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Impact on human health of endocrine disruptors present in environmental water bodies: is there an association with obesity?/Impacto na saude humana de disruptores endocrinos presentes em corpos hidricos: existe associacao com a obesidade?

Introducao

Os corpos hidricos superficiais e subterraneos sao os principais reservatorios de agua potavel, podendo facilmente ser contaminados pela infiltracao de substancias quimicas atraves do solo, dos produtos utilizados na agricultura e pecuaria, de excretas de animais, ou atraves dos efluentes industriais e domesticos, pois, de maneira geral, essas substancias nao sao removidas pelos processos convencionais de tratamento de agua e esgoto (1).

O Brasil ocupa uma posicao confortavel em relacao a disponibilidade hidrica, com 12% da quantidade mundial, porem, a agua disponivel se encontra distribuida de maneira desigual, ocorrendo maior abundancia em locais com menores indices demograficos, ao contrario do que seria uma situacao ideal (2). Nas regioes com menor disponibilidade dos recursos hidricos ocorre maior probabilidade de contaminacao devido a densidade demografica mais elevada e a presenca de grandes polos industriais.

Grande parte dos efluentes urbanos no Brasil chega aos corpos hidricos sem tratamento, portanto, diariamente e despejada no meio ambiente uma carga excessiva de esgotos in natura, sejam eles provenientes da captacao ou descartados de maneira irregular, e que contaminam o solo e os corpos hidricos com impactos diretos na saude da populacao. A media de coleta de esgoto dos municipios brasileiros e de 62,54%, sendo que destes, apenas 39% possuem tratamento antes de serem despejados nos corpos hidricos, dados bem abaixo dos 95% necessarios para se obter a universalizacao de tratamento (3). Os efluentes de Estacoes de Tratamento de Esgotos (ETE) contem um grande numero de contaminantes, alguns identificados, outros desconhecidos; porem, em ambos os casos nem todos estao contemplados na legislacao brasileira, embora necessitem ser detectados, avaliados com relacao a suas caracteristicas fisico-quimicas, monitorados e, idealmente, removidos devido a sua capacidade de causarem efeitos adversos a biota aquatica e ao homem (4). Fazem parte desse grupo de contaminantes um conjunto especifico de substancias quimicas capazes de simular ou alterar o sistema hormonal de seres humanos e animais, prejudicando o funcionamento normal dos sistemas imunologico, nervoso e endocrino, denominados interferentes endocrinos, disruptores endocrinos ou desreguladores endocrinos, entre outras terminologias (5).

Disruptores endocrinos

O termo foi usado pela primeira vez na Conferencia Wingspread, EUA, em 1991, para nomear substancias que ao interferirem no sistema endocrino, causam efeitos adversos a saude e a biota (6). A Agencia Europeia de Ambiente (EEA), em 2012, definiu DE como "substancias exogenas que causam efeitos adversos na saude de um organismo intacto e sua descendencia, resultantes de alteracoes na funcao endocrina" (7). As substancias classificadas como DE possuem diferentes configuracoes quimicas e sao produzidas naturalmente pelo organismo, como o caso dos estrogenios ou sao produzidas sinteticamente (8). Os mecanismos pelos quais essas substancias agem nos organismos vivos ainda nao foram totalmente elucidados, mas fatores como dose, duracao de contato e via de exposicao podem interferir na sua acao (9-12).

Efeitos da exposicao aos DE

A preocupacao com os DE foi originalmente associada a ocorrencia de disturbios em varias especies selvagens. Dentre as observacoes iniciais foram relatados casos de fertilidade reduzida, anomalias no sistema reprodutivo e disturbios comportamentais. Em mulheres que fizeram uso do Estrogeno Sintetico Dietiestilbestrol (DES), utilizado para prevenir abortos espontaneos entre as decadas de 40 a 70, foram observados casos de cancer nos orgaos reprodutivos de seus descendentes. O DES serviu como um modelo para pesquisas no qual a exposicao a um DE durante a fase gestacional pode afetar os descendentes na vida adulta, devido a estimulacao da atividade mitotica principalmente dos tecidos do trato genital feminino, apesar de afetar outros tecidos, inclusive dos machos (13,14).

Atualmente o aumento da prevalencia de disturbios como obesidade, diabetes, hipotireoidismo, deficit de atencao, autismo e disturbios respiratorios, esta sendo evidenciado em varias pesquisas que relacionam tais problemas com a exposicao aos DE (15-19).

DE e corpos hidricos

Os tratamentos convencionais de agua e esgoto sanitario nao sao capazes de remover completamente tais substancias, proporcionando a permanencia das mesmas no meio aquatico (20-23). Mesmo estando presentes em baixas concentracoes, na ordem de nanograma por litro, sao capazes de apresentar atividade biologica com efeitos deleterios no homem (20). Existe a necessidade de processos mais eficazes que facam a remocao ou a desativacao da atividade biologica dessas substancias.

As ETE foram projetadas para reduzir a carga de poluentes organicos, nutrientes e microrganismos patogenicos, nao objetivando especificamente a remocao dos DE presentes no esgoto (24). Atualmente, os processos oxidativos vem ganhando atencao no tratamento de efluentes industriais e domesticos, atraves de tecnologias promissoras de remocao, que incluem processos oxidativos avancados (POA), ozonizacao associada a peroxido de hidrogenio ([O.sub.3]/[H.sub.2][O.sub.2]) e fotocatalise ([H.sub.2][O.sub.2]/UV) (25). Outros tratamentos tambem estao sendo pesquisados em sistemas aquosos, como adsorcao em carvao ativado, nanofiltracao em membranas, osmose reversa, cloracao e reatores com lampadas UV (26). Do ponto de vista economico, a correta destinacao e o tratamento do esgoto reduzem os gastos relacionados aos processos de tornar a agua potavel e as despesas com saude publica e, em termos de meio ambiente, contribui para a diminuicao da poluicao dos corpos hidricos (27).

DE e obesidade

Dentre os efeitos deleterios que os DE podem causar, a relacao entre a exposicao e a obesidade se torna preocupante, uma vez que tem potencial para sobrecarregar sistemas de saude em todo o mundo. Os disturbios associados a exposicao como diabetes e doencas cardiovasculares se apresentam em proporcoes epidemicas, tornando-se uma ameaca crescente a saude publica mundial (28). Atualmente, existem estudos suficientes que comprovam o potencial obesogenico dos DE, em especial no que se refere a exposicao durante o periodo intrauterino (29). Obesogenicos sao produtos quimicos, ou xenobioticos naturais, que promovem a obesidade, aumentando o numero de celulas adiposas, alterando o armazenamento de lipidios em celulas adiposas preexistentes, interferindo nos mecanismos atraves do qual o corpo regula o apetite e a saciedade (30,31). Um dos primeiros pesquisadores a questionar a hipotese de existir uma relacao entre a obesidade e o DE foi Baillie-Hamilton (32), ao publicar um estudo analisando essa correlacao.

Atualmente, pesquisas realizadas com testes in vitro ou com animais de laboratorio e estudos epidemiologicos vinculam a exposicao humana aos DE a obesidade, a sindrome metabolica e ao diabetes tipo 2 (33). A maioria dessas pesquisas incluem os DE: DES, bisfenol A (BPA), Diclorodifeniltricloroetano (DDT) e seus metabolitos, Tributil-estanho (TBT) e ftalatos, todos relacionados a atividade obesogenica (34). O mecanismo de acao dos DE relacionados a obesidade necessitam ser melhor elucidados, porem pesquisas apontam que essas substancias podem se ligar diretamente aos receptores hormonais nucleares que agem na regulacao da diferenciacao e proliferacao de adipocitos, ou impactar o metabolismo e transporte de hormonios endogenos (35). O PPAR (receptor ativado por proliferadores de peroxissoma gama) e um tipo de receptor nuclear que atua no metabolismo de adipocitos sugerindo uma acao direta entre os agonistas do PPAR e a inducao da adipogenese (36). Outro receptor importante na regulacao da adipogenese, bem como para a homeostase energetica, e o receptor de glicocorticoide (RG) (37). O mecanismo de acao envolve ainda outros fatores. Verificou-se que agem em doses diminutas com efeito nao linear em relacao a dose, e que podem estar relacionados com a programacao epigenetica. Alteracoes epigeneticas sao sensiveis a modificacoes ambientais que podem causar mudancas transmitidas aos descendentes, como a obesidade (38-40). Segundo Tang e Ho (41) a epigenetica e definida como mudancas na expressao do gene que nao alteram a sequencia do DNA, mas que sao herdaveis ao longo das geracoes. Existem fatos convincentes para sugerir que a presenca de produtos quimicos no meio ambiente e um fator que contribui para a epidemia de obesidade, embora ainda seja desconhecido o mecanismo pelo qual eles influenciam a obesidade em seres humanos (30).

Metodologia

Para o presente estudo foi definido como problema a relacao entre a presenca de DE no ambiente, com potencial efeito na obesidade, e a necessidade de se evitar a contaminacao dos corpos hidricos por esses contaminantes. Realizou-se um levantamento bibliografico sistematizado sobre as evidencias cientificas existentes relativas ao tema, conduzido por meio de um protocolo de busca de artigos publicados entre janeiro/2010 e maio/2015, nas bases de dados: PubMed, Scopus, Lilacs e Web of Science, utilizando os termos "Endocrine Disruptor", " Environmental", "Obesity", nos idiomas Portugues, Ingles e Espanhol.

Para a selecao dos artigos foram utilizados os criterios: a) artigo contemplando a correlacao entre DE e obesidade; b) somente estudos primarios; c) acesso ao artigo na integra. Foram excluidos os artigos de revisao, que foram utilizados somente para contextualizacao do tema. A inclusao dos artigos obtidos na busca foi realizada por dois pesquisadores independentes.

Resultados

A busca resultou em 343 artigos, dos quais foram retirados aqueles em duplicata, e posteriormente selecionados pelo titulo e resumo, resultando em 165. A aplicacao do teste de relevancia resultou em 46 artigos que foram analisados atraves da leitura na integra. Nessa fase, foram selecionados 37 artigos por apresentarem dados mais conclusivos, demonstrando uma relacao positiva entre a exposicao e a obesidade. Apesar dos 46 artigos responderem de forma afirmativa ao teste de relevancia, foram excluidos aqueles cujos resultados nao se mostraram claramente conclusivos, que abordaram DE cuja exposicao nao ocorre habitualmente ou cujas estimativas de risco da exposicao nao foram devidamente relatadas.

Nos Quadros 1 e 2, os artigos selecionados podem ser observados. Eles relatam estudos epidemiologicos, de experimentacao animal e com testes in vitro, respectivamente. Foram selecionados estudos epidemiologicos (caso controle, coorte e transversais) que apesar de nao apresentarem exposicoes controladas como os testes com experimentacao animal e in vitro, sao importantes para o entendimento da relacao DE e obesidade. Os estudos foram conduzidos com adultos, criancas e filhos de maes expostas durante a gestacao para a obtencao de dados sobre a obesidade possivelmente causada pela exposicao aos DE.

Como pode ser observada, a maioria dos 18 estudos observacionais realizados e aqui selecionados sugere a associacao entre os varios DE e a ocorrencia de obesidade.

Bisfenol

O representante mais importante da classe dos bisfenois e o BPA, um xenoestrogeno, de carater lipofilico, com poder de bioacumulacao no tecido adiposo. Como componente principal do plastico, e encontrado em garrafas de agua, nas embalagens de alimentos e produtos dentarios (7). Dentre os DE pesquisados, a exposicao ao BPA foi a mais analisada. O BPA e um produto quimico de elevado volume de producao, que foi detectado em 93% da populacao dos Estados Unidos (42).

Estudos epidemiologicos: a exposicao ao BPA, detectada pela sua concentracao na urina, foi associada ao excesso de peso em criancas de 4 a 12 anos na China, mostrando uma relacao dose -resposta com o aumento do seu nivel na urina, associada com aumento do risco de obesidade para meninas entre 9 e 12 anos. Nesse estudo, a relacao nao foi positiva entre meninos (43). Nos EUA, no Vale de Salinas, um estudo de coorte acompanhou criancas nascidas entre 2000 e 2002 desde a fase gestacional ate os dias atuais. Os estudos inicialmente foram realizados para analisar os efeitos de pesticidas nos descendentes, porem, atualmente ocorre o biomonitoramento de varios DE. O estudo que leva o nome de C.H.A.M.A.C.O.S (Center for the Health Assessment of Mothers and Children of Salinas) iniciou com agricultoras da regiao, perfazendo o total de 601 maes e 536 criancas nascidas e inseridas no programa. Aos 9 anos de acompanhamento, 336 dessas criancas ainda faziam parte do programa. Em 2011, mais 300 criancas da regiao com a mesma idade se uniram ao grupo (44). Dentre os artigos selecionados, Harley et al. (45) e Volberg et al. (42) utilizaram dados desse estudo para analisar se as concentracoes pre-natal e pos-natal urinarias de BPA poderiam estar associadas com indice de massa corporal (IMC), circunferencia da cintura, porcentagem de gordura corporal e obesidade em algumas dessas criancas. Para o primeiro autor, as concentracoes mais elevadas de BPA na urina das criancas aos 9 anos de idade foram associadas a maior chance de obesidade e ao aumento do IMC, circunferencia da cintura e percentual de gordura corporal. O segundo autor analisou a relacao entre as concentracoes urinarias de BPA pre-natal com taxas de hormonios relacionados a obesidade nas criancas aos 9 anos de idade. As concentracoes urinarias de BPA foram medidas em duas fases da gestacao, no inicio (12,6 [+ or -] 3,9 semanas) e no final (26,3 [+ or -] 2,5 semanas), e as conclusoes obtidas foram que as concentracoes elevadas no final da gestacao estiveram associadas com o aumento da leptina plasmatica em meninos, enquanto que no inicio da gravidez foram associadas com os niveis de adiponectina plasmatica aumentada em meninas. Diferencas entre os sexos nao foram detectadas no resultado de um estudo realizado com 587 criancas cujos pais foram expostos a BPA de maneira ocupacional. O resultado foi a constatacao de que existe relacao entre exposicao gestacional ao BPA e baixo peso dos descendentes ao nascer (46). Nos EUA, uma analise transversal foi realizada visando obter dados sobre as concentracoes de BPA urinaria, o IMC e a circunferencia da cintura em 2.747 pessoas com idade entre 18-74 anos, usando dados obtidos do programa National Health and Nutrition Examination Surveys (NHANES), entre 2003 e 2006. O estudo mostra a possivel relacao entre a exposicao ao BPA e a obesidade da populacao adulta nos EUA (47). Outro estudo transversal, realizado em 76 adultos masculinos ambientalmente expostos a BPA na Italia, observou que tanto os niveis de citocinas pro-inflamatorias, quanto de BPA foram significativamente maiores em individuos com adiposidade visceral (55). Praticamente na mesma faixa etaria, 890 pessoas entre homens e mulheres de 70 anos de idade foram analisadas para verificar a associacao entre BPA e IMC, distribuicao de gordura e niveis circulantes de adiponectina, leptina e grelina. Os resultados levaram a hipotese de que as taxas de BPA foram associadas positivamente com os niveis de adiponectina e leptina, mas negativamente com a grelina. De acordo com o estudo, o BPA pode interferir no controle hormonal da fome e da saciedade (54). Na India, um estudo com criancas pesquisou a presenca na urina de 26 tipos diferentes de DE, sendo encontradas 11 substancias, incluindo BPA, porem nao foram conclusivas as associacoes com a obesidade, apenas foi observado que as concentracoes encontradas estavam acima dos niveis observados em estudos similares nos EUA e China (60).

Estudos experimentais: algumas pesquisas foram realizadas expondo camundongos na idade gestacional e os resultados confirmaram a correlacao entre exposicao ao BPA com aumento do peso corporal em machos atraves de alteracoes nos tecidos analisados (76). Quando animais de laboratorio sao expostos ao BPA e simultaneamente sao apresentados a uma dieta rica em gorduras logo apos o desmame, a alta taxa de gordura pode ser um gatilho para acelerar os efeitos adversos ocasionados pela exposicao ao BPA (77). Por considerar que estudos experimentais focam preferencialmente exposicoes de curta duracao, Marmugi et al. (69) investigaram o efeito de oito meses de exposicao de BPA nos marcadores metabolicos hepaticos e no plasma em ratos adultos. Os testes revelaram uma hipercolesterolemia devida a um aumento na expressao de genes relacionados a biossintese do colesterol. A pesquisa tambem associou a exposicao a um impacto importante na glicemia e na tolerancia a glicose. A exposicao ao BPA na gestacao tambem pode estar relacionada com a predisposicao a ingestao de doces nos descendentes. Estudos com animais de laboratorio relacionaram a exposicao a niveis ambientais de BPA a um aumento a preferencia a doces nos machos e, consequentemente, a maior predisposicao a obesidade futura (79).

Uma associacao de BPA com o ftalato di-2-etil-exil ftalato (DEHP) utilizado na confeccao de embalagens plasticas e o TBT utilizado como fungicida e algicida nas tintas que revestem embarcacoes, foi analisada para verificar a diferenciacao de celulas-tronco mesenquimais de animais de laboratorio expostos a essa mistura. Os resultados obtidos demonstraram que essa associacao revelou ser mais obesogenica que o BPA isolado (62). A mesma conclusao foi verificada na associacao de BPA com o plastificante diciclo -orto-ftalato (DHCP) e o fungicida utilizado nas plantacoes de milho e soja, o tolifluanida (TF), provavelmente pelo efeito sinergico entre as substancias (61,72).

Ftalatos

Os ftalatos sao utilizados em plasticos para aumentar a flexibilidade e, portanto, sao empregados na fabricacao de muitos produtos, incluindo brinquedos e cosmeticos. Representam essa classe o DEHP e seus metabolitos: o MEHP (Ftalato de Monoetilhexila) e o MEP (Mono Etil Ftalato). Alem de apresentarem um risco potencial para a saude reprodutiva, podem exercer efeitos sobre o metabolismo lipidico por ativacao dos receptores PPAR[gamma] (73).

Estudos epidemiologicos: Choi et al. (48) analisando um conjunto de DE encontraram como resultado da pesquisa sobre obesidade na infancia a presenca 1,37 vezes maior de MEP na urina das criancas obesas em comparacao com o grupo controle.

Estudos experimentais: Hao et al. (66) realizaram pesquisas com a exposicao perinatal de DEHP em animais de laboratorio, e seus resultados sugerem que pode estar associada a um aumento da incidencia de obesidade nos descendentes. Com relacao a exposicao ao MEHP, o efeito foi mais pronunciado nos machos que nas femeas. Adicionada a relacao do DEHP com a obesidade, existe tambem a hipotese de que a fertilidade possa ser prejudicada pela exposicao ambientalmente relevante desse composto (73).

Estrogenios

Os estrogenios foram amplamente estudados com relacao a disturbios reprodutivos associados a exposicao durante o periodo gestacional e, atualmente, tem demonstrado desempenhar um importante papel como obesogenicos. Nessa classe estao incluidos o estrogeno natural 17 estradiol ([E.sub.2]), e os sinteticos etiniestradiol ([EE.sub.2]) e DES como principais representantes. Atraves da excrecao humana e de animais atingem os corpos hidricos conferindo poder estrogenico na agua capaz de alterar o sistema reprodutivo e induzir a sintese da proteina vitelogenina nos peixes e causar efeitos a saude humana, como reducao na producao de espermatozoides, anomalias do sistema reprodutor masculino e feminino, aumento da incidencia de cancer de mama, na vagina e na prostata, disfuncao da tireoide, disturbios metabolicos, entre outros efeitos (9,14,20).

Estudos epidemiologicos: usando um biomarcador para quantificar a carga total de estrogenios, 490 placentas foram coletadas aleatoriamente para um estudo de coorte na Espanha, com o intuito de relacionar a estrogenicidade das amostras de placenta com o peso da crianca ao nascer e o IMC ao completarem 14 meses. Os resultados sugerem que a exposicao pre-natal pode aumentar o peso ao nascer dos meninos e que pode ter um impacto sobre a obesidade infantil (57). Segundo Hatch et al. (51), o DES foi utilizado durante muitos anos como promotor de crescimento na producao de animais para consumo humano. Usando dados do Instituto Nacional de Cancer dos EUA, os pesquisadores avaliaram a associacao entre DES e obesidade adulta a partir dos 20 anos ate meados de vida, em 2.871 mulheres que foram expostas ao DES na fase pre-natal e 1.352 nao expostas, dentro da faixa etaria de 23 a 52 anos de idade. Os resultados obtidos sugerem que a exposicao pre-natal ao DES pode estar associada a um pequeno aumento da obesidade adulta. A exposicao ao E2 de origem exogena foi pesquisada em leitoas que receberam diferentes concentracoes do hormonio durante a gestacao. Apesar de a pesquisa ter objetivado avaliar baixas doses de exposicao, os descendentes machos com 8 semanas apresentaram um aumento significativo na porcentagem de gordura total (78).

Alquilfenois

Os alquilfenois sao surfactantes nao ionicos usados em uma grande variedade de produtos para uso domestico e industrial, sendo que seus principais representantes sao nonilfenol e octilfenol que agem sobre os receptores estrogenicos. (63)

Estudos epidemiologicos: um estudo transversal foi realizado para investigar a associacao entre alguns DE e a obesidade em meninas. Varios DE foram analisados, dentre eles nonilfenol, porem nao houve associacao entre os niveis desse composto e obesidade infantil (48).

Estudos experimentais: a exposicao perinatal de animais de laboratorio ao nonilfenol foi utilizada para verificar os efeitos sobre o peso corporal, o IMC e o colesterol, e resultaram em associacao positiva para aumento da predisposicao a obesidade nos descendentes (63).

Agrotoxicos

A ampla utilizacao de produtos quimicos na agricultura em todo o mundo expoe criancas e adultos atraves de alimentos contaminados, agua e solo a DE capazes de alterar seu desenvolvimento e reproducao. Agrotoxicos sao DE potentes, se bioacumulam na cadeia alimentar, sao persistentes no meio ambiente e seus efeitos deleterios no sistema reprodutivo de varias especies animais ja foi constatado (14). O DDT e seus metabolitos sao exemplos classicos de agrotoxicos atuando como DE. Estudos de gestantes expostas ao DDT e seus metabolitos sugerem que alem de provocarem disturbios reprodutivos tenham tambem um poder obesogenico (49). O herbicida 2,4-Diclorofenoxiacetico (2,4-D), usado em todo o mundo, tem sido associado a varias alteracoes. Ha estudos que mostram que os individuos que foram expostos ao 2,4-D tem baixa qualidade do esperma, enquanto que seus descendentes apresentam alteracoes no aparelho urinario. Estudos em humanos e animais sugerem uma relacao entre a exposicao a agrotoxicos e obesidade (58,74,80-82).

Estudos epidemiologicos: utilizando os dados do estudo Chamacos para niveis sericos de DDT em gestantes, foi observado nos descendentes aos nove anos de idade um aumento de percentual de gordura nos meninos (58). Na Dinamarca, um estudo mostrou que a exposicao materna as combinacoes de pesticidas modernos, nao persistentes, durante a gravidez de mulheres que trabalhavam em estufas, pode causar efeitos em longo prazo nos descendentes. Os resultados demonstraram que um maior nivel de exposicao materna no inicio da gravidez foi associado com menor peso da crianca ao nascer, seguido de aumento do acumulo de gordura corporal desde o nascimento ate a idade escolar (59). O herbicida 2,4-D, utilizado no mundo todo, apresentou poder obesogenico segundo uma pesquisa com adultos entre 20 e 85 anos nos EUA. O resultado deste estudo confirmou as conclusoes dos pesquisadores em um trabalho anterior no qual relataram pela primeira vez a associacao entre a presenca na urina de um dos componentes do 2,4 D e obesidade entre criancas e adolescentes norte-americanas com idade variando entre seis e 19 anos (80).

Estudos experimentais: um estudo foi realizado para testar a hipotese de que o DDT promove a heranca epigenetica transgeracional da obesidade. Os resultados indicaram que a exposicao durante a gestacao pode promover obesidade e doencas associadas atraves de heranca epigenetica (74).

Alquilfenois--Hidrocarbonetos Aromaticos Policiclicos (HPA)

Sao produtos quimicos gerados a partir da combustao incompleta das materias organicas. Sao cancerigenos e atuam como desreguladores endocrinos devido possivelmente a semelhanca estrutural com estrogenios (54,56).

Estudos epidemiologicos: estudo realizado com criancas afro-americanas e hispanicas nascidos nos EUA, cujas maes foram monitoradas na gravidez com relacao a exposicao aos HPA, obteve dados indicando que a exposicao prenatal ao HPA esta associada com a obesidade na infancia (54). Metabolitos urinarios de HPA foram associados com aumento do IMC e da obesidade entre criancas de seis a 11 anos de idade, com associacoes menos expressivas nos adolescentes (5).

Discussao

Na presente revisao, a obesidade foi abordada dentre importantes doencas associadas a exposicao aos DE pelo fato de ser uma das principais preocupacoes de saude publica no mundo todo, por estar acometendo cada vez mais criancas e adolescentes e devido a grande prevalencia de doencas cronicas a ela associadas. A presenca de contaminantes no ambiente pode interferir em multiplos processos biologicos com relacao a obesidade, podendo alterar o mecanismo de acao em relacao ao gasto energetico, distribuicao e acumulo do tecido adiposo e propiciar a heranca epigenetica (83).

Os DE podem agir sobre a producao de leptina e adiponectina que sao reguladores do equilibrio energetico do corpo, do metabolismo de glicose e lipidios e a resistencia a insulina, atuando de forma distinta dependendo da fase da vida. A leptina regula o apetite e o peso corporal atraves da veiculacao de sinais de saciedade para receptores hipotalamicos. Em um adulto saudavel e proporcional a gordura corporal, fazendo com que dessa maneira a leptina se torne um marcador de obesidade tanto na infancia quanto na fase adulta.

A adiponectina e tambem um regulador metabolico que apresenta niveis mais baixos em individuos obesos ou com resistencia a insulina (84,85). A atividade da aromatase, enzima que converte testosterona em E2, pode ser afetada pelos DE por interferir na acao de hormonios tireoidianos ou contribuir com a obesidade atraves da atuacao como agonista sobre os receptores PPAR[gamma] (36). A ativacao inadequada dos receptores PPAR[gamma] leva ao aumento da diferenciacao de adipocitos, alterando o armazenamento de energia, e a resistencia a insulina. Os ftalatos sao exemplos de agonistas de PPARy e estao associados ao aumento da circunferencia da cintura (35,86). Os fatores que controlam o apetite e o gasto energetico estao integrados no eixo hipotalamo-pituitaria-adrenal. O hipotalamo e o centro de equilibrio de energia e apetite, que pode ser afetado pela acao dos DE (87). As mudancas epigeneticas durante o desenvolvimento acarretam impactos duradouros sobre sistemas metabolicos podendo provocar efeitos transgeracionais (88). Skinner et al. (74) relataram a exposicao ao DDT no periodo gestacional em animais de laboratorio, sendo que somente a geracao F3 desenvolveu obesidade em mais de 50% dos descendentes. BPA e DES tambem podem induzir a heranca gestacional (40,60,62).

Nem todos os mecanismos de acao estao esclarecidos e avaliar a exposicao para possivel associacao com a obesidade e bastante complexo. A exposicao ambiental geralmente ocorre com uma mistura de varios DE, exigindo um conhecimento amplo de farmacocinetica, interacoes entre substancias, biotransformacao, para auxiliar nas avaliacoes (89). Podem interferir nos resultados das pesquisas fatores que predispoe o surgimento da obesidade como dieta e atividade fisica. A excrecao e o metabolismo dos DE podem ser influenciados por uma maior atividade fisica, ou por abuso de alimentos com alto teor de gordura (90). Apesar de as causas comuns do aumento da obesidade no mundo serem as dietas hipercaloricas e a vida sedentaria, um estudo realizado com peixes zebra utilizando agua de lagos na Noruega com concentracoes ambientalmente relevantes de DE demonstrou que a poluicao ambiental afetou a homeostase do peso e a sinalizacao da insulina de peixes que estiveram em contato com a agua coletada (68).

Analises equivocadas podem ocorrer por outros fatores, como a relacao entre DE, sexo dos envolvidos e acumulo de tecido adiposo. De maneira geral, os DE tem a tendencia de se acumularem nos tecidos adiposos devido ao seu carater lipossoluvel (5), fazendo com que as pessoas obesas possam acumular mais DE do que as nao obesas. Pacientes obesos submetidos a cirurgia bariatrica em Portugal foram analisados com relacao a presenca de DE no tecido adiposo visceral e subcutaneo, e os dados demonstraram a presenca da substancia em ambos os tecidos em 96,3% dos individuos pesquisados (52), entretanto, nao e possivel confirmar se os DE causaram a obesidade ou se houve uma maior concentracao devido ao acumulo de tecido adiposo.

Segundo Fernandez et al. (91), existe a possibilidade de que o BPA detectado nos individuos pesquisados ocorreu devido ao aumento da gordura corporal, ao inves de ter induzido o aumento do IMC. Os testes com tecido adiposo humano realizados in vitro nao encontraram associacao entre concentracao de BPA e IMC, indicando que o aumento de BPA pode nao ter relacao com o de celulas adiposas. Volberg et al. (42), analisando varias pesquisas sobre BPA e obesidade, alegam que os dados sao limitados devido a natureza transversal dos estudos, nao sendo possivel avaliar se a exposicao precedeu o desenvolvimento da obesidade ou se foi um reflexo dela.

O acumulo de gordura tambem sofre distribuicao diferenciada entre os sexos e sinaliza que a fisiologia do tecido adiposo sofre influencia de hormonios sexuais endogenos, incluindo [E.sub.2] e testosterona, e por essa razao pode se comportar de maneira diferente diante dos (92). Esse comportamento foi observado por Warner et al. (58), que verificaram concentracoes mais elevadas de DDT no pre-natal associadas significativamente com aumento de IMC e circunferencia da cintura apenas nos meninos.

As pesquisas durante o periodo gestacional podem ser uma fonte de vies, ja que nesse periodo podem ocorrer alteracoes fisiologicas normais ou fatores que podem alterar o desenvolvimento do feto sem que haja relacao com a exposicao (93). O organismo em desenvolvimento tem uma maior taxa metabolica quando comparado com um adulto que, em alguns casos, pode resultar num aumento dos efeitos adversos. Fetos e recem-nascidos sao extremante sensiveis aos DE, principalmente os que apresentam carater estrogenico (94). O metabolismo de cada substancia pode interferir nos resultados, como o caso do BPA, cujo metabolismo e excrecao sao rapidos em decorrencia de uma meia vida de aproximadamente seis horas em seres humanos e, portanto, as amostras podem nao refletir a realidade da exposicao (95).

A analise dos resultados pode ser dificultada ainda devido a relacao nao linear entre dose de exposicao e desfecho; varias matrizes para detectar um mesmo DE como a urina, o sangue total, o sangue do cordao umbilical, alem da ausencia de estudos estratificados com relacao a machos e femeas, e devido a resultados contraditorios com relacao ao sexo (90). Apesar do exposto, segundo Newbold et al. (94), nao se pode assumir que o sobrepeso e a obesidade sejam escolhas pessoais simplesmente, como atividade fisica e alimentacao, mas considerar que os eventos complexos, incluindo substancias quimicas ambientais possam estar envolvidas.

A extensao das consequencias para a saude de um sistema endocrino alterado por qualquer que seja o DE ainda e desconhecida e preocupante, principalmente pelo fato dos organismos em desenvolvimento serem os mais afetados devido a extrema sensibilidade a esses compostos (94). A precaucao e necessaria ate que novas pesquisas possam elucidar os reais efeitos adversos causados pela exposicao aos DE. Podemos evitar a utilizacao de produtos confeccionados com plasticos que contenham BPA, utilizar alimentos organicos livres de agrotoxicos, mas somos dependentes da agua cada vez mais contaminada por produtos quimicos.

Frear o avanco da cadeia produtiva e conter o consumo sao tarefas desafiadoras, sendo importante a busca de outros mecanismos para evitar o contato com esses produtos. A literatura mostra que os esgotos domesticos e industriais representam uma importante fonte de contaminacao dos corpos hidricos e que as ETE nao removem satisfatoriamente os DE (22,23). Pesquisas realizadas no Brasil mostram que DE, tais como nonilfenol, BPA, HPA e estrogenios ja foram identificados em efluentes de ETE e aguas superficiais (96). Importantes acoes podem ser realizadas para prevenir que a agua contendo DE retorne as torneiras. Processos avancados de remocao de contaminantes nas ETE tem demonstrado eficiencia na remocao de DE, porem a adocao desses sistemas complementares de tratamento envolve dificuldades como os investimentos necessarios para a implantacao, sendo este um fator limitante (25). Existe uma preocupacao global na busca de processos de remocao completa dos DE, ja que podem agir mesmo em doses diminutas, e que apresentem viabilidade tecnica e economica.

Conclusao

A revisao sugere que a exposicao a determinados DE, principalmente na fase intrauterina, esta associada com a obesidade. As pesquisas relacionadas ao tema necessitam de resultados mais consistentes apesar do grande avanco nessa area na ultima decada. Ainda existem muitas lacunas a serem esclarecidas e os efeitos relacionados a exposicao no longo prazo ainda sao escassos, porem nao existe duvida da importancia de se tomar medidas preventivas que diminuam o acesso, o consumo e o descarte e que se faca o tratamento sanitario desses compostos. Ao se utilizar processos eficientes para a remocao de produtos quimicos dos efluentes domesticos e industriais, estamos contribuindo significativamente para minimizar os efeitos adversos dos DE que causam danos tanto para a fauna e flora presente nos corpos hidricos quanto para o homem.

DOI: 10.1590/1413-81232015213.25212015

Colaboradores

RCN Pontelli, AA Nunes e SVWB Oliveira participaram igualmente de todas as etapas de elaboracao do artigo.

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Artigo apresentado em 20/08/2015

Aprovado em 04/12/2015

Versao final apresentada em 17/12/2015

Regina Celia Nucci Pontelli [1]

Altacilio Aparecido Nunes [1]

Sonia Valle Walter Borges de Oliveira [2]

[1] Departamento de Medicina Social, Faculdade de Medicina de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo. Av. Bandeirantes 3900, Campus USP. 14049900 Ribeirao Preto SP Brasil. altacilio@fmrp.usp.br

[2] Departamento de Administracao, Faculdade de Economia, Administracao e Contabilidade de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo. Ribeirao Preto SP Brasil.
Quadro 1. Caracteristicas gerais dos estudos epidemiologicos
selecionados.

         Autor                Pais           Estudo

Carwile & Michels              EUA         Transversal
(2011) (47)

Choi et al. (2014) (48)   Coreia do Sul    Transversal

Elobeid et al. (2010)          EUA         Transversal
(49)

Gauthier et al. (2014)       Canada        Transversal
(50)

Harley et al. (2013)           USA         Transversal
(45)

Hatch et al. (2015)            USA         Transversal
(51)

Li et al. (2013) (43)         China        Transversal

Miao et al. (2011) (46)        EUA           Coorte

Pestana et al. (2014)       Portugal         Coorte
(52)

Ronn et al. (2014) (53)      Suecia          Coorte

Rundle et al. (2012)           EUA           Coorte
(54)

Savastano et al. (2015)      Italia        Transversal
(55)

Scinicariello & Buser          EUA         Transversal
(2014) (56)

Vilahur et al. (2013)        Espanha         Coorte
(57)

Volberg et al. (2013)          EUA           Coorte
(42)

Warner et al. (2014)           EUA           Coorte
(58)

Wohlfahrt-Veje et al.       Dinamarca        Coorte
(2011) (59)

Xue et al. (2015) (60)         EUA        Caso controle

         Autor             Relacao entre exposicao
                             aos DEs e obesidade

Carwile & Michels          Aumento da populacao de
(2011) (47)                     obesos nos EUA

Choi et al. (2014) (48)       Desenvolvimento de
                            obesidade infantil em
                                   meninas

Elobeid et al. (2010)     Aumento do indice de massa
(49)                               corporal

Gauthier et al. (2014)    Niveis elevados de DEs no
(50)                           sangue de obesos

Harley et al. (2013)      Aumento do IMC em criancas
(45)                          de 9 anos de idade

Hatch et al. (2015)       Associacao entre exposicao
(51)                       pre-natal e obesidade em
                                   mulheres

Li et al. (2013) (43)      Associacao positiva com
                              obesidade infantil

Miao et al. (2011) (46)     Exposicao intrauterina
                          associada ao baixo peso ao
                                    nascer

Pestana et al. (2014)       Relacao positiva entre
(52)                         exposicao e sindrome
                                  metabolica

Ronn et al. (2014) (53)   Alteracoes no controle da
                             fome e da saciedade

Rundle et al. (2012)        Exposicao pre-natal e
(54)                      aumento de tecido adiposo
                              durante a infancia

Savastano et al. (2015)      Aumento da obesidade
(55)                               visceral

Scinicariello & Buser       Relacao positiva entre
(2014) (56)                exposicao e obesidade em
                                   criancas

Vilahur et al. (2013)       Exposicao pre-natal e
(57)                      aumento do peso de machos
                                  ao nascer

Volberg et al. (2013)         Aumento da leptina
(42)                       plasmatica em meninos e
                           adiponectina em meninas

Warner et al. (2014)         Aumento da obesidade
(58)                          apenas em meninos

Wohlfahrt-Veje et al.       Exposicao ocupacional
(2011) (59)                 materna associada com
                           menor peso da crianca ao
                                    nascer

Xue et al. (2015) (60)         Dentre os 11 DEs
                             estudados, apenas um
                            apresentou relacao com
                                  obesidade

Quadro 2. Caracteristicas gerais dos estudos experimentais
selecionados.

         Autor              Pais      Relacao entre exposicao
                                        aos DEs e obesidade

Bastos Sales et al.        Holanda     Alteracoes funcionais
(2013) (61)                             na diferenciacao de
                                            adipocitos

Biemann et al. (2014)     Alemanha      Desenvolvimento de
(62)                                      adipocitos e a
                                        expressao de genes
                                           marcadores de
                                            adipogenese

Hao et al. (2012) (63)      China           Inducao na
                                         diferenciacao de
                                          adipocitos e a
                                            adipogenese

Hao et al. (2012) (64)      China        Aumento de tecido
                                        adiposo, lipideos e
                                              glicose

Hao et al. (2012) (65)      China        Aumento de tecido
                                        adiposo, lipideos e
                                              glicose

Hao at al. (2013) (66)      China        Aumento de tecido
                                        adiposo, lipideos e
                                              glicose

Kamstra et al. (2014)      Holanda          Inducao na
(67)                                     diferenciacao de
                                      adipocitos por diversos
                                            mecanismos

Lyche et al. (2011) (68)   Noruega     Alteracoes nos genes
                                         responsaveis pela
                                       homeostase do peso e
                                      sinalizacao da insulina

Marmugi et al. (2014)      Franca       Exposicoes na fase
(69)                                  adulta e perinatal com
                                      alteracoes de ganho de
                                               peso

Neel et al. (2013) (70)      EUA            Producao de
                                         glicocorticoides
                                      alterada com aumento de
                                      disturbios metabolicos

Pereira-Fernandes et       Belgica    Propriedade obesogenica
al. (2013) (71)                             confirmada

Sargis et al. (2010)         EUA      Ativacao da adipogenese
(72)                                  atraves da estimulacao
                                           de receptores
                                         glicocorticoides

Schmidt et al. (2012)     Alemanha         Diminuicao da
(73)                                   fertilidade e aumento
                                        de gordura visceral

Skinner et al. (2013)        EUA      Inducao da obesidade e
(74)                                  alteracoes na prostata
                                        e ovarios devido a
                                      heranca transgeracional

Tracey et al. (2013)         EUA      Aumento da obesidade e
(75)                                   aumento da incidencia
                                      de disturbios renais de
                                        prostata e ovarios

Van Esterik et al.         Holanda      Exposicao perinatal
(2011) (76)                           induziu aumento de peso
                                        corporal somente em
                                              machos

Wei et al. (2011) (77)      China       Desenvolvimento de
                                      sindrome metabolica na
                                           idade adulta

Werner Furst et al.       Alemanha    Relacionou exposicao a
(2012) (78)                           estrogenios exogenos ao
                                         aumento de tecido
                                              adiposo

Xu et al. (2011) (79)       Japao     Aumento da tendencia de
                                      ingerir doces
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Title Annotation:texto en portugues
Author:Pontelli, Regina Celia Nucci; Nunes, Altacilio Aparecido; de Oliveira, Sonia Valle Walter Borges
Publication:Ciencia & Saude Coletiva
Date:Mar 1, 2016
Words:8997
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