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Immunosuppressive drugs and major complications in pediatric renal transplantation/Inmunosupresores y principales complicaciones en el trasplante renal pediatrico/Imunossupressores e principais complicacoes no transplante renal pediatrico.

INTRODUCCION

El trasplante renal es el tratamiento de eleccion en los ninos con enfermedad renal cronica terminal, originada en muy diversas enfermedades renales primarias o secundarias (1-3). La supervivencia de estos trasplantes depende de factores tecnicos e inmunologicos, pero ha mejorado, tanto en ninos como en adultos, por los muchos avances ocurridos en los ultimos 15 anos (1).

Este trabajo es una revision de la literatura sobre la terapia inmunosupresora en el trasplante renal en ninos y sus principales complicaciones. Su objetivo es generar una base de conocimientos en los estudiantes, internos, residentes, pediatras y medicos generales que se encuentran laborando o rotando en hospitales donde se hacen trasplantes renales en pediatria.

Algunos aspectos del trasplante de organos en ninos son similares a los de los adultos, tales como: las drogas inmunosupresoras utilizadas para la terapia de induccion y de mantenimiento, la creatinina como principal marcador bioquimico, los mecanismos de rechazo del injerto y la utilizacion de los criterios de rechazo de Banff para su clasificacion. Pero otros aspectos difieren entre los ninos y los adultos, a saber: los factores inmunologicos, las causas de enfermedad renal terminal, la tecnica quirurgica, el esquema de inmunizacion antes del trasplante, el metabolismo de las distintas drogas utilizadas y las tasas de infecciones y complicaciones (4).

Los avances en los trasplantes renales y de otros organos han surgido con la aparicion de una lista considerable de agentes (tabla 1) utilizados en dos regimenes de terapia inmunosupresora: primero en la fase de induccion (5) y luego en la de mantenimiento (6). Los nuevos esquemas inmunosupresores utilizados en la actualidad para la terapia inductora y la de mantenimiento han permitido mejorar la supervivencia del injerto renal (5,6).

TERAPIA DE INDUCCION

El mayor riesgo de rechazo del organo trasplantado ocurre en las primeras semanas o meses despues del trasplante; pasado este periodo, el riesgo es intermedio durante el primer ano del trasplante y posteriormente baja, pero queda latente el resto de la vida (6). Existen dos estrategias para disminuir este riesgo: la primera consiste en suministrar altas dosis de los inmunosupresores convencionales; la segunda se basa en la utilizacion de anticuerpos monoclonales o policlonales contra antigenos de los linfocitos T. La decision de utilizar dichos anticuerpos depende del organo que se va a trasplantar, del riesgo inmunologico del receptor y de si se van a utilizar bajas dosis de inmunosupresores en la terapia de mantenimiento (6). Los anticuerpos policlonales mas utilizados son las globulinas antitimocito de caballo (ATGAM) y de conejo (rATG). Los anticuerpos monoclonales mas usados son aquellos contra el receptor de IL-2 (basiliximab y daclizumab) y el dirigido contra el antigeno CD52 (alemtuzumab). En Colombia se cuenta con ATGAM, rATG y basiliximab, pero no con daclizumab y alemtuzumab.

Anticuerpos policlonales

Son muy usados en el trasplante de organos solidos. Se preparan mediante la inoculacion de caballos o conejos con linfocitos o timocitos humanos, seguida de la purificacion de los anticuerpos IgG. La ATGAM y la rATG (timoglobulina) producen una marcada inmunosupresion porque se unen a diferentes antigenos de superficie de los linfocitos T, celulas asesinas naturales (natural killer cells) y celulas B evitando asi el rechazo (7). La dosis utilizada es de 1,5 mg/kg/dia por 3-5 dias (8). Entre sus efectos adversos se encuentra el sindrome de liberacion de citocinas, resultado de la activacion, lisis y destruccion de los linfocitos (6). Tambien se han reportado reacciones anafilacticas (9,10). Ademas, aumentan el riesgo de infecciones postrasplante y el de malignidad. Otras reacciones incluyen leucopenia, trombocitopenia, exantema, prurito y choque. Para disminuir estas reacciones se utiliza una premedicacion con esteroide, antihistaminico y acetaminofen (11). La timoglobulina ha permitido disminuir el rechazo agudo y minimizar la inmunosupresion en el trasplante de organos solidos. Se ha usado la terapia de induccion con timoglobulina en el trasplante renal de alto o mediano riesgo inmunologico y en pacientes con riesgo de funcion retardada del injerto (12). En Colombia estan disponibles las dos globulinas antitimocito, pero nuestro grupo de trasplantes utiliza la leporina.

Alemtuzumab

Tambien denominado con su nombre comercial: Campath1H. Es un anticuerpo monoclonal contra el antigeno CD52, el mas frecuentemente encontrado en la superficie celular de los linfocitos T y B, cuya funcion no es totalmente conocida. Tambien se expresa en algunos monocitos y celulas NK. El alemtuzumab causa una deplecion profunda de los linfocitos, monocitos y celulas NK. La recuperacion de los linfocitos alcanza el 80 % de los valores normales entre los 12 y 18 meses de seguimiento (13). Fue aprobado para el tratamiento de leucemia linfocitica cronica de celulas B. Sin embargo, diferentes grupos de investigadores lo utilizan con resultados satisfactorios como terapia de induccion en el trasplante renal (14). Evaluado en ensayos clinicos ha demostrado bajas tasas de rechazo agudo en trasplante renal comparado con otros agentes usados en la terapia de induccion (15). Segun lo informado por Calne y colaboradores (16), se lo ha utilizado como terapia de induccion en trasplante renal en ninos desde 1998. Ha mostrado resultados satisfactorios en la terapia de induccion en el trasplante renal pediatrico (3,17-23). Estudios de alemtuzumab han revelado beneficios en los pacientes de bajo y alto riesgo inmunologico (24). Entre los efectos adversos se describe la reaccion inicial a la primera dosis, que puede suprimirse con un bolo de corticoide endovenoso junto con acetaminofen y antihistaminicos (6). En comparacion con otros agentes, no se ha descrito aumento de las infecciones ni de la malignidad (13).

Velez y colaboradores (23) hicieron un estudio descriptivo retrospectivo en el que evaluaron ninos trasplantados renales entre 2006 y 2010, que recibieron terapia de induccion con alemtuzumab, daclizumab y timoglobulina. Encontraron que la supervivencia del injerto renal fue mejor en el grupo de alemtuzumab (87,5 %) comparado con las otras dos terapias de induccion: timoglobulina y daclizumab (80 %). Este grupo de trasplante renal tuvo una experiencia con el uso de alemtuzumab en 21 ninos trasplantados renales, entre 2005 y 2012; todos fueron de donante fallecido, con una supervivencia de los pacientes a 6, 12, 24, 36 y 60 meses luego del trasplante renal de 100 %, 100 %, 95,2 %, 95,2 % y 95,2 %, respectivamente. La supervivencia del injerto renal a 6, 12, 24, 36 y 60 meses fue de 95,2 %, 95,2 %, 90,5 %, 85,7 % y 85,7 %, respectivamente. Estos resultados son similares a los de otros grupos de trasplante renal en pediatria (18-20). Por decisiones de la industria farmaceutica, el alemtuzumab fue retirado de Colombia en 2012, y aunque durante el tiempo que estuvo disponible su uso fue off label, se han publicado experiencias de su seguridad y efectividad. Actualmente nuestro protocolo utiliza basiliximab, como terapia de induccion en los pacientes de bajo riesgo inmunologico y timoglobulina en los de alto riesgo (sensibilizados, antecedentes de trasplantes previos y/o multiples transfusiones).

Anticuerpos contra el receptor de IL-2

Dos anticuerpos contra el receptor de IL-2 han logrado un lugar importante en el trasplante de organos: basiliximab y daclizumab, ambos aprobados por la FDA (Food and Drug Administration). El daclizumab es un anticuerpo monoclonal humanizado y el basiliximab, un anticuerpo monoclonal quimerico que se une a la subunidad CD25 del receptor de la interleucina 2 (7). La dosis utilizada en trasplante renal es un bolo de 20 mg IV en el momento del trasplante seguido por un segundo bolo al cuarto dia postrasplante (8). Sus efectos adversos son infrecuentes, entre ellos las reacciones de hipersensibilidad (25).

TERAPIA DE MANTENIMIENTO

Generalmente consiste en un esquema que combina el uso de tres drogas inmunosupresoras convencionales: glucocorticoides, inhibidores de la calcineurina, antimetabolitos e inhibidores de mTOR. Existe una gran cantidad de regimenes que combinan estas drogas, el mas usado consiste en utilizar un corticoide con un inhibidor de la calcineurina y un antimetabolito. Pero esta variedad de uso depende del riesgo inmunologico del receptor y de la inmunogenicidad del injerto (6,14).

Se utilizan muchos agentes inmunosupresores en el trasplante renal pediatrico, los mas usados son los siguientes:

Glucocorticoides

Constituyen el medicamento aceptado universalmente como primera linea contra el rechazo agudo de organos trasplantados. Los dos mas usados para prevenir dicho rechazo son la prednisolona y la prednisona, sin diferencias en su eficacia y farmacocinetica. La prednisona se metaboliza en el higado a su compuesto activo prednisolona (26). La metilprednisolona a altas dosis es la primera linea de tratamiento contra el rechazo en muchos centros en todo el mundo (11). Los corticoides cruzan facilmente la membrana plasmatica, se unen a receptores especificos ubicados en el citoplasma celular, que se encuentran normalmente unidos a chaperonas (incluidas las proteinas de choque termico) cuya funcion es proteger y prevenir la localizacion nuclear del receptor (27). Al unirse el corticoide y su receptor, se produce la disociacion molecular de las chaperonas, lo que desencadena un rapido transporte del complejo al nucleo, donde se une a secuencias especificas de DNA, conocidas como elementos de respuesta a glucocorticoides (GRE, por su sigla en ingles) (28).

Su mecanismo de accion se basa en los efectos inmunomoduladores y antinflamatorios, estabilizan las membranas lisosomales, suprimen la sintesis de prostaglandinas, reducen la histamina y disminuyen la permeabilidad capilar (29). Pero son muchisimos sus efectos adversos: diabetogenesis, retencion de liquidos por actividad mineralocorticoide, hipokalemia, hipertension arterial, redistribucion de la grasa, atrofia de las glandulas suprarrenales, cataratas, glaucoma, ulcera peptica, sindrome de Cushing, necrosis avascular de la cabeza femoral, osteoporosis, psicosis y mala cicatrizacion (11,27,28). Existen protocolos libres de esteroides con suspension temprana de estos. Deluchhi y colaboradores (30) mostraron su experiencia en 55 pacientes pediatricos que recibieron esteroides hasta el sexto dia, comparados con un grupo control que continuo con los esteroides. A los 5 anos de seguimiento observaron, en el grupo que suspendio los esteroides, un impacto favorable en el crecimiento, funcion renal estable sin aumento en el riesgo de rechazo agudo ni trastorno linfoproliferativo postrasplante (30).

Agentes antimetabolitos

Son los inhibidores de la sintesis de los nucleotidos, de las purinas (azatioprina y micofenolato mofetil) y de las pirimidinas (leflunomida).

Azatioprina

Fue el primer inmunosupresor utilizado en el trasplante. Es una prodroga sintetica, que necesita ser metabolizada a 6-mercaptopurina al remover el grupo imidazolico, luego por accion de dos enzimas, la tiopurina-metiltransferasa (TPMT) y la xantina-oxidasa, se convierte a acido 6-tiourico, 6-metilmercaptopurina y 6-tioguanina. Estos compuestos se incorporan al DNA y detienen la replicacion (11). El 50 % de los pacientes presentan supresion medular (anemia, leucopenia y trombocitopenia) como principal efecto adverso. Tambien pueden ocurrir con este medicamento manifestaciones gastrointestinales como nauseas, vomitos, hepatitis, colestasis y raramente pancreatitis (28), y efectos adversos dermatologicos como alopecia, verrugas, herpes zoster, hiperpigmentacion y aumento del riesgo de neoplasias (31). Existen centros de trasplante de organos donde no se cuenta con las tecnicas necesarias para la determinacion de la TPMT, por lo que en estos paises se recomienda hacer monitorizacion de la funcion hepatica y deteccion de eventos adversos cutaneos.

Micofenolato mofetil y micofenolato sodico

Son prodrogas producidas por especies del hongo Penicillium, que necesitan ser hidrolizadas en el higado al compuesto inmunosupresor activo, acido micofenolico, que inhibe de forma no competitiva principalmente la enzima inosina-monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) tipo II, bloqueando la produccion de nucleotidos de guanosina, como guanosinamonofosfato (GMP) (32). El micofenolato mofetil fue aprobado por la FDA en 1995 para uso en trasplante renal (33). El acido micofenolico tiene multiples efectos celulares: disminuye la sintesis de citocinas, produce deplecion de monocitos y macrofagos, altera la formacion de anticuerpos, inhibe la glicosilacion, disminuye la actividad de la enzima oxido nitricosintetasa inducible (iNOS) y disminuye la replicacion bacteriana (28). Los efectos adversos mas importantes son gastrointestinales: vomito, nauseas, anorexia, dolor abdominal, diarrea y dispepsia. Otros efectos secundarios son: mielosupresion (anemia, leucopenia y trombocitopenia), aumento de infecciones virales (citomegalovirus y herpes simple) y por Candida albicans (11). Para mejorar los efectos gastrointestinales adversos y asegurar su eficacia terapeutica se desarrollo una presentacion de micofenolato sodico con cubierta enterica (EC-MPS) (34).

Inhibidores de la calcineurina

Ciclosporina

Obtenida del hongo Hypocladium inflatum gams y usada como agente inmunosupresor por mas de dos decadas. Se la ha utilizado ampliamente en el tratamiento del rechazo a trasplantes y de la enfermedad injerto versus huesped (28). Para actuar se une a una proteina intracelular, la ciclofilina, y forma el complejo ciclosporina-ciclofilina, que se une directamente a la calcineurina, inhibiendo la desfosforilacion de NF-AT (factor nuclear de celulas T activadas), con la consecuente inhibicion de la expresion de ciertas citocinas, como IL-2 e IL-4 (35). Sus principales efectos adversos estan relacionados con la concentracion de la droga e incluyen: nefrotoxicidad, hipertension, dislipidemia, hiperplasia gingival, hirsutismo y neurotoxicidad (temblores, parestesias y cefalea) (36). Ademas, independientemente de la concentracion puede inducir microangiopatia trombotica (37) y diabetes mellitus postrasplante (38).

Tacrolimus

Se conoce tambien con el nombre de FK506. Es un macrolido obtenido del hongo Streptomyces tsububaensis. Su mecanismo de accion es parecido al de la ciclosporina: forma un complejo al unirse con la proteina fijadora de FK506-12 (FKBP12), para inhibir la calcineurina, produciendo el bloqueo de la desfosforilacion de NF-AT y su translocacion al nucleo (39). Sus efectos adversos son similares a los de la ciclosporina (tales como nefrotoxicidad, neurotoxicidad y diabetogenesis), pero tiene menos efectos cosmeticos que esta (14,33).

Inhibidores de mTOR

Se dispone actualmente de dos inhibidores mTOR: sirolimus (rapamicina), introducido primero, y everolimus, una molecula modificada de sirolimus, aprobada mas tarde. La principal diferencia entre los dos es la vida media mas corta de everolimus (40). La rapamicina (sirolimus) es un macrolido lipofilico obtenido del hongo Streptomyces higroscopicus. Su mecanismo de accion se parece al del tacrolimus, pues el sirolimus se une tambien a la proteina FKBP12, pero, a diferencia del tacrolimus, no inhibe la actividad de la calcineurina, sino que el complejo sirolimus-FKBP12 es un inhibidor muy especifico de la proteina mTOR (mammalian target-of-rapamycin), necesaria para la progresion de los linfocitos T desde la fase G1 a la fase S del ciclo celular (40). Ensayos clinicos y estudios observacionales de conversion de anticalcineurinicos a inhibidores de mTOR han mostrado beneficio en la funcion del injerto renal (41). Entre los principales efectos adversos estan: metabolicos (dislipidemias), hematologicos (pancitopenia), dermatologicos (eritema y aftas), renales (proteinuria) y alteraciones leves de las enzimas hepaticas. Estos efectos se pueden controlar reduciendo la dosis (42). Tambien puede ocurrir neumonia intersticial que cede al suspender el medicamento (43).

El grupo de trasplante renal pediatrico del Hospital Pablo Tobon Uribe, en Medellin, no utiliza el protocolo libre de esteroides, sino un regimen que combina un corticoide (prednisolona), con un inhibidor de la calcineurina (ciclosporina o tacrolimus) y un antimetabolito (azatioprina, micofenolato de mofetil). Se utilizan inhibidores de mTOR (sirolimus y everolimus) cuando hay indicaciones claras tales como: nefrotoxicidad por anticalcineurinicos, trastornos linfoproliferativos o cancer, y en casos escogidos de pacientes con infecciones virales como el virus BK.

COMPLICACIONES DEL TRASPLANTE RENAL

Entre las principales complicaciones del trasplante renal pediatrico se encuentran el rechazo agudo del injerto, las infecciones virales (por poliomavirus-BK y citomegalovirus) y la aparicion de malignidades.

El rechazo del injerto renal se produce cuando el sistema inmunologico del receptor reacciona contra el injerto, desencadenando una serie de mecanismos que pueden llevar a la destruccion y perdida de este (44). Clinicamente el rechazo se puede clasificar en hiperagudo (ocurre en los primeros minutos, casi siempre despues de liberar el clamp, momento en que ocurre la perfusion del injerto en el procedimiento quirurgico); agudo (dias a semanas), agudo tardio (despues de tres meses) y cronico (meses o anos despues del trasplante) (45). Tambien se puede clasificar teniendo en cuenta los hallazgos fisiopatologicos y los mecanismos de dano: celular-intersticial, vascular, humoral. La gravedad (extension del dano e inflamacion histologica) se puede graduar con base en la clasificacion de Banff (46,47). La forma mas comun de rechazo agudo es la celular que se inicia por dos vias distintas de alorreconocimiento; la directa, cuando las celulas presentadoras de antigenos (CPA) del donante migran del injerto a los nodulos linfaticos del receptor y presentan los antigenos del donante al linfocito T del receptor; y la indirecta, cuando las CPA del receptor procesan proteinas del injerto y posteriormente las presentan al linfocito T del receptor (44,48). En ambas vias de alorreconocimiento estan implicados el complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), los distintos subgrupos de celulas T (TH1 y TH2) y la coestimulacion (45,49). Los anticuerpos que pueden mediar el rechazo de tipo humoral son aquellos dirigidos contra moleculas HLA, antigenos de la celula endotelial y antigenos del complejo ABO en celulas endoteliales y eritrocitos (50). Generalmente, el rechazo humoral (o rechazo mediado por anticuerpos) se manifiesta como hiperagudo o agudo, en pacientes presensibilizados; sucede en el postrasplante temprano o en pacientes que desarrollan anticuerpos donante-especificos en el periodo del postrasplante tardio (51).

Los tipos de infecciones que se presentan despues del trasplante se pueden predecir de acuerdo con el tiempo postrasplante. Durante el primer mes las infecciones son iguales a las que presenta cualquier paciente inmunocompetente sometido a un procedimiento quirurgico (nosocomiales, aspiracion, infeccion asociada a cateter, infeccion de la herida quirurgica, infeccion derivada del donante, entre otras). Entre el primero y el sexto mes prevalecen las infecciones oportunistas virales como citomegalovirus, Epstein Barr, herpes virus, poliomavirus. Despues del sexto mes aparecen infecciones asociadas a la comunidad parecidas a las de la poblacion general (52).

Las infecciones por virus oportunistas (principalmente por virus BK, citomegalovirus y Epstein-Barr) han aparecido despues del trasplante y probablemente esten relacionadas con los distintos regimenes de inmunosupresores usados en la actualidad, los cuales son mas potentes que en decadas pasadas (4).

La infeccion por el virus BK puede expresarse como nefropatia asociada a poliomavirus BK (NAPBK) (53,54). Ocurre entre 4 % y 12 % de los receptores de trasplante de rinon (55). El virus BK (VBK) pertenece a la familia de los poliomavirus, junto con el virus Jacob Creutzfeldt (VJC), el virus KI (Instituto Karolinska), el virus WU (Universidad de Washington), el virus del carcinoma de celulas Merkel y el virus 40 Simiano (SV40) (56). La infeccion por este virus se puede detectar por serologia, citologia urinaria y la determinacion de acidos nucleicos en plasma u orina por medio de la reaccion en cadena de la polimerasa cuantitativa (PCR-Q) (57). Para el diagnostico definitivo de NAPBK se requiere una biopsia del injerto renal con la finalidad de demostrar histologicamente la replicacion del virus en el tejido renal (58,59). La tasa de perdida del injerto secundaria a esta nefropatia es de 50 % a 100 % a los 24 meses en centros sin busqueda activa del virus BK, motivo por el cual es de gran importancia un diagnostico temprano de la enfermedad por medio de la realizacion rutinaria de PCR-Q en el periodo postrasplante (60).

La infeccion por citomegalovirus (CMV) se puede presentar en receptores de trasplantes renales por infeccion primaria (el virus es transmitido al receptor por el injerto del donante), reactivacion viral (cuando el virus latente en el receptor se activa despues del trasplante) o reinfeccion viral (cuando el virus trasmitido del donante se superpone a un virus reactivado endogenamente) (61). Se puede presentar como una enfermedad invasiva en el primer ano del trasplante despues de completar la profilaxis, y manifestarse con fiebre, neutropenia, linfadenopatias, pancreatitis, neumonitis, trombocitopenia, invasion gastrointestinal, coriorretinitis o meningoencefalitis (62). Para el diagnostico se cuenta con pruebas cuantitativas como la reaccion en cadena de la polimerasa (PCR) y la deteccion del antigeno pp65 (63).

Entre las enfermedades malignas asociadas al trasplante renal, la mas frecuente en ninos es el trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD, por la sigla en ingles de post-transplant lymphoproliferative disorder); se trata de un grupo heterogeneo de enfermedades linfoproliferativas que aparecen despues del trasplante de organos solidos y hematopoyeticos (64). Es una complicacion grave cuya incidencia ha aumentado con la introduccion de los nuevos agentes inmunosupresores (65) y alcanza el 1 % a 2 % de los trasplantes renales (66), o sea, 20 veces mas frecuente que en la poblacion no trasplantada (65). Tiene una distribucion bimodal en los pacientes con trasplantes de organos solidos, el primer pico ocurre en el primer ano postrasplante y el segundo, a los 5 anos (67). La infeccion por el virus de Epstein Barr (VEB) es importante en la fisiopatologia, porque induce la transformacion maligna al infectar las celulas B (68). En los individuos inmunocompetentes la respuesta de los linfocitos T previene el crecimiento de los clones malignos, lo que no sucede en los pacientes inmunocomprometidos, debido a que dicha respuesta se encuentra deteriorada por la inmunosupresion a la que estan expuestos (69). La clasificacion histologica mas usada es la de la Organizacion Mundial de la Salud (2008), en la que se separan las lesiones en cuatro categorias: lesiones tempranas, PTLD polimorfico, PTLD monomorfico y PTLD Hodgkin (70). El tratamiento de estas lesiones puede incluir la reduccion de la inmunosupresion, su cambio hacia un regimen basado en un inhibidor mTOR, el uso de anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab) o la administracion de quimioterapia citotoxica (69).

CONFLICTOS DE INTERESES

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Gustavo Adolfo Guerrero-Tinoco [1], Douglas Ramon Villafane-Bermudez [1], Catalina Velez-Echeverri [2]

[1] Nefrologo pediatra. Hospital Infantil Napoleon Franco Pareja de la ciudad de Cartagena de Indias, Colombia.

[2] Nefrologa pediatra. Docente de la Universidad de Antioquia, Hospital Pablo Tobon Uribe, Medellin, Colombia.

Correspondencia: Gustavo Adolfo Guerrero Tinoco; gusgueti@hotmail.com

Recibido: marzo 13 de 2016

Aceptado: junio 01 de 2016

DOI 10.17533/udea.iatreia.v30n1a05.
Tabla 1. Principales inmunosupresores en el trasplante
renal pediatrico

Mecanismo de accion               Inmunosupresor

Anticuerpos policlonales          Globulinas antitimocito de
                                  caballo (ATGAM) y de conejo
                                  (rATG, timoglobulina)

Anticuerpos monoclonales

--Anticuerpos contra el           Basiliximab y daclizumab
receptor de IL-2                  Alemtuzumab

--Anticuerpo contra el
antigeno CD52

Inhibidores de factores           Glucocorticoides
de transcripcion

Antimetabolitos

--Inhibidores de la sintesis      Azatioprina, micofenolato
de las purinas                    mofetil y micofenolato sodico

--Inhibidores de la sintesis      Leflunomida
de las pirimidinas

Inhibidores de la calcineurina    Ciclosporina y tacrolimus

Inhibidores de mTOR               Sirolimus y everolimus

IL-2: interleucina 2. CD52: antigeno CD52.
mTOR: del ingles, mammalian target-of-rapamycin
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Author:Guerrero-Tinoco, Gustavo Adolfo; Villafane-Bermudez, Douglas Ramon; Velez-Echeverri, Catalina
Publication:Iatreia
Date:Jan 1, 2017
Words:5751
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