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Injuria renal aguda neonatal por enalapril.

Acute renal failure induced for enalapril

INTRODUCCION

La insuficiencia renal aguda es una condicion que se esta haciendo cada vez mas comun en las unidades de cuidado intensivo neonatal (1). Igualmente, un creciente numero de medicamentos van siendo introducidos en el manejo de las multiples enfermedades y complicaciones que estas conllevan en los recien nacidos, maxime si son prematuros. Los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (IECA) han sido reportados como utiles en el manejo de algunas formas de falla cardiaca en pediatria y en adultos. En recien nacidos su uso apenas se ha venido documentando.

Presentamos un caso en el cual se utilizo enalapril, uno de los primeros inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina usado dentro del contexto de un recien nacido pretermino con falla cardiaca. Mas alla de la indicacion, el proposito es describir una complicacion que se puede presentar en relacion a su utilizacion.

Se realizo una revision de las bases de datos Pubmed y Medline, utilizando palabras como falla renal, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina e injuria renal por drogas o medicamentos. Se seleccionaron articulos donde habia descripciones similares. Se encontraron 11 casos de reporte de falla renal aguda en relacion con el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA).

DESCRIPCION DEL CASO

Se trataba de una paciente nacida prematura a las 29,4 semanas de gestacion, quien nace no vigorosa, con recuperacion inmediata adecuada, con 1 240 g de peso y 39 cm de talla. Desde el nacimiento presento dificultad respiratoria, por lo que es traslada a una unidad neonatal con diagnostico de sindrome de distres respiratorio temprano. A las 48 horas de vida se le ausculta soplo holosistolico en region paraesternal alta, por lo que se le realiza ecocardiografia que muestra ductus arterioso permeable e hipertension pulmonar leve a moderada, por lo cual no se considera indometacina.

Al cuarto dia de vida, y con diagnostico de falla cardiaca por ductus persistente, se inicia diuretico. Al sexto dia de vida continua con signos de falla cardiaca por lo que se le administra enalapril en dosis de 0,1 mg/dia (0,08 mg/kg/dia), la cual se suspende a las 24 horas por hipotension, oliguria y signos de hipoperfusion. Ante la persistencia del gasto urinario en el limite inferior (gasto urinario normal entre 0,5 a 1 ml/k/h), ademas de hipotension, se inicia dopamina en dosis de 5 mcg/kg/min (con aumento hasta 10 mcg/kg/min).

[GRAFICO 1 OMITIR]

Se realizan ecografias renal y cerebral, las cuales son normales. Una ecocardiografia de control reporta foramen oval permeable, dilatacion de cavidades izquierdas, ductus arterioso permeable de 1,6 mm en extremo pulmonar, sin signos de hipertension pulmonar, con fraccion de eyeccion de 76 %.

La paciente continua en oliguria (0,8 cc/kg/h) y se evidencia acidosis metabolica, por lo que se reinicia diuretico y se realizan pruebas de funcion renal, que reportan: nitrogeno ureico sanguineo (BUN) 85 mg/dl y creatinina de 3,0 mg/dl. El control a las 24 horas reporta BUN de 90 mg/ dl, creatinina de 3,5 mg/dl y gasto urinario de 0,6 cc/Kg/h. Con los anteriores resultados se hace diagnostico de falla renal aguda, posiblemente secundaria a nefrotoxicidad por enalapril.

Se instaura dialisis peritoneal con gasto urinario inicial de 0,4 cc/Kg/h, creatinina 4,2 mg/dl y BUN de 100 mg/dl, recibiendo 10 sesiones. La terapia dialitica fue bien tolerada y al dia 34 es dada de alta sin complicaciones, y con un gasto urinario de 4 cc/kg/h, BUN de 12 mg/dl y creatinina de 0,5 mg/dl (grafico 1).

DISCUSION

Se describe el caso de una paciente prematura que recibio al sexto dia de vida una dosis unica de enalapril y que posteriormente presenta hipotension, hipoperfusion y signos de bajo gasto. A las 48 horas presenta falla renal aguda con mala progresion a pesar de la suspension del farmaco, se identifica la posible relacion entre el inicio del enalapril y la aparicion de la falla renal. Otros posibles factores de riesgo para el desarrollo de falla renal en la paciente fueron el uso amikacina, la hipotension, la prematurez y el ductus arterioso permeable.

En el utero, la placenta tiene la principal funcion excretora en lugar del rinon. Para esto el feto debe mantener el tono vascular renal, alto, y el flujo sanguineo renal, disminuido (2). Esto lo logra teniendo niveles altos de renina y angiotensina II, las cuales disminuyen en el periodo neonatal hasta llegar a su rango normal de la adultez. Se ha especulado que estos niveles elevados aumentan la predisposicion de los recien nacidos que reciben inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina a desarrollar disfuncion renal (3).

Principalmente, la angiotensina actua causando vasoconstriccion sobre la arteriola eferente. Los antagonistas de angiotensina e inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina disminuyen la produccion de angiotensina II, que lleva a la reduccion de la velocidad de filtracion glomerular por vasodilatacion de la arteriola eferente. Esta vasodilatacion causa una caida drastica de la tasa de filtracion glomerular que puede conducir a falla renal aguda (4,5).

La dosis 0,06 mg/kg/dia de enalaprilato intravenoso, es equivalente a 0,12 mg/kg/dia de enalapril oral. Se ha observado que esta es efectiva en ninos con falla cardiaca y cortocircuito de izquierda a derecha. En nuestro caso la paciente recibio una dosis unica de enalapril de 0,08 mg/kg.

Leversha et al. describen una serie de 63 ninos, donde utilizaron enalapril para tratar la falla cardiaca. La dosis maxima promedio fue de 0,3 mg/ kg/dia y se reporto falla renal aguda en ocho pacientes (12,6 %), de los cuales tres fueron neonates (37,5 %). La falla renal se presento en los primeros cinco dias del inicio del farmaco. Los tres neonatos murieron. En ese reporte se mostro que la falla renal estuvo relacionada con menor edad, bajo peso y cortocircuito de izquierda a derecha. Las dosis fueron mas altas que en otros reportes (6).

Schilder y Van den Anker describen un recien nacido pretermino quien fue tratado por hipertension arterial con una dosis de 0,1 mg/kg/dia de enalapril oral, presentando posteriormente hipotension severa y falla renal secundaria. El paciente sobrevivio sin requerir dialisis (7).

Frenneaux et al. (8), describen ocho recien nacidos con edades entre los 4 y 12 dias, con falla cardiaca refractaria al tratamiento convencional de diureticos, por lo que se indico enalapril en dosis de 0,1 mg/kg/dia y se aumento, segun necesidad, hasta 0,43 mg/kg/dia. Uno de los ninos, con diagnostico de miocarditis, no tolero el enalapril, presento hipotension severa y fallecio por falla cardiaca intratable. En un estudio con seis neonatos que presentaban cardiopatia con cortocircuito aorto-pulmonar congenito y uno con coartacion simple de la aorta, dos semanas despues de iniciar el enalapril mejoro la falla cardiaca en todos y ninguno presento falla renal (8). Sluysmans et al. (9), reportan siete ninos con una edad media de 2,9 meses y falla cardiaca secundaria a defecto septal ventricular y Lloyd et al. (10) reportan diez ninos despues del periodo neonatal. En estos no se describe ningun caso de falla renal utilizando inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina a dosis convencionales.

El captopril, un inhibidor de la enzima convertidora de accion corta, con mayor margen de seguridad farmacologica para evitar la nefrotoxicidad, tambien es utilizado en la etapa neonatal, con casos reportados de falla renal aguda (1113). En la publicacion de Lee et al. (14) se describen tres casos de prematuros con falla cardiaca con dosis inicial de captopril recomendada para el nacido a termino de 0,01 mg/kg/dosis cada 8 a 12 horas y para el nacido pretermino de 0,05-0,1 mg/kg/dosis cada 8 a 24 horas, donde la dosis en neonatos a termino es 10 veces mayor, sin cambio en la dosis de enalapril para los neonatos a termino o pretermino. Se empleo una dosis de 0,04-0,1 mg/kg cada 24 horas (15).

Tambien se ha discutido que los neonatos con lesiones cardiacas congenitas puedan tener mayor riesgo de falla renal aguda secundaria a bajo gasto cardiaco (16). Esta relacion ha sido analizada por Harrison et al. (14), quienes identifican que los recien nacidos con trasposicion de grandes vasos y sindrome de corazon izquierdo hipoplasico mostraron un aumento de la creatinina serica con el uso de estos medicamentos. Algunas condiciones que comprometan el volumen sistolico (precarga, postcarga y contractibilidad) pueden activar el eje renina--angiotensina--aldosterona y, potencialmente, aumentar el riesgo de falla renal aguda durante el uso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (14,17).

En general, en casi todos los casos descritos, la disfuncion renal ocurre en las primeras 24 a 72 horas, luego del inicio del inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, mientras que la duracion de la falla renal fue proporcional a la dosis utilizada. El desarrollo de hipotension en las siguientes horas de haber administrado el farmaco puede ser el primer signo de alarma del inicio del dano renal. Estudios de farmacocinetica sugieren que es necesario el monitoreo de los signos vitales, debido al prolongado aclaramiento de creatinina en neonatos especialmente aquellos con falla cardiaca (14).

En el estudio de Nakamura et al. (18), se reportan tres ninos de menos de 20 dias de vida a quienes se les administro enalapril. Ellos presentaron una concentracion pico retardada y una disminucion del metabolito activo del enalapril, comparados con ninos de mayor edad, con una vida media de 10,3 horas comparados con 2,07 horas en ninos mayores. El inicio de accion de accion del enalapril es de una a dos horas y el tiempo de accion es de 8 a 24 horas; en contraste, el inicio de accion del captopril es de 15 minutos y el efecto pico a los 30 minutos. En los ninos con falla cardiaca puede verse un retraso del pico maximo hasta los 90 minutos (20).

El tiempo de accion del captopril es de dos a seis horas, pero podria ser significativamente mayor. Basados en estos conceptos farmacocineticos teoricos, la seleccion inicial de un agente de accion corta, como el captopril, podria reducir la posibilidad de una complicacion hemodinamica y asi la posibilidad de dano renal por hipotension y bajo gasto; sin embargo, podemos apreciar que los casos de falla renal aguda por captopril tambien son informados, incluso utilizando una dosis optima del farmaco (cuadro 1) (17,19).

CONCLUSIONES

El enalapril y otros inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina deberan ser iniciados con precaucion en recien nacidos pretermino, especialmente en aquellos con cortocircuito de izquierda a derecha, falla cardiaca y, en general, pacientes con cardiopatia congenita, ya que son susceptibles a la neurotoxicidad inducida por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. Se deberan preferir los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina de vida media corta.

La falla renal aguda ha sido reportada en neonatos en los cuales se ha empleado la dosis recomendada, por lo que es aconsejable, si se elige el enalapril como farmaco indicado, iniciar el tratamiento con dosis bajas.

La disfuncion renal temprana puede ser revertida retirando el farmaco para evitar el dano secundario, producido por la hipotension y tambien mejorando hemodinamicamente al paciente; pero una vez se presenta la anuria o se encuentran indicaciones de terapia de remplazo renal, esta no debe retrasarse para mejorar el pronostico.

La necesidad de iniciar los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina en esta poblacion de riesgo debe ser evaluada con cuidado. Durante la iniciacion del farmaco, la inestabilidad hemodinamica y los cambios en el gasto urinario pueden ser los primeros predictores de desarrollo de falla renal. Hasta que existan mayores estudios de farmacocinetica y farmacodinamia en el nacido pretermino, se debera seleccionar un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina de corta accion y con una dosis conservadora para prevenir la neurotoxicidad aguda.

Recibido: febrero 25 de 2013. Revisado: junio 6 de 2013. Aceptado en: junio 25 de 2013.

REFERENCIAS

(1.) Vogt BA, Dell KM. The kidney and urinary tract. En: Fanaroff and Martin's NeonatalPerinatal Medicine, Martin, Fanaroff, Walsh editors. 9th Edition. 2011

(2.) Sourabh D, Anil N, Enalapril--induced acute renal failure in a newborn infant. Pediatr Nephrol 2003; 18:570-2.

(3.) Krishna EV, Mehta AV, Subrahmanyam AB, Wattad AA. Acute renal failure associated with use of angiotensin converting enzyme inhibitor-a report of two children with Down's syndrome. J Tenn Med Assoc 1996; 89:5-7.

(4.) Patzer L, Nephrotoxicity as a cause of acute kidney injury in children. Pediatr Nephrol 2008; 23:2159-73.

(5.) Zappitelli M, Selewski DT, Askenazi DJ, Nephrotoxic medication exposure and acute kidney injury in neonates. Neoreviews 2012;13;e420-e7

(6.) Leversha AM, Wilson NJ, Clarkson PM, Calder AL, Ramage MC, Neutze JM, Efficacy and dosage of enalapril in congenital and acquired heart disease. Arch Dis Child 1994; 70:35-9.

(7.) Schilder JL, Van den Anker JN. Use of enalapril in neonatal hypertension. Acta Paediatr 1995; 84:1426-8.

(8.) Frenneaux M, Stewart RA, Newman CM, Hallidie-Smith KA. Enalapril for severe heart failure in infancy. Arch Dis Child 1989; 64:219-23.

(9.) Sluysmans T, Styns-Cailteux M, Tremouroux-Wattiez M, de Lame PA, Lintermans J, Rubay J. et al. Intravenous enalaprilat and oral enalapril in congestive heart failure secondary to ventricular septal defect in infancy. Am J Cardiol 1992; 70:959-62.

(10.) Lloyd TR, Mahoney LT, Knoedel D, Marvin WJ Jr, Robillard JE, Lauer RM. Orally administered enalapril for infants with congestive heart failure: a dose finding study. J Pediatr 1989; 114:650-4.

(11.) Tack ED, Perlman, MB. Renal failure in sick hypertensive premature infants receiving captopril therapy. J Pediatr 1988; 112: 805-10.

(12.) Hymes L, Warshaw B. Captopril - long term treatment of hypertension in a preterm infant and in older children. Am J Dis Child 1983; 137:263-6.

(13.) Wood E, Bunchman T, Lynch R. Captopril induced reversible acute renal failure in an infant with coarctation of the aorta. Pediatrics 1991; 88:816-8.

(14.) Harrison AM, Davis S, Eggleston S, Cunningham R, Mee RB, Bokesch PM. Serum creatinine and estimated creatinine clearance do not predict perioperatively measured creatinine clearance in neonates undergoing congenital heart surgery. Pediatr Crit Care Med 2003; 4:55-9.

(15.) Lee GJ, Cohen R, Chang AC, Cleary JP Angiotensin converting enzyme inhibitor (ACEI)--Induced acute renal failure in premature newborns with congenital heart disease. J Pediatr Pharmacol Ther 2010; 15:290-6.

(16.) Jettona JG, Askenazi DJ. Update on acute kidney injury in the neonate. Curr Opin Pe diatr 2012; 24:191-6

(17.) Maliheh K, Abdorrazagh K, Armen K, Reza S. Angiotensin converting enzyme inhibitors and aortic arch obstructive malformations. Indian J Med Sci 2006; 60:417-20.

(18.) Nakamura H, Ishii M, Sugimura T, Chiba K, Kato H, Ishizaki T. The kinetic profile of enalapril and enalaprilat and their possible developmental changes in patient with congestive heart failure. Clin Pharmacol Ther 1994; 56:160-8.

(19.) Gantenbein MH, Bauersfeld U, Baenziger O, Frey B, Neuhaus T, Sennhauser F, et al. Side effects of angiotensin converting enzyme inhibitor (captopril) in newborns and young infants. J Perinat Med 2008;36:448-52.

(20.) Pereira C, TamY, Collins-Nakai R. The pharmacokinetics of captopril in infants with congestive heart failure. Ther Drug Mon 1991; 13(3):209-214.

ZOILA MARGARITA INSIGNARES-VIZCAINO [1], MARGARITA MARIA ECHEVERRI-CARDONA [1], MAURICIO FERNANDEZ-LAVERDE [2]

[1] Pediatra, residente de Neonatologia correo electronico: zoilin2@une.net.co

[2] Pediatra intensivista Universidad CES Medellin. Jefe de postgrado Pediatria y posgrado de Cuidados Intensivos Pediatricos de la Universidad CES Medellin.
Cuadro 1. Casos de nefrotoxicidad por inhibidores de
la enzima convertidora de angiotensina

Autor           Descripcion          Dosis/dia

Schilder (6)    Prematuro de 25      Enalapril 0,1 mg/Kg
                semanas. HTA
                neonatal por
                trombosis de la
                arteria umbilical

Tack            Ocho prematuros      Captopril 0,3 mg/Kg
                con DPB, siete con
                hipertrofia
                ventricular

Hymes           Prematuro de 33      Captopril 0,3 mg/Kg
                semanas. HTA
                neonatal

Wood            Prematuro de 33      Captopril 0,5 mg/kg
                semanas con
                coartacion
                periductal,
                defecto septal
                ventricular y arco
                aortico
                hipoplasico

Harrison (13)   Prematuro de 33      Captopril 4,4 mg/kg
                semanas con
                coartacion
                periduc-tal, arco
                aortico hipopla-
                sico y defecto
                ventricular septal

Maliheh         Nacido a termino     Captopril 0,5 mg/kg
                con interrupcion
                del arco aortico

Maliheh         Prematuro de 36      Captopril 0,5 mg/kg
                semanas con
                coartacion
                juxtaductal y
                defecto septal
                ventricular

Dutta           Nacido a termino     Enalapril 0,1 mg/kg
                con defecto
                septal ventricular

Krishna         Infante de 1,5       Captopril 0,5 mg/kg
                anos. Sin-drome
                Down, ICC, canal
                atrio-ventricular

Krishna         Paciente de 2,5      Captopril 0,17 mg/kg
                meses, Sindrome
                Down, Posqui-
                rurgico de cierre
                DAP y bandaje
                pulmonar.

Leversha (5)    Sesenta y tres       Enalapril 0,1 a 2,5 mg/kg
                pacientes, edad
                media de 5,4 meses

Gantenbein      Cuarenta y tres      Captopril 0,05 mg/kg/ dosis
                recien nacidos y
                lactantes con co-
                rreccion de
                enfermedad
                cardiaca congenita

Lee (14)        Tres nacidos         Un paciente con
                pretermino con       enalapril 0,1 mg/kg,
                ductus arterioso     dos con captopril
                permeable            0,3 mg/kg

Autor           Resultados           Indicacion

Schilder (6)    Anuria y falla       HTA
                renal con una
                dosis, hipotension
                temprana. Funcion
                renal recuperada
                en pocos dias

Tack            Hipotension,         IC
                oliguria. Cuatro
                pacientes con hi-
                potension severa y
                oligu-ria sin
                respuesta a
                liquidos

Hymes           Hipotension y        HTA
                oliguria despues
                de una dosis. Al
                disminuir el
                captopril re-
                cuperacion de la
                funcion renal

Wood            Luego de varias      HTA
                dosis de
                captopril, falla
                renal aguda,
                mejoria a la
                semana con la
                suspension del
                far-maco

Harrison (13)   Recuperacion         OSVI HTA
                funcion renal al
                suspender el
                farma-co

Maliheh         Dos dias despues     OSVI -ICC
                del captopril,
                falla renal aguda
                anurica.
                Recuperacion al
                suspender el
                farmaco

Maliheh         Falla renal          OSVI
                anurica, recu-
                peracion funcion
                renal al suspender
                el farmaco

Dutta           Tres dias despues    Defecto septal ventricular--ICC
                de inicio del
                farmaco, falla
                renal aguda, sin
                mejoria requi-rio
                dialisis, con
                recupera-cion de
                la funcion renal

Krishna         Falla renal luego    CIV--ICC
                de 3 semanas de
                inicio del ena-
                lapril

Krishna         Falla renal luego    CIV--ICC
                de una semana de
                inicio del far-
                maco

Leversha (5)    Falla renal en       CIV--ICC
                ocho pacientes al
                quinto dia de
                inicio del farmaco

Gantenbein      Falla renal en       CIV--ICC
                seis pacientes. El
                peso menor de 500
                gr fue factor
                riesgo alto para
                falla renal

Lee (14)        Dos pacientes mal    CIV--ICC
                des-enlace, una
                muerte
                documentada.
                Mejoria funcion
                renal con
                suspension far-
                maco.

DBP: Displasia broncopulmonar. HV: Hipertrofia ventricular.
OSVI: Obstruccion al tracto de salida del ventriculo izquierdo. HTA:
hipertension arterial. CIV: comunicacion interventricular.
ICC: falla cardiaca congestiva

Grafico 1. Relacion enalapril y funcion renal

         DIA 6        DIA 8   DIA 9   DIA 10   DIA 20   DIA 33

BUN      Inicio       85      90      100       26        12
GREAT    Enalapril    3       3,5     4,2       1,2       0,5
GU       0,1 mg/dia   0,8     0,6     0,4       1,6       4
         (0,08 mg/
         kg/dia)

Nota: Tabla derivada de grafico de lineal.
COPYRIGHT 2013 Universidad del CES
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Author:Insignares-Vizcaino, Zoila Margarita; Echeverri-Cardona, Margarita Maria; Fernandez-Laverde, Maurici
Publication:Revista CES Medicina
Date:Jan 1, 2013
Words:3407
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