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Human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) reservoirs: mechanisms of latency and therapeutic strategies/Reservorios del virus de inmunodeficiencia humana tipo 1 (VIH-1): mecanismos de latencia y estrategias terapeuticas.

INTRODUCCION

En el ano 2011 se reporto un numero aproximado de 34 millones de individuos infectados con el VIH-1 a nivel global, con una incidencia de 2,5 millones y una mortalidad de 1,7 millones de casos ese ano; tales cifras indican que la infeccion por este virus continua siendo un problema de salud publica (l). El VIH-1 entra generalmente por las mucosas durante las relaciones sexuales, aunque existen otras formas de adquirir la infeccion (2). Una vez establecida la infeccion, el principal blanco celular del VIH-1 son los linfocitos T CD4 de memoria efectora presentes en el tejido linfoide asociado al tracto gastrointestinal (GALT); sin embargo, los macrofagos y celulas dendriticas (DC) tambien pueden ser blanco del virus (2-5). En el comienzo de la fase cronica de la infeccion se observa una disminucion de la replicacion viral; sin embargo, a medida que la infeccion progresa hay un agotamiento y un colapso inmunologicos, caracterizados por la disminucion gradual y progresiva de los linfocitos T CD4. con lo cual se pierde el control de la replicacion del virus, lo que posteriormente lleva al sindrome de inmunodeficiencia adquirida (sida) (2.6). La terapia antirretroviral permite en la actualidad controlar efectivamente la replicacion viral, con el objetivo de llevar la carga viral a niveles indetectables en sangre periferica (3). Sin embargo, dicha terapia solamente ejerce control de la replicacion viral y no tiene impacto en las celulas que sirven como reservorios para el virus, es decir, celulas en las que no se desarrolla completamente el ciclo replicativo o en donde el virus se encuentra de forma latente (7). Los principales reservorios del VIH-1 son los linfocitos T CD4 en reposo ([T.sub.Res]) (8). aunque tambien se ha planteado que los monocitos/macrofagos. las DC y otras celulas pueden servir como reservorios del virus (3,6). Son varios los mecanismos implicados en el establecimiento y mantenimiento de la latencia, entre ellos la baja expresion de factores de transcripcion necesarios para el virus y el estado de hipercondensacion de la cromatina (7). El conocimiento de estos mecanismos por los que se establece y mantiene la latencia en los reservorios celulares del VIH-1 es fundamental para el desarrollo de nuevas terapias que tengan la capacidad de reactivar la replicacion del virus en estas celulas, permitiendo asi la eliminacion total de las celulas infectadas y del virus en el organismo por el bloqueo de nuevas infecciones por la terapia antirretroviral (9).

RESERVORIOS CELULARES Y LATENCIA

Teniendo en cuenta que en la fase cronica de la infeccion por el VIH-1 pueden existir niveles detectables de ARN viral circulante, a pesar de la accion de la terapia antirretroviral altamente activa (TARGA) (10), es factible suponer que existen celulas en las cuales hay una produccion viral limitada. Estas celulas constituyen los reservorios del VIH-1 y se definen como aquellas que pueden albergar virus con capacidad replicativa. pero que se encuentran en estado de latencia, permitiendo la persistencia del virus en el hospedero por varios anos (11,12). El virus latente se encuentra integrado al genoma de la celula en forma de provirus, no expresa sus genes constantemente y produce una baja cantidad de proteinas virales, debido a que su transcripcion se encuentra silenciada o disminuida por diversos factores celulares que varian dependiendo del tipo de celula que este sirviendo como reservorio (6,7,11). Las principales celulas que actuan como tales son: (1) los linfocitos T CD4 en reposo ([T.sup.Res]), porque tienen una vida media muy larga (aproximadamente 44 meses) (8.13): (2) los monocitos/macrofagos. aunque su funcion como reservorio es objeto de debate por su corta vida media (8), y (3) las DC (6).

Linfocitos T CD4 en reposo ([T.sub.Res])

Estas celulas en reposo pueden ser de dos tipos; linfocitos T CD4 virgenes ([T.sub.V]) y linfocitos T CD4 de memoria central ([T.sub.MC]) (14). Tanto los [T.sub.MC]como los [T.sub.V] comparten ciertas caracteristicas fenotipicas: son celulas mas pequenas y con cromatina mas condensada que los linfocitos T efectores, poseen bajos niveles de ARN mensajero (ARNm) y carecen de marcadores de activacion, como CD69. CD25 y HLA-DR (13-15). Sin embargo, la expresion de Ias isoformas de CD45 puede diferenciar ambos grupos celulares, pues en los [T.sub.V] predomina la isoforma CD45RA, y en los [T.sub.MC] la isoforma CD45RO (16). Varios estudios han demostrado que el VIH-1 infecta preferencialmente a los linfocitos T efectores, en comparacion con los [T.sub.V] y los [T.sub.MC]; esas celulas efectoras pueden sufrir una regresion a [T.sub.MC] estableciendo asi el reservorio (7,8,15). La evidencia relacionada con el establecimiento de latencia en los [T.sub.V]y los [T.sub.MC]es controversial. Se ha observado in vitro que en los [T.sub.MC] existe una mayor integracion del ADN proviral en el genoma de la celula, con 4 a 10 veces mas copias de ADN proviral en comparacion con los[T.sub.V] (17). Esta aparente preferencia del VIH-1 por infectar a los [T.sub.MC] puede estar relacionada con la baja expresion de CCR5 en los [T.sub.V] lo que puede dificultar la entrada del virus a este grupo de celulas (18). A continuacion se describiran los principales mecanismos involucrados en la infeccion latente en estas celulas.

MicroARN (miR)

Los miR pueden contribuir al silenciamiento de la expresion viral inhibiendo la produccion de proteinas virales o la de factores de transcripcion vitales para que se pueda dar la expresion de dichas proteinas (19). Huang y colaboradores identificaron 5 miR (miR-28, miR-125b, miR-150, miR-223. miR-382) que son altamente expresados en los [T.sub.Res] que se unen al extremo 3' LTR del ARN viral y que tienen un papel clave en la expresion de proteinas virales en estas celulas (20). Otro estudio demostro que el miR-29a es capaz de unirse al ARNm que codifica para la proteina viral Nef e inhibe su traduccion (21). Entre los miR que inhiben la produccion de proteinas celulares importantes para la transcripcion del ARNm del virus se encuentran miR-27b, 29b, 223 y 150, que inhiben la expresion de la ciclina Ti (CycT1), que junto con CDK9 forman el P-TEFb (22) el cual permite la elongacion de la ARN polimerasa mediante el provirus (23). Otros miR que tienen accion contra proteinas celulares son miR-17-5-p y -20 (24), que inhiben la produccion de PCAF (P300/CBP-associated factor), enzima que acetila el residuo Lys-28 de Tat y refuerza la union Tat-P-TEFb (25).

Interferencia transcripcional

La interferencia transcripcional, entendida como el bloqueo de la transcripcion de un gen, en este caso del provirus, es otro mecanismo de latencia que ha sido ampliamente estudiado. El ADN proviral se inserta en el ADN genomico mediante la enzima integrasa (26), con ayuda del coactivador celular LEDGF/ p75 (lens epithelium derived growth factor), que le permite al provirus integrarse en regiones de genes celulares altamente expresados (27). No obstante, esta integracion puede darse en el mismo sentido del gen, o en sentido opuesto a este (26). No esta suficientemente claro si la orientacion del virus con respecto al gen es o no un factor determinante en la interferencia transcripcional (7); sin embargo, un mayor numero de estudios sugiere que la mayor eficiencia en la replicacion viral se da cuando el provirus se inserta en la misma direccion del gen (28,29). Varios autores plantean que cuando el provirus se encuentra insertado en sentido opuesto al gen, al activarse la transcripcion del gen y el provirus ambos complejos de elongacion chocan, se desprenden las polimerasas y se inhibe asi la produccion de proteinas virales (7). Sin embargo, esos mismos autores tambien plantean la posibilidad de que al estar el provirus en el mismo sentido, el complejo de elongacion del gen podria desprender los factores de transcripcion reclutados en el promotor proviral, inhibiendose asi su transcripcion (7). En un estudio en celulas masculinas HCTl 16, se inserto el provirus tanto en el mismo sentido como en sentido opuesto al gen constitutivo HPRT; se demostro que si el virus se encontraba en sentido opuesto al gen, la expresion de este disminuia (28). En contraste, cuando el virus se inserto en la misma orientacion del gen su expresion aumento cuatro veces al comparar con celulas control (28). En otro estudio efectuado en celulas J-Lat, el virus se inserto en la misma orientacion del gen constitutivo UBDX8, y se observo que al activar la transcripcion del gen se obtenian tambien fragmentos de ARN viral que no eran eliminados por splicing, lo cual indica que al activarse la trascripcion del gen tambien se activaba la del provirus (29). En conjunto, estos resultados sugieren que para poder generar una mayor interferencia transcripcional el provirus debe estar orientado en sentido opuesto con respecto al gen.

Otros mecanismos epigeneticos

La metilacion de las islas CpG en la region promotora viral es otro mecanismo implicado en el establecimiento de latencia, al impedir el reclutamiento de factores de transcripcion (30). En celulas J-Lat se ha observado que el promotor del VIH-1 se encuentra entre dos islas CpG altamente metiladas, lo cual impide la transcripcion del virus, y que esta metilacion esta mediada por las ADN-metil-transferasas (DNMT) (30,31). Ademas, tambien se ha demostrado que en [T.sub.MC]de pacientes infectados con VIH-1 los niveles de mediacion de CpG son aproximadamente del 67%, indicando que este mecanismo es importante para el establecimiento de latencia en estas celulas (31). La fraccion p50 del NF-[kappa]B es otra proteina con capacidad para bloquear la transcripcion, porque cuando se forman homodimeros p50/p50 se ligan a los sitios de union del NF-[kappa]B en el gen, bloqueando la transcripcion (32). Ademas, las histonas deacetilasas (HDAC) tambien se han asociado con la represion en la transcripcion proviral, ya que inhiben la acetilacion de las histonas, manteniendo el estado de condensacion de la cromatina en los [T.sub.Res] e impidiendo asi la entrada de los factores de transcripcion al promotor viral (7,32). Un estudio demostro que en [T.sub.Res], en la region 5' LTR del provirus se encontraban homodimeros de la fraccion p50 del NF-[kappa]B, y que estos se asociaban con la HDACl, ademas de una baja cantidad de ARN polimerasa 11 (32). En un estudio con un modelo nuevo de [T.sub.Res] tambien se observaron bajos niveles de ARN polimerasa II en el 5' LTR proviral junto con altos niveles de HDACl, ademas de bajos niveles nucleares de CycT1 y de CDK9 (33). En conjunto, estos resultados destacan la importancia de la condensacion de la cromatina y el poco acceso a la region promotora viral por parte de los factores de transcripcion para el mantenimiento de la latencia.

Monocitos/Macrofagos

Aunque la vida media de estas celulas es considerablemente menor que la de los [T.sub.Res], se ha planteado que pueden servir como reservorios para el virus, porque se ha demostrado la presencia de ADN proviral en monocitos de pacientes en TARGA (34-37).

Factores virales y celulares

Se ha observado que los monocitos son mas resistentes que los macrofagos a la infeccion productiva por el VIH-1 (37); esta restriccion de la replicacion viral se puede deber a factores celulares que actuen limitandola en diferentes etapas, como la citidina deaminasa APOBEC3G (38). Varios estudios han demostrado que la transcripcion reversa viral es ineficiente en los monocitos, lo que da lugar a la generacion de transcriptos incompletos de ADN proviral; sin embargo, al inducir la diferenciacion de estas celulas a macrofagos, la transcripcion reversa y la integracion retornaban a la normalidad (39,40). El hecho de que la replicacion viral sea mas eficiente en los macrofagos que en los monocitos se puede deber a que en estos ultimos hay baja expresion de la proteina quinasa C-delta (PKC-6), indispensable en la replicacion viral porque activa factores de transcripcion importantes para el provirus. como NF-[kappa]B. AP-1 y NFAT (41). Ademas, se ha observado que los niveles de CycT1 son muy bajos en los monocitos y que aumentan a medida que estos se diferencian a macrofagos (37,42). Tambien se ha observado que los niveles de CDK9 son similares entre los monocitos y los macrofagos (42); sin embargo, estos ultimos poseen mayor expresion de CDK9 fosforilada, que es importante para la activacion del P-TEFb (37).

miR

Se ha encontrado que en los monocitos infectados hay una alta expresion de los miR-28,150,223 y 382 (43), que han sido previamente descritos en el establecimiento de latencia en los [T.sub.Res] (20). Otro miR involucrado en la represion de la traduccion viral es miR-198, que se expresa altamente en los monocitos y decae a medida que las celulas se diferencian a macrofagos (44). Este miR se une al extremo 3' UTR del ARNm de CycT1, inhibiendo asi su expresion (44).

Subpoblaciones de monocitos y macrofagos

Todas las caracteristicas mencionadas anteriormente indican que los monocitos son mas resistentes a la infeccion por el VIH-1, y que la replicacion se reactiva a medida que estas celulas se diferencian a macrofagos. No obstante, no todos los monocitos son resistentes a la infeccion, ni todos los macrofagos permiten una replicacion viral normal. Existe una pequena poblacion de monocitos caracterizada por expresar el receptor de baja afinidad para la IgG denominado CD 16 (monocitos [CD16.sup.+]). y que son mas susceptibles a la infeccion por el VIH-1 (45). Se ha demostrado que en estos monocitos hay mayor cantidad de ADN proviral integrado y mayor expresion de CD4 y CCR5 en comparacion con los monocitos CD 16 (45). Ademas, en los monocitos CD 16' se encontro una forma de alto peso molecular, inactiva, de APOBEC3G (45). La polarizacion de los macrofagos hacia los patrones M1 o M2a tambien puede alterar la produccion viral en estas celulas (46). Un estudio demostro que la replicacion viral es menos eficaz en los Mi y M2a en comparacion con los macrofagos no polarizados, lo cual puede estar relacionado con la disminucion en la expresion de CD4 y CXCR4 en los macrofagos polarizados y con la produccion de quimiocinas que se unen a CCR5 e impiden la entrada del virus (MIP1[alpha], MIP1[beta]. RANTES) (46).

Celulas dendriticas (DC)

Estas celulas se pueden clasificar, segun su origen y fenotipo, en plasmacitoides o linfoides (pDC). que son las principales productoras de 1FN tipo 1, y mieloides (mDC), grandes productoras de IL-12 (47). Existen ademas otras DC denominadas foliculares (fDC) que se localizan principalmente en tejidos linfoides secundarios y se caracterizan por retener los antigenos en su superficie en forma de inmunocomplejos antigeno-anticuerpo mediante el CD23 (FcyRUB) o mediante receptores del complemento (CR1/CR2, CD35/ CD21) (48). Se ha propuesto que las fDC pueden albergar el VIH-1 que este formando inmunocomplejos y "protegerlo" de los efectos citotoxicos, con lo que se genera un reservorio (49). Smith y colaboradores encontraron en un modelo murino particulas virales infecciosas retenidas en inmunocomplejos en las fDC de los ratones, las cuales tenian una vida media de dos meses en estas celulas (50). Ademas, varios estudios han demostrado la presencia de particulas virales en ganglios linfaticos de pacientes infectados con el VIH-1, las cuales estan estrechamente relacionadas con las fDC (50-52). En resumen, las fDC pueden servir como reservorios importantes para el VIH-1, pero se necesitan mas estudios para determinar su impacto en el curso de la infeccion.

Otros reservorios celulares

Ademas de las ya mencionadas, se ha planteado que otras celulas de vida media prolongada pueden servir como reservorios del VIH-1, entre ellas las celulas madre hematopoyeticas (HSC), cuya susceptibilidad a la infeccion por el VIH-1 se ha demostrado (53). Por su capacidad de autorrenovacion, las HSC pueden permanecer de por vida en la medula osea (54), lo cual es una caracteristica importante en su papel como reservorio del virus. En un modelo celular, Carter y colaboradores demostraron que el VIH-1 tiene la capacidad de infectar las HSC, las cuales mueren por la accion citotoxica del virus; sin embargo, algunas pueden albergar el provirus de forma latente. Ademas, hallaron ADN proviral en HSC de pacientes con VIH-1, las cuales producian viriones al ser activadas con TNF-[alpha]. senalando asi el papel que estas celulas tienen como reservorios del VIH- i (53). Otro estudio llevado a cabo con un modelo de HSC demostro que los niveles de NF-[kappa]B eran muy bajos en las celulas con el provirus integrado, lo cual indica que la poca cantidad de este factor de transcripcion puede ser determinante en el establecimiento de la infeccion latente en las HSC (55). A pesar de la gran cantidad de estudios que respaldan el papel de las HSC como reservorios del VIH-1, en algunos no se ha podido demostrar la presencia de ADN proviral integrado en HSC de pacientes infectados con el VIH-1 (56,57), por lo que la funcion de estas celulas como reservorios ha sido discutida y se requieren mas investigaciones para verificar esta funcion y los posibles mecanismos que favorecen el establecimiento en ellas de la infeccion latente.

Los mastocitos son celulas que se han considerado como posibles reservorios del VIH-1, debido a que tienen una vida media de aproximadamente 10 meses en los tejidos (58). Varios estudios han demostrado la presencia de ADN proviral en los mastocitos (58,59); sin embargo, tambien hay estudios que han demostrado que el VIH-1 es incapaz de infectar directamente estas celulas (58,59). En un modelo celular, Bannert y colaboradores demostraron que la presencia de ADN proviral en los mastocitos se debe a que el VIH-1 es capaz de infectar sus precursores, que son celulas derivadas de las HSC y que permanecen poco tiempo en la circulacion antes de migrar a los tejidos y madurar a mastocitos (59). Sin embargo, un estudio por inmunohistoquimica en biopsias de ganglios linfaticos, cervix, tracto gastrointestinal, parotidas y nasofaringe no encontro asociacion entre los mastocitos y el VIH-1 (60); se requieren mas estudios para comprobar si los mastocitos pueden verdaderamente servir como reservorios del VIH-1.

ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS

El estudio de los reservorios del VIH-1 y de los mecanismos de Iatencia plantea nuevas opciones en el desarrollo de farmacos novedosos con capacidad de reactivar el virus en estas celulas, para que sean eliminadas por las celulas citotoxicas mientras las nuevas infecciones son bloqueadas por la accion de la terapia antirretroviral. Esto permite pensar en una posible curacion, esterilizante o funcional, como se ha planteado en estudios recientes (61).

Entre las estrategias contra la latencia esta el tratamiento con IL-2 o IL-7, citocinas que tienen la capacidad de reactivar los [T.sub.Res]; sin embargo, esta estrategia no ha sido exitosa, pues se ha visto que al reactivar los [T.sub.Res] se crea un ambiente optimo para que el V1H-1 se replique e infecte nuevas celulas (9). Actualmente se esta estudiando el efecto de varios agonistas de los TLR, que tienen la capacidad de promover la replicacion viral activando el NF-[kappa]B. Entre estos se encuentran los oligodesoxinucleotidos con motivos CpG que son reconocidos por el TLR9 (62); la flagelina que es reconocida por el TLR5 (63) y el R-848 que es reconocido por el TLR8 (64); todos ellos tienen la capacidad de reactivar el virus latente sin activar las celulas (62-64).

Debido a que las HDAC juegan un papel fundamental en el mantenimiento de la latencia, al promover un estado de hipercondensacion de la cromatina (32), se ha estudiado el efecto de varios inhibidores de HDAC (HDACi) en la reactivacion del VIH-1. Los dos HDACi mas estudiados son el acido valproico (VAC) y el vorinostat (acido hidroxamico-suberoilanilida) (9). El VAC es un anticonvulsivante que tambien tiene efecto como HDACi (65.66); no obstante, varios estudios han demostrado que no es muy eficiente en la reactivacion del virus latente en [T.sub.Res] de pacientes infectados con VIH-1 (66-68). El vorinostat tiene mayor capacidad de reactivacion viral que el VAC in vitro, incluso a concentraciones muy bajas (66,69-71); sin embargo, varios autores cuestionan su potencial benefico porque no han encontrado efecto en la reactivacion del virus latente en [T.sub.Res] de pacientes infectados con VIH-1 (72). Actualmente se estan desarrollando nuevos HDACi que tienen mayor capacidad que el vorinostat; entre estos se encuentra el NCH-51, un derivado del vorinostat, disenado para tener mejor farmacocinetica y menor toxicidad (73). El givinostat (1TF2357) es un farmaco antiinflamatorio y antitumoral que tambien tiene accion HDACi (74). Matalon y colaboradores demostraron que el givinostat tiene la capacidad de reactivar el VIH-1 en lineas celulares; ademas, tambien disminuye los niveles de CCR5 y CXCR4 en monocitos y linfocitos T CD4 (74). Por ultimo, se ha estudiado el efecto del panobinostat (LBH589), un medicamento experimental para el tratamiento de varios tipos de cancer, en la reactivacion del VIH-1. Un estudio en lineas celulares demostro que el panobinostat reactiva el VIH-1 en mayor proporcion que el VAC. el vorinostat y el givinostat; tambien se demostro que disminuye la expresion de CCR5 en monocitos y de CXCR4 en linfocitos (75). En conjunto, estos resultados destacan la importancia que tienen los HDACi como reactivadores del virus latente; no obstante, se requieren mas estudios y ensayos clinicos para confirmar su utilidad in vivo.

Por ultimo, tambien se ha estudiado el efecto de los activadores de la proteina quinasa C (PKC). la cual induce la replicacion viral activando el NF-[kappa]B (9). El activador de la PKC mas estudiado es la prostratina (12-desoxiforbol-13-acetato) aunque se ha demostrado que tiene la capacidad de inducir la transcripcion del virus latente, es una droga muy citotoxica, por lo que su uso terapeutico es limitado (9). La briostatina 1 (NSC 339555) (Br1) es otro activador de la PKC; Mehla y colaboradores demostraron que la Br1 es capaz de bloquear la infeccion por el VIH-1 en un modelo celular, posiblemente por disminucion de la expresion de CXCR4 y CCR5; ademas, demostraron que la capacidad de Br1 para reactivar el virus es mil veces mayor que la del vorinostat y el VAC (76), resultados que resaltan la importancia que tiene este farmaco en la reactivacion del VIH-1 latente.

CONCLUSION

Los reservorios celulares del VIH-1 presentan el mayor obstaculo en la eliminacion del virus en el hospedero. A pesar de lo complejo del estudio de los mecanismos de latencia en los reservorios celulares, llegar a comprenderlos es fundamental para desarrollar farmacos que puedan llevar a una posible curacion, lo cual seria un beneficio enorme para los cerca de 34 millones de personas con la infeccion por VIH-1.

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Eliuth David Arcia Anaya [1], Carlos Julio Montoya Guarin [2], Maria Teresa Rugeles Lopez [3]

[1] Joven investigador, (videncias. Grupo Inmunovirologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

[2] Medico y Cirujano, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

[3] Bacteriologa, Grupo Inmunovirologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia.

Correspondencia: Maria Teresa Rugeles; mtrugel@catios.udea.edu.co

Recibido: julio 06 de 2013

Aceptado: diciembre 04 de 2013
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Author:Anaya, Eliuth David Arcia; Guarin, Carlos Julio Montoya; Lopez, Maria Teresa Rugeles
Publication:Iatreia
Date:Jul 1, 2014
Words:6136
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