguladores (Treg), reducen el numero y la actividad de celulas NK, aumentan el numero y la actividad de granulocitos y macrofagos, reducen la estimulacion osteoclastica mediante la disminucion de interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral [alfa] (TNF[alfa]), disminuyen la presentacion antigenica por parte de las celulas dendriticas y aumentan las citoquinas tipoTh2 (9, 11, 12).

La progesterona inhibe la activacion y proliferacion linfocitaria, aumenta la apoptosis de linfocitos T y B, inhibe la generacion y la actividad de celulas killer-T, inhibe la produccion de anticuerpos, favorece la sobrevida de injertos y reduce las citoquinas de tipo Th1 (7, 13). Ademas induce la produccion del Factor Bloqueante Inducido por Progesterona (PIBF), la Proteina endometrial asociada a Progesterona 14 (PP14) tambien denominada Glicodelina A y Galectina 1 (Gal-1) todos los cuales actuan como factores inmunomoduladores y a los que se hara referencia mas adelante (14).

Por lo tanto, el aumento de los niveles de los esteroides sexuales durante la gestacion, favorece el no rechazo materno-fetal al inhibir la accion de celulas citotoxicas y aumentar la produccion de citoquinas antiinflamatorias, inclinando la balanza hacia una respuesta tolerogenica.

Citoquinas

Actualmente es un hecho aceptado que para el mantenimiento del embarazo, es crucial una funcion adecuada de la red de citoquinas. En 1993, Wegmann y col. (15) crearon la "hipotesis inmunotrofica" en la que postularon que, durante el embarazo, el equilibrio fisiologico entre las citoquinas Th1/Th2 es cambiado hacia la actividad Th2. A esto lo llamaron el "fenomeno Th2". Segun esa hipotesis, la actividad Th1 es incompatible con un embarazo viable (16).

Unas de las principales celulas productoras de citoquinas son los linfocitos T CD4 o "colaboradores" (helper). A partir de un precursor Th0 se pueden distinguir dos subpoblaciones llamadas Th1 y linfocitos Th2. Los linfocitos T CD4 Th1 producen principalmente las interleuquinas (IL) IL-1, IL-2, IL-12, IL-15, IL-18, interferon-gamma (IFN[gamma]) y TNF[alfa], mientras que los Th2 son fuente de IL-4, IL-5, IL-6, IL-10, IL-13 y factor estimulante de colonias granulocitico-macrofagicas (GM-CSF) (17, 18).

[FIGURA 1 OMITIR]

En condiciones normales estas citoquinas se hallan en equilibrio pero, dependiendo del tipo de estimulo, se promovera una u otra respuesta. Ambos grupos de citoquinas son inhibitorias entre si, por ejemplo las Th1 inhibiran, mediante la liberacion INF[gamma] la via Th2, y, a la inversa, los linfocitos Th2, mediante la liberacion de IL-10, pueden inhibir laviaTh1 (Fig. 1).

Como se ha dicho anteriormente las hormonas femeninas aumentan la respuesta de citoquinas tipo Th2 y disminuyen la de citoquinas tipo Th1 (7).

Durante el embarazo, una fuente adicional de citoquinas Th1 y Th2 son el epitelio y el tejido conectivo decidual, el cito y sinciciotrofoblasto, el corion, el amnios y las celulas de Hofbauer. Estas citoquinas participan en la induccion de la tolerancia materno-fetal, regulan la inmunidad local contra agentes infecciosos y modulan la produccion hormonal placentaria y el remodelado del tejido endometrial durante la invasion trofoblastica (18).

La IL-12 actua como citoquina pivotante en la induccion hacia Th1 y su ausencia en el endometrio peri-implantatorio impediria la diferenciacion de linfocitos Th0 hacia linfocitos Th1. Ademas, la presencia de IL-4 favoreceria la diferenciacion de linfocitos Th0 hacia linfocitos Th2, anulando la respuesta inmune citotoxica, y esto podria ser perpetuado por la presencia de IL-6 e IL-10 (19, 20).

Ha sido observado que en mujeres con abortos recurrentes, a nivel endometrial, hay aumento de IL-12, lo cual actuaria como estimulo para la diferenciacion de linfocitos Th0 hacia Th1 (19). Asimismo en mujeres embarazadas, pero con historia previa de aborto recurrente, se observo un aumento en los niveles sericos de IFN-y,en comparacion con mujeres con embarazos normales (20).

En el ano 2005 el "fenomeno Th2" postulado por Wegmann fue replanteado por Wilczyn'ski (18), ya que existe evidencia de que, tanto en el momento de la implantacion como en el parto, la balanza se inclinaria hacia las citoquinas Th1.

Dentro de las citoquinas mas importantes que se producen durante la implantacion estan las del sistema de la interleuquina 1 (IL-1), compuesto por IL-1[alfa], IL-1[beta], el antagonista del receptor (IL-1ra) y los receptores IL-1r tI y tII.

En 1992 Baranao y col. demostraron que los embriones humanos producian IL-1 y que aquellos embriones con una produccion deficiente de esta citoquina no implantaban (21, 22). Simultaneamente el grupo de Polan y Simon presentaban sus hallazgos en cuanto a la expresion de receptores de IL-1 tipo I en el endometrio secretorio (23, 24). Posteriormente otros grupos demostraron que en blastocistos humanos existen todos los componentes del sistema IL-1 (25-27).

Se postula que el sistema de la IL-1 permite una comunicacion entre el blastocisto con el endometrio uterino en una manera paracrina, aumentando la receptividad endometrial mientras que el blastocisto todavia esta en el camino hacia el utero (28). En el raton, la union de IL-1P al IL-1r tipo I es esencial para la implantacion, habiendose demostrado que el bloqueo del receptor con el IL-1ra es suficiente para impedir el anclaje embrionario (29). Ademas, en endometrio humano se ha detectado un aumento en la expresion de los IL-1r Tipo I y presencia de ARNm de IL-1[beta] en la fase luteal media.

Otra citoquina fundamental para la implantacion embrionaria es el factor inhibitorio de leucemias (LIF). El LIF es una citoquina proinflamatoria que regula la proliferacion y diferenciacion in vitro de celulas de los linajes hematopoyeticos, embrionarios, osteoblasticos, nerviosos y endoteliales. Se ha demostrado en ratones transgenicos que el LIF tambien tiene un importante papel en el proceso de la implantacion (30). Durante el periodo preimplantacional el LIF es expresado por el endometrio y el blastocisto. Particularmente en el endometrio, las concentraciones mas altas de LIF se producen en la ventana de implantacion (31).

Por otra parte, los experimentos con ratones knock out han demostrado que la expresion materna de LIF es indispensable para la implantacion. En las ratonas que carecen del gen para el LIF no se produce la implantacion embrionaria. Sin embargo, los embriones de ratones knock out para LIF, implantan si las hembras son inyectadas con LIF exogeno o bien si son transferidos al utero de ratonas normales (32, 33).

La expresion de LIF coincide con los niveles elevados de estrogenos, y se puede inducir su produccion por la administracion de estrogenos exogenos. Ademas en el primer trimestre del embarazo, se detecta ARNm de LIF en decidua y placenta, no obstante la expresion es mas baja que la del endometrio secretor, lo cual sugiere que la expresion de LIF no es dependiente de hormonas durante el embarazo (32).

Al igual que sucede con la IL-1, el LIF no solo afecta al endometrio. Hay evidencia de que LIF tambien afecta al blastoscito humano. El blastocisto expresa el receptor para el LIF (LIF-R). Aunque aun no se conoce la funcion exacta del LIF-R "embrionario", se presume que el LIF media senales entre las celulas inmunocompetentes de la decidua y el trofoblasto. Ademas, la comunicacion entre el embrion y el endometrio es bidireccional. El blastocisto tambien produce LIF, de tal modo que ejerceria un control sobre el endometrio materno (26, 31).

La predominancia de las citoquinas Th1 en el momento de la implantacion favoreceria la presentacion de los antigenos paternos, a la actividad de las celulas NK y las celulas Killer activadas por linfoquinas (LAK), lo que evitaria la penetracion trofoblastica excesiva (16).

Asimismo, recientemente, se ha demostrado que durante el parto normal o prematuro, existe un aumento de citoquinas como IL-12, TNF[alfa], IFN[gamma], IL-8 e IL-12, lo cual favoreceria la activacion de macrofagos, neutrofilos y celulas NK. Estas citoquinas producirian un aumento de prostaglandinas (que facilitarian las contracciones uterinas) y de metaloproteasas (que facilitarian el desgarro y dilatacion cervical) (16, 19). Estas observaciones llevaron a modificar el paradigma de la respuesta Th2 en el embarazo, hacia el concepto de "cooperacion Th1-Th2". Asi Wilczynski, postulo que las citoquinas Th1 servirian para inducir la respuesta Th2, asemejandose al equilibrio del yin y del yang que postulara Lao Tse en el Tao Te Ching (18).

Una de las patologias de la gestacion en donde se observan alteraciones en la respuesta inmunologica es en la preeclampsia. La preeclamsia es una complicacion de la gestacion tambien llamada toxemia del embarazo o hipertension inducida por el embarazo y asociada a elevados niveles de proteinas en la orina. El signo mas notorio de esta enfermedad es una elevada presion arterial que puede desembocar en una eclampsia, con dano al endotelio materno, rinones e higado.

El origen de la preeclampsia seria una placenta con implantacion poco profunda, que se torna hipoxica, ocasionando una reaccion inmune caracterizada por la secrecion aumentada de mediadores de la inflamacion desde la placenta y que actuan sobre el endotelio vascular (34). Esta placentacion deficiente se deberia a la incapacidad del citotrofoblasto para adquirir un fenotipo invasivo y la remodelacion de las arterias espiraladas uterinas. Uno de los principales problemas observados en la preeclampsia es una desviacion hacia un perfil de citoquinas Th1. En la preeclampsia, se hallaron altas concentraciones de IFN-[gamma] y TGF-[beta], las cuales retardarian la migracion de citrofoblastos (35).

En la actualidad se sabe que tambien existen otros patrones de secrecion de citoquinas dados por los linfocitos Th3, productores del factor de crecimiento y transformacion beta (TGF[beta]) y los linfocitos T reguladores de tipo 1 o adaptativos (Tr1) que producen IL-10. Ambos tipos de celulas y citoquinas estarian regulando la respuesta inmune materna hacia la tolerancia embrionaria, por lo tanto el paradigma Th1/Th2 ha sido rectificado y hoy se considera que existe un tipo de regulacion Th1/Th2/Th3/ Tr1 (36).

Mas recientemente se han identificado a los linfocitos Th17 los cuales secretan otra citoquina altamente pro-inflamatoria como es la IL-17. Esta promueve el reclutamiento de leucocitos neutrofilos en infecciones agudas o en heridas y la produccion de GM-CSF, IL-6 y TNF-[alfa], las cuales sustentan a los linfocitos Th17 (los cuales participan en las lesiones cronicas de enfermedades inflamatorias autoinmunes o causadas por microorganismos). Estas citoquinas tambien activan a celulas epiteliales, endoteliales, estromales y fibroblastos que a su vez producen mas mediadores como IL-1, IL-6, TNF-alfa, iNOS, metaloproteinasas y qumiocinas que inducen inflamacion.

Se ha observado que la proporcion de celulas Th17 en la sangre periferica y en la decidua de pacientes con abortos recurrentes de origen desconocido, fue significativamente mayor en comparacion con las mujeres normales durante el primer trimestre de embarazo. Ademas se hallo una relacion inversa entre los Th17 y los Treg de sangre periferica y decidua en pacientes abortadoras. Las pacientes con abortos recurrentes presentaron tambien un aumento de IL-17 y IL-23 en sangre periferica y en decidua. Se postula que las celulas Th17 pueden jugar un papel importante en el rechazo de antigenos embrionarios y por lo tanto pueden ser perjudiciales para el mantenimiento del embarazo (37-39).

Un tema que merece un capitulo aparte y por ello no sera tratado extensamente en este trabajo de revision, es la funcion de las quimiocinas durante la gestacion y el parto. Se sabe que en el utero, la progesterona estimula la expresion de mRNA de las quimiocinas CXCL10/IP-10, CX3CL1/Fractalquina y CCL2/MCP-1 en celulas del estroma, resultando en un aumento de la capacidad migratoria de las celulas NK perifericas durante la prenez (40). Ademas, en un trabajo de revision Gomez-Lopez y col. (41) han compilado los estudios referidos particularmente al papel de las quimiocinas en la rotura de las membranas fetales a termino y prematuras, sugiriendo que estos compuestos desempenan un papel importante en otros eventos tales como la dilatacion del cuello uterino y las contracciones del miometrio.

Anticuerpos

Durante el embarazo la predominancia de la respuesta Th2/Th3/Tr1 resulta en un aumento de la respuesta inmune tolerogenica. Se favorece la produccion de anticuerpos y en particular, para el mantenimiento del embarazo viable, resulta importante el mayor titulo de anticuerpos bloqueantes o asimetricos.

Estos anticuerpos se denominan asi pues tienen un grupo glicosilado (predominantemente manosa) en uno de los fragmentos F(ab) de la molecula de IgG. Debido a esto el fragmento F(ab) no puede unir grandes ligandos y de este modo el anticuerpo se une de manera monovalente al antigeno y solo lo bloquea (42). Por lo tanto estos anticuerpos estarian protegiendo al embrion del ataque materno.

Ademas, como en toda respuesta inmunologica, se estarian generando anticuerpos (Ac) anti-idiotipo frente a los anticuerpos que se van formando. Asi frente al idiotipo del Ac-1 se formara el Ac-2, frente al idiotipo del Ac-2 se producira el Ac-3 y asi sucesivamente (43). Estas redes idiotipicas actuarian regulando la respuesta inmunologica, de acuerdo a lo propuesto por Niels Jerne quien obtuviera el premio Nobel en 1984 por este descubrimiento.

Proteinas inmunomoduladoras

Proteina endometrial asociada a progesterona (PP14) o Glicodelina A: Esta proteina es producida y secretada por las celulas del tejido glandular del endometrio, del ovario, de mama, la medula osea y vesiculas seminales. Aumenta su produccion a partir del periodo preimplantacional y alcanza su pico durante el primer trimestre de embarazo. Se sabe que impide el reconocimiento y union del ovocito con el espermatozoide por lo tanto si se produjera un pico de esta proteina cercano a la ovulacion, esto impediria la fecundacion.

Tambien se sabe que impediria el reconocimiento del antigeno por parte de las celulas inmunocompetentes. Ademas inhibiria, la proliferacion de linfocitos, la produccion de citoquinas tipo Th1, la actividad de LT citotoxicos y de celulas NK (44).

Factor bloqueante inducido por progesterona (PIBF): Es producido por los linfocitos de las mujeres embarazadas, en los cuales aumenta la expresion del receptor para progesterona.

Se sabe que el PIBF tiene la capacidad de incrementar la produccion de citoquinas Th2 in vitro (IL-3, IL-4, IL-10) y bloquear la secrecion de IL-12 por los linfocitos perifericos de mujeres embarazadas (45).

Inhibe la fosfofolipasa A2 y por lo tanto inhibe la sintesis de prostaglandinas y leucotrienos, disminuyendo la produccion de IL-12 que es una citoquina capaz de activar a las Th1 y aumentar la actividad de celulas NK. Como resultado final, se favorece la produccion de citoquinas tipo Th2.

Druckmann y Druckmann (46) han propuesto un mecanismo de regulacion inmunologica que se produciria durante la gestacion. El mismo postula que niveles altos de progesterona inducen la produccion de PIBF con la consecuente generacion de citoquinas Th2 que favorecen el embarazo, mientras que concentraciones bajas de progesterona no gatillan la produccion de PIBF y se producen citoquinas Th1 que llevarian al aborto.

Galectinas: Otras proteinas que son cruciales en la respuesta inmunologica son las galectinas. La galectinas (Gal) son proteinas que se unen a glicanos de la superficie celular. Dentro de las galectinas, la Gal-1 juega un papel fundamental como inmunomoduladora puesto que actua por distintos mecanismos: regula la proliferacion y supervivencia de linfocitos T efectoras, favorece el recambio leucocitario, bloquea la secrecion de citoquinas proinflamatorias Th1 y aumenta las citoquinas Th2.

Se ha demostrado la expresion de Gal-1 en endometrio en fase secretoria y en tejido decidual y ha sido comprobada una interregulacion entre esta proteina y las hormonas sexuales femeninas,ya que tanto el estradiol como la progesterona aumentan la produccion de Gal-1 (47) y Gal-1 induce la produccion de progesterona (48, 49).

En ratonas prenadas y sometidas a estres, el tratamiento con progesterona produjo un aumento de los niveles de Gal-1. Asimismo, si estas ratonas eran tratadas con Gal-1 se producia un aumento en los niveles de progesterona, de PIBF, IL-10 y en el numero de linfocitos T reguladores (49).

HLA-G

Los antigenos HLA-G son moleculas no clasicas dentro de los antigenos del CMH de clase I. Se describieron inicialmente como unos HLA diferentes, los cuales se expresaban selectivamente en la interfase materno-fetal (en las celulas del citotrofoblasto) observandose ademas que estas moleculas se unian a los receptores inhibitorios de las celulas NK uterinas, contribuyendo de tal modo a la tolerancia materno-embrionaria (50).

A diferencia de las otras moleculas de los HLA de clase I, los HLA-G se caracterizan por su polimorfismo minimo (9 alelos), por su distribucion restringida a ciertos tejidos, y por sus caracteristicas biologicas que llevan a tolerancia inmunologica. Existen siete isoformas, 4 de membrana (HLA-G1 a G4) y 3 formas solubles (G5 a G7), todas se producen por empalme alternativo del transcripto primario de HLA-G. Ademas existen otras formas solubles llamadas sHLA-G (por shed HLA-G) que se pueden generar por la proteolisis de los HLA-G de membrana (51).

Existe una fuerte evidencia que los HLA-G juegan un importante papel en la immunosupresion materno-fetal, dado que por diferentes mecanismos los HLA-G son capaces de regular la actividad de celulas NK, linfocitos T y celulas presentadoras de antigenos (CPA) (52, 55). Asi por ejemplo: Inhiben la actividad citotoxica de celulas NK y linfocitos T (56), inhiben la proliferacion de estas celulas a traves de receptores inhibitorios ILT-2, e inducen su apoptosis via CD8, inducen celulas NK y linfocitos T supresores y CPA tolerogenicas. Asimismo, aumentan la expresion de receptores inhibitorios en NK, linfocitos T y CPA, inhiben la presentacion antigenica por la CPA via el receptor inhibitorio ILT4, favorecen la produccion de citoquinas Th2 por los linfocitos T (57) e inducen linfocitos Tr1 (productores de IL-10).

La IL-10 es esencial no solo para que se produzca la supresion de las celulas citotoxicas por parte de las Tr1, sino tambien para que estas Tr1 puedan diferenciarse. Ademas existe una subpoblacion de CD, las CD-10 que se caracterizan por expresar grandes cantidades de HLA-G, receptores ILT4 y por producir IL-10. Se ha comprobado que estas CD-10 son capaces de inducir Tr1 aloespecificos a traves de una via ILT4/HLA-G dependiente de IL-10 (58). Datos recientes han demostrado que la IL-10, el LIF, TGF [beta] asi como los estrogenos y la progesterona aumentan la expresion de estos antigenos (51, 59).

Finalmente, el papel de HLA-G como molecula tolerogenica dominante en la tolerancia materno-fetal, esta sustentado por las asociacion entre la expresion disminuida de HLA-G y desordenes del embarazo tales como abortos espontaneos y preeclampsia recurrentes. Ademas se demostro que la expresion de las moleculas de sHLA-G por parte del embrion era fundamental para la implantacion y se ha propuesto a los HLA-G como moleculas de senalizacion implicadas en el desarrollo embrionario (50, 52, 55).

Celulas inmunocompetentes

Linfocitos T reguladores (Treg): Como se describio anteriormente, la respuesta inmunologica del embarazo en la actualidad se explica por el sistema Th1/Th2/Th3/Tr1. Los linfocitos Th3 (que producen TGF-[beta]), y los linfocitos Tr1 (que producen IL-10), desempenan un papel muy importante en la regulacion del sistema inmunologico (60).

La mayoria de las linfocitos Treg (CD4 + CD25+), que se encuentran en sangre se origina en el timo y a estas celulas se las conoce como linfocitos Treg "naturales". Tambien, existen otros linfocitos T reguladores que se originan en tejidos perifericos. Los que mejor se conocen son los linfocitos T reguladores "inducibles" (Tr1) y lasTh3.

Los Tr1 se diferencian a partir de CD4+CD25- tras la presentacion del antigeno por celulas dendriticas inmaduras en presencia de citoquinas como la IL-10. Se localizan en tejidos inflamados y realizan su funcion supresora de una forma no dependiente del antigeno, a traves de citoquinas supresoras como IL-10 y TGF-[beta], mientras que las Treg se situan en los organos linfoides perifericos y parecen actuar de forma antigeno especifica a traves de senales dependientes del contacto celular y de la secrecion de IL (58, 60).

Los linfocitos Th3 son celulas productoras de TGF[beta] con un funcionamiento muy similar al de las Tr1. Se las ha descrito en las placas de Peyer y los ganglios mesentericos y se les considera como las causantes de los mecanismos de tolerancia oral.

Tanto los Th3 como los Tr1 serian fundamentales para el establecimiento de la tolerancia materna hacia los antigenos embrionarios. Se ha reportado exitencia de Treg en ratones y humanos (61), y se ha demostrado que estas linfocitos Treg inducen tolerancia especifica hacia los antigenos paternos en la prenez murina.

En mujeres con un embarazo normal los linfocitos Treg se hallan aumentados en sangre, tejido decidual y nodos linfaticos del utero. Contrariamente, mujeres con disminucion de Treg en sangre periferica tuvieron abortos espontaneos (62-65).

Se comprobo en ratones que la exposicion al liquido seminal durante la copula promovia una tolerancia a los aloantigenos paternos probablemente mediada por la proliferacion de Treg especificos hacia ciertos componentes del plasma seminal y de la esperma (66).

Tambien se ha demostrado que las concentraciones fisiologicas de estradiol presentes en el embarazo promueven la proliferacion de linfocitos Treg (67).

Las poblaciones de linfocitos Treg se pueden amplificar in vitro o in vivo para propositos terapeuticos. Tambien, se pueden emplear celulas dendriticas para aumentar el numero y la funcionalidad de los linfocitos Treg. Por lo tanto, es posible pensar en el desarrollo de terapias con linfocitos Treg para, en un futuro, tratar la infertilidad y otras patologias reproductivas. Para ello se requerira un mayor conocimiento de los antigenos, citoquinas y hormonas que regulan estas celulas (63).

Celulas NK: Las celulas NK constituyen entre el 5 y el 15% de los linfocitos circulantes y se ubican preferentemente en el bazo, los pulmones, el tracto gastrointestinal, el higado y la decidua uterina. En particular, las celulas NK uterinas (uNK) son los leucocitos mas abundantes del endometrio durante el periodo preimplantacional y en la prenez temprana en mamiferos (68-70).

Las celulas NK se clasifican en cuanto a su expresion de los marcadores de superficie CD16 y CD56. Asi, en sangre periferica, la principal poblacion de NK expresa CD16+[CD56. sup.dism]. (10-15% de los linfocitos), mientras que existe un 0,5% de NK CD16+[CD56.sup.Brillante]. Estas dos poblaciones tienen distintas funciones: las NK CD16-[CD56.sup.Brillante] tienen aumentada su capacidad de producir citoquinas mientras que, las NK CD16+[CD56.sup.dism.], se especializan en su funcion asesina de linfocitos Tumorales y celulas infectadas por virus. La funcion "asesina" la ejercen mediante ciertos receptores activantes especificos o receptores naturales de citotoxicidad (natural cytotoxicity receptors = NCRs) (71).

Las uNK difieren de las NK de sangre periferica (pNK) por presentar una alta expresion del marcador CD56 y una nula expresion de CD16 (CD16-[CD56.sup.Brillante]). Son grandes linfocitos granulados, y secretan citoquinas proangiogenicas que regulan el desarrollo placentario y el establecimiento de embarazo. La disminucion de uNK se ha asociado a abortos recurrentes, en donde se ha observado ademas un aumento de celulas NK CD16+[CD56.sup.dism]. y una disminucion de NK CD16-[CD56.sup.Brillante] en fase secretoria (71).

Las celulas NK humanas tambien se diferencian en poblaciones con distintos patrones de secrecion de citoquinas analogamente a lo observado en linfocitos Th. Las celulas de NK inmaduras o NK2 producen IL-5 e IL-13. En presencia de IL-4, las NK2 se diferencian en NK0 y producen citoquinas 6drtipo 1y tipo 2 (IL-13 e INF[gamma]). Finalmente maduran a celulas NK1 que producen IFN-[gamma] y son totalmente citotoxicas (72). Asimismo, se han descrito NK3 que producen TGF[beta] y mas recientemente NKr1 que producen IL-10 (71).

Datos recientes demuestran que el paradigma Th1/Th2/Th3/Tr1 se puede adaptar tambien a las celulas NK como NK1/NK2/NK3/NKr1 para las celulas NK perifericas y deciduales (71).

Se ha observado que en sangre periferica de mujeres no embarazadas, las principales poblaciones de celulas NK eran NK1 productoras de IFN-[gamma]. En mujeres con embarazo temprano aumentaban significativamente las celulas NKr1 productoras de IL-10, y estas celulas se hallaban significativamente disminuidas en casos del aborto espontaneo (73).

En decidua se hallaron principalmente celulas NK3 productoras de TGF-[beta] y muy escasas NK1. Ademas, en abortos espontaneos las NK3 estaban disminuidas con respecto a lo observado en embarazos normales. Por otra parte tanto en decidua como en sangre periferica se observaron raramente celulas NK2 productoras de IL-4-, IL-5 y IL-13.

Estos datos apoyan la hipotesis NK1/NK2/NK3/NKr1, asi tanto las NKr1 en sangre periferica como las NK3 en decidua pueden desempenar funciones importantes en el mantenimiento del embarazo por la regulacion de la funcion inmune materna (71).

Finalmente, estudios recientes realizados por investigadores argentinos, han revelado que la progesterona es capaz de inducir apoptosis e inhibir la produccion de INF-[gamma] en las NK que expresan receptores para dicha hormona (74). Estos datos aportan una via mas de regulacion de la respuesta inmune materna para evitar el rechazo hacia el embrion.

Celulas dendriticas: Las celulas dendriticas (CD) son presentadoras de antigenos que responden a senales recibidas de microambiente tisular. En el tejido epitelial y el tejido conjuntivo de las mucosas, las CD pueden adquirir fenotipos unicos que son necesarios para regulacion de las funciones inmunes locales especificas, como son la tolerancia a los antigenos presentes en los alimentos, tolerancia a los antigenos respiratorios, y proteccion contra organismos patogenos. Los fenotipos de las CD dependeran del tipo de citoquinas y mediadores antiinflamatorios producidos por las celulas epiteliales y presentes en su entorno tanto en condiciones fisiologicas como en respuesta a las senales microbianas (75).

Ha sido propuesto que las CD de la decidua serian los guardianes del sistema inmunologico de la mucosa uterina e inducir tolerancia bajo condiciones fisiologicas normales. Las CD pueden tambien responder a los estimulos inflamatorios para permitir la activacion de los linfocitos T y producir una respuesta inmune protectora cuando es necesario.

Es bien sabido que la exposicion a agentes tales como prostaglandina E2 ([PGE.sub.2]) (76) induce la maduracion de las CD mieloides a CD inductoras de Th2, mientras que otras citoquinas, tales como el TGF[beta], promueven la diferenciacion a CD tolerogenicas (77). Ambas, [PGE.sub.2] y TGF[beta], estan normalmente presentes en la interfase materno-fetal y ambas pueden influir sobre las CD hacia la repuesta tolerogenica.

En un modelo hipotetico propuesto por Blois y col. (78), de como las CD regulan la respuesta inmunologica hacia el embrion se postula que, durante un embarazo normal, los estimulos tolerogenicos dados por los trofoblastos, la progesterona, la [PGE.sub.2], la vitamina D, y las celulas en el ambiente (por ej. celulas NK y macrofagos), promueven la activacion parcial de las CD residentes. Esto da lug ar a la produccion de citoquinas anti-inflamatorias como la IL-10, que promueven la induccion de tolerancia materna por mecanismos tales como la produccion de citoquinas Th2/Th3 (protectoras del embarazo) y la generacion de Treg (que aumentan la supresion del sistema inmune).

Al ocurrir una falla en la gestacion se produciria una infiltracion masiva de celulas NK en la interfase materno-fetal y aumentaria la produccion de IFN[gamma]. Este hecho junto con el aumento de macrofagos productores de TNF[alfa], estimularian la activacion de las CD y la produccion de citoquinas inflamatorias (particularmente IL-12).

La presentacion de antigenos por las CD induciria la produccion del citoquinas Th1 por los linfocitos, lo que a su vez resultaria en un aumento de la apoptosis de linfocitos Trofoblaticas causando un aborto (78).

Hasta el momento, se han descrito algunos factores que regulan la respuesta inmunologica materna durante la gestacion. Asi se ha visto que las hormonas sexuales femeninas favorecen el aumento de las citoquinas Th2/Th3 que a su vez producen un aumento de la respuesta humoral, redundando en un aumento de anticuerpos bloqueantes. Al mismo tiempo el embrion expresa antigenos HLA-G que simultaneamente desencadenan una respuesta Th2/Th3. El aumento de progesterona induce ademas la produccion de proteinas inmunomoduladoras y la inhibicion de celulas NK. Celulas inmunocompetentes como los LTreg, las celulas dendriticas y las NK uterinas favorecen la generacion de la tolerancia materno-fetal (Fig. 2).

[FIGURA 2 OMITIR]

Apoptosis y macrofagos

Otro mecanismo por el cual el trofoblasto puede escaparse al ataque de las celulas inmunes maternas es mediante la expresion de ligandos de induccion de apoptosis como es el ligando de Fas (L-Fas= CD95-L) observado en placentas humanas, en sinciotrofoblasto y en el citotrofoblasto velloso y no-velloso. Este L-Fas se uniria a la molecula Fas (CD95) expresada en los leucocitos deciduales maternos e induciria su apoptosis (79, 80). Tambien la induccion a la apoptosis de las celulas maternas puede producirse mediante la union del "ligando inductor de apoptosis relacionado con TNF" (TRAIL), expresado en placenta, con su receptor (TRAIL-R) expresado en leucocitos maternos.Asi, la induccion de la apoptosis mediada por Fas-L-Fas y TRAIL-TRAIL-R tambien favoreceria la supervivencia embrionaria frente al ataque inmunologico materno (81).

Ademas, durante la implantacion embrionaria, la invasion trofoblastica desencadena un aumento de la apoptosis de las celulas endometriales (82).

En cualquier tejido, las celulas apoptoticas son eliminadas principalmente por la fagocitosis llevada a cabo por los macrofagos. En endometrio hay macrofagos durante todo el ciclo menstrual pero aumentan en la etapa premenstrual y en decidua son alrededor de 20-30% de los leucocitos presentes. Estas celulas actuan en la inmunidad no especifica y producen diversas citoquinas y prostaglandinas que bloquearian la actividad citotoxica de los linfocitos T y de las celulas NK.

Se ha demostrado que la presencia de celulas apoptoticas durante la activacion de los macrofagos aumenta la secrecion de citoquinas anti-inflamatorias e inmunoreguladoras como la IL-10 y disminuye la secrecion de citoquinas pro-inflamatorias como TNF-[alfa], IL-1 y IL-12. Estas citoquinas pueden inhibir la inflamacion y contribuir a disminuir la inmunidad mediada por celulas en condiciones asociadas a aumento de apoptosis, tales como: infecciones virales, prenez, cancer y exposicion a la radiacion (83).

De acuerdo a lo postulado por Mor (84, 85) durante el embarazo normal, la implantacion del embrion genera una cierta cantidad de celulas apototicas a nivel del endometrio. La eliminacion de estas celulas apoptoticas promueve, en los macrofagos, la produccion de citoquinas antiinflamatorias e inmunosupresoras (como la IL-10) y de factores del crecimiento (como el TGF[beta]), los cuales pueden favorecer la supervivencia del trofoblasto induciendo la expresion de factores anti-apoptoticos y manteniendo la tolerancia inmune.

En embarazos complicados, como los que se producen por una implantacion defectuosa del embrion, se produciria un aumento significativo en el numero de celulas endometriales apoptoticas. Esta apoptosis aumentada puede recargar la capacidad eliminatoria de los macrofagos y promover la produccion de citoquinas pro-inflamatorias que favorecen la muerte del trofoblasto. Por ejemplo, este entorno puede dar lugar a un aumento de la apoptosis del trofoblasto mediada por Fas y a un ataque inmunologico materno (84).

Metabolismo del triptofano y transporte de Fe

La Indolamina di-oxigenasa (IDO) es una enzima que cataboliza el triptofano. Esta enzima es producida unicamente por el trofoblasto y se ha observado que resulta esencial para la prenez exitosa en ratones. Se ha postulado que la IDO podria actuar catabolizando el triptofano en la placenta, y la disminucion o ausencia de este aminoacido implica la perdida de la actividad de linfocitos T, protegiendo al embrion del ataque citotoxico materno (86).

Ademas, el trofoblasto expresa receptores de transferrina para el transporte del hierro hasta el embrion desde el plasma sanguineo materno. El receptor de transferrina actua secuestrando el hierro de los espacios intervellosos y de esto resulta en una restriccion de hierro para los linfocitos maternos, los que de este modo disminuyen su proliferacion y actividad (20).

Factores inhibitorios del complemento

Uno de los primeros mecanismos que se activan en la respuesta inmunologica inespecifica para matar a las celulas extranas o cancerosas, consiste en la activacion del sistema del complemento. El sistema del complemento esta formado por una serie de alrededor de 18 proteinas plasmaticas y de al menos 10 proteinas de membrana. La activacion de estas proteinas se produce a traves de una cascada de reacciones proteoliticas que da por resultado la formacion de un complejo multiproteico llamado complejo de ataque a membrana (CAM). El CAM crea un agujero en la celula blanco, que entonces muere rapidamente.

Asi pues, el reconocimiento de antigenos paternos en la superficie del trofoblasto podria activar la cascada del complemento, dando por resultado la muerte de celulas embrionarias. Sin embargo, la cascada de reacciones que daria lugar al CAM se encuentra detenida, a diferentes niveles, por la expresion de tres proteinas de membrana de los linfocitos trofoblasticos, que se hallan dentro de los conocidos como Inhibidores del complemento. Una de ellas actua bloqueando los puntos de enlace entre el complemento y los anticuerpos. Esta es la proteina cofactor de membrana (PCM = CD46) que es cofactor de proteolisis de C3b (y en menor medida de C4b) (87). Otra es el factor acelerador de decaimiento (FAD = CD55) que acelera la disociacion de las convertasas de C3 (88) y por ultimo, la Protectina (CD59), que bloquea la union de C8 a C9, actuando como inhibidor del CAM (87).

Estas moleculas tienen efectos sistemicos. En la placenta, podrian reducir la capacidad del complemento de matar a los linfocitos trofoblasticos portadores de los antigenos paternos. Se ha observado que mecanismos similares son empleados por determinados tumores para escapar al control de su hospedador(89).

Anexinas

Las anexinas son un grupo de proteinas que actuan como reguladores e inhibidores de la coagulacion (90). Su accion es calcio dependiente y se unen a fosfolipidos cargados negativamente haciendolos inaccesibles a los factores de coagulacion (91).

En la placenta la anexina II se ha encontrado que inhibe la linfoproliferacion y la secrecion de IgG e IgM maternas, protegiendo al embrion (92).

La anexina V o proteina anticoagulante de placenta (PAP-1) in vitro inhibe el complejo protrombinasa. Esta anexina V seria necesaria para mantener la integridad placentaria ya que al competir con los fosfoliopidos, regula la coagulacion en la interfase materno-fetal (93, 94).

CONCLUSIONES

En el presente trabajo se han descrito una serie de factores involucrados en el desarrollo de la tolerancia materno-fetal, la mayoria de los cuales son interdependientes y constituyen una trama para evitar el rechazo embrionario. Aqui se han expuesto el efecto de las hormonas sexuales femeninas sobre el sistema inmunologico, el cambio del perfil de citoquinas, la generacion de proteinas inmunomoduladoras y de anticuerpos bloqueantes, el efecto de la expresion de los HLA-G y el papel de algunas celulas inmunocompetentes como los linfocitos Treg, las CD y las celulas "Natural Killer". Asimismo se han descrito otras vias por las cuales el embrion se defiende del ataque inmunologico materno como la induccion de la apoptosis en el endometrio y en leucocitos, la captacion de hierro materno y el catabolismo del triptofano, la inhibicion del sistema del complemento y la expresion de anexinas. Finalmente, resta senalar que la inmunotolerancia de la madre hacia el embrion esta ya establecida a las 10 semanas de gestacion, "y se mantiene de por vida", favoreciendo el establecimiento de nuevos embarazos del "mismo padre". El rechazo inmunologico se produciria hacia el final del embarazo inducido por los cambios hormonales (95).

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Rosa Ines Baranao.

Instituto de Biologia y Medicina Experimental (IBYME)-CONICET. Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina.

Autor de correspondencia: Rosa Ines Baranao. Instituto de Biologia y Medicina Experimental (IBYME)CONICET. Vuelta de Obligado 2490, CP C 1428ADN). Ciudad Autonoma de Buenos Aires, Argentina. Correo electronico: rbaranao@dna.uba.ar.
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Author:Baranao, Rosa Ines
Publication:Investigacion Clinica
Date:Jun 1, 2011
Words:10401
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