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Human T-lymphotropic virus type 1 (HTLV-1) infection and spastic paraparesis. Advances and diagnosis 35 years after its discovery/Infeccion por el virus linfotropico humano de celulas T tipo 1 (HTLV-1) y paraparesia espastica. Avances y diagnostico 35 anos despues de su descubrimiento/Infeccao pelo virus linfotropico humano de celulas T tipo 1 (HTLV-1) e paraparesia espastica. Avancos e diagnostico depois de 35 anos do seu descobrimento.

INTRODUCCION

El virus linfotropico humano tipo 1 (HTLV-1), se clasifica dentro de la familia Retroviridae debido a su estructura genomica, y esta catalogado como un oncovirus por su patogenicidad (1). Fue aislado por Poeisz y colaboradores a partir de celulas T malignas presentes en personas que padecian un tipo de neoplasia conocida como linfoma cutaneo de celulas T (2). Actualmente la infeccion por el virus, que aun carece de tratamiento especifico, afecta globalmente al menos a 5 a 10 millones de personas y se distribuye por todas las latitudes del mundo incluso paises no endemicos, como resultado de la inmigracion de portadores procedentes de zonas endemicas y de habitantes nativos que tienen relaciones sexuales con ellos (3). Su periodo de incubacion puede abarcar desde anos hasta decadas y su transmision ocurre por contacto sexual, transfusiones sanguineas, uso compartido de agujas y de madre a hijo por la leche materna (4,5)

El virus invade principalmente los linfocitos T CD4+ y CD8+, generando trastornos como leucemia/linfoma de celulas T en el adulto (LTA) y una mielopatia inflamatoria cronica y progresiva conocida como mielopatia asociada al HTLV-1 (MAH), caracterizada por un cuadro clinico de paraparesia espastica simetrica y alteraciones vesicales, entre otra variedad de sintomas (6). Ademas de ser el agente etiologico de estos trastornos, el virus esta relacionado con otras enfermedades, entre ellas, uveitis, tiroiditis, artritis, sindrome de Sjogren, cistitis cronica, polimiositis, carcinoma, tuberculosis, estrongiloidiasis. En el caso de estas dos ultimas la relacion se basa en que el virus produce cierto grado de inmunosupresion (7,8).

No todas las personas infectadas por el retrovirus desarrollan procesos patologicos: entre 1 % y 5 % de ellas desarrollan LTA y entre 3 % y 5 %, MAH; las demas permanecen como portadores asintomaticos por el resto de la vida (9,10). Sin embargo, en zonas endemicas como en el departamento del Cauca, la mayoria del personal de la salud desconoce la existencia de este virus, que puede llegar a ser mortal, pero es infrecuente y de dificil diagnostico, ademas de que su sintomatologia se puede confundir facilmente con la de otros procesos neurologicos. Con esta revision se pretende compilar la informacion mas sobresaliente acerca del virus HTLV-1 y su manifestacion neurologica mas comun, la paraparesia espastica, con el fin de ampliar el conocimiento sobre los aspectos basicos de esta enfermedad, contribuir a la difusion de un problema de salud poco conocido y de esta manera evitar que el virus pase inadvertido en la poblacion.

HISTORIA

En 1980, HTLV fue el primer retrovirus humano descubierto, aislado de un paciente con linfoma cutaneo de celulas T (2). En 1982, Yoshida y colaboradores (11) identificaron un virus tipo C como causa de una enfermedad previamente descrita en 1977 en Japon, conocida como leucemia de celulas T en el adulto (LTA); tiempo despues se demostro que este virus y el HTLV tenian secuencias genomicas identicas, por lo que recibio el nombre de "HTLV tipo 1" y su enfermedad asociada "leucemia/linfoma de celulas T en el adulto"(12). Posteriormente, se describieron tres tipos mas de HTLV de los cuales HTLV-1 y HTLV-2 se conocen como agentes etiologicos de enfermedades en seres humanos, mientras que HTLV-3 y HTLV-4 se han asociado con enfermedades en animales (13,14). En la isla de Martinica en el Caribe, al estudiar pacientes que presentaban "paraparesia espastica tropical" (PET), Gessain y colaboradores (15) encontraron en 1985 anticuerpos para HTLV-1. Un ano despues, investigadores japoneses reportaron la asociacion del virus con un trastorno similar al que denominaron "mielopatia asociada al HTLV-1" (MAH) (16), lo que genero cierta confusion en el momento de usar los terminos PET y MAH, razon por la cual la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) recomendo utilizar los nombres PET/MAH (en espanol) o TSP/HAM (en ingles) para los dos sindromes (17). En anos recientes se ha demostrado que el virus no solo afecta las regiones tropicales por lo que la sigla PET no es totalmente adecuada y se recomienda el uso de la sigla MAH.

EPIDEMIOLOGIA

El HTLV es de origen africano, se cree que en el pasado fue transmitido desde primates infectados a seres humanos no infectados (18). Paulatinamente se disemino a nivel global, como resultado del trafico viral causado por las migraciones humanas desde zonas con alta prevalencia a otras de prevalencia baja o nula; actualmente de 5 a 10 millones de personas estan afectadas por el virus, con excepcion de la Antartida y el Polo Norte (19,20). Las zonas endemicas del virus son las regiones intertropicales de Africa (Guinea, Zaire, Gabon), el sur de Japon, la cuenca del Caribe, areas localizadas de lran, Melanesia, Australia y paises de Sudamerica: Peru, Chile, Brasil y Colombia (20,21).

Se considera que las tasas de prevalencia del virus en Japon son las mas altas del mundo: se calcula que habia un total de 1,08 millones de portadores virales en la poblacion general entre los anos 2006 y 2007 (22). En Africa, la prevalencia es de 0,2 % en algunas regiones del Este y alcanza mas del 25 % en la region central; Gabon es el principal foco endemico del continente africano (23). Europa ha reportado casos en Francia, Reino Unido, Rumania y Espana; en este ultimo pais se informaron 253 casos de HTLV-1 hacia finales del ano 2013 (20,24). Con respecto a Sudamerica, se han informado casos en Brasil, Peru, Venezuela, Argentina y Colombia, y es mas frecuente encontrarlo en personas con raices africanas o en poblaciones indigenas (25-28).

En Colombia, Zaninovic describio en 1981 el caso de un paciente con PET en la region de Tumaco (Narino) (17). Aunque inicialmente esta enfermedad fue considerada como una treponematosis, en 1988 se la asocio con la infeccion por HTLV-1 y se calculo una prevalencia inicial del 0,098 % del virus en dicha region (29). Posteriormente, en el Cauca (1991) (30) se describieron dos casos de pacientes procedentes de la region andina de Belalcazar con una mielopatia de evolucion lenta e invalidante; estos casos fueron los primeros informados en la poblacion indigena, demostrando que la PET no necesariamente es prevalente en zonas costeras.

Hasta el momento, la distribucion del virus en Colombia varia considerablemente de una zona geografica a otra, afecta a personas de todas las razas y condiciones sociales, y se calcula que la prevalencia varia entre 7,5 % y 10 % en las zonas costeras del Pacifico (31). Se han informado casos en los siguientes departamentos: Narino, Cauca, Cundinamarca, Amazonas, Putumayo, Antioquia, Valle del Cauca, Cordoba y Risaralda, y en poblaciones indigenas como los embera (17,19,32-39).

Entre 2010 y 2014 se informaron 7 casos de HTLV-1 en las regiones de Narino, Putumayo, Valle del Cauca, Risaralda y Caribe. Los mas recientes han sido los tres casos reportados por Ruiz y Ramirez (2013) en el municipio de Salahonda (Narino) (19,35,37,40). Pese a las cifras mostradas anteriormente, existen regiones donde no se han llevado a cabo estudios epidemiologicos del virus, lo que ha limitado el conocimiento de su prevalencia.

MEDIOS DE TRANSMISION

A diferencia de otros retrovirus como el VIH, el HTLV-I es menos infeccioso y su transmision suele requerir el contacto directo entre celulas (41); se transfiere mediante aquellas que contienen el provirus y con algunas excepciones por viriones libres (1). Se han descrito cuatro vias de transmision: vertical (madre a hijo), por transfusiones sanguineas, por contacto sexual y por el uso compartido de agujas, especialmente en usuarios drogodependientes intravenosos (42).

La transmision vertical ocurre principalmente por la leche materna, en cuyo caso el riesgo de infeccion para los ninos nacidos de madres seropositivas para el virus depende de factores como la carga proviral en la leche materna, la duracion de la lactancia materna (mas de seis meses), la edad de la madre y la concordancia del alelo del complejo mayor de histocompatibilidad HLA (antigenos leucocitarios humanos) clase 1 entre la madre y el hijo (43,44). De acuerdo con diversos estudios en poblaciones endemicas, la tasa total de transmision vertical es mayor del 25 % (45) y la transmision durante la gestacion o en el parto ocurre en menos del 5 % de los hijos de madres infectadas (5). Se calcula que el riesgo de infeccion del virus por transfusiones de sangre contaminada es del 50 % al 70 %, y que disminuye cuando la sangre se mantiene almacenada por mas de una semana (44,46).

Respecto a la transmision por contacto sexual, se considera que la infeccion es mas prevalente en mujeres, ya que es alta la probabilidad de transmision de hombre a mujer, debido a que hay mayor poblacion viral en el semen, donde el virus se replica mas rapido. Sin embargo, el riesgo de transmision de mujer a hombre aumenta si este ultimo presenta ulceras en el pene como consecuencia de enfermedades de transmision sexual como sifilis, herpes simple genital y linfogranuloma venereo (19,41).

Varios paises han adoptado medidas con el fin de evitar o disminuir el riesgo de infeccion por el virus. Japon les hace la prueba serologica para el virus a todas las mujeres lactantes y en caso de resultar positiva, se suspende la lactancia materna (47). En situaciones como esta, en Peru recomiendan suspenderla siempre y cuando la familia del lactante pueda garantizar una alimentacion artificial adecuada y segura; de lo contrario, se sugiere mantener la lactancia por un periodo no mayor de seis meses (7). Esta medida ha tenido consecuencias positivas, ya que la prevalencia en la poblacion de Okinawa (Japon) disminuyo de 9,1 % entre 1968 y 1970 a 7,8 % entre 1981-1984 y a 6,3 % entre 1996 y 1998 (47), lo cual demuestra que esta medida es efectiva y puede regular en parte la incidencia del virus en regiones endemicas.

VIRUS LINFOTROPICO HUMANO TIPO 1 (HTLV-1)

El HTLV-1 es un retrovirus tipo C clasificado en el genero Deltaretrovirus perteneciente a la subfamilia Orthoretrovirinae, al que se le han demostrado propiedades oncogenicas (48). Posee una estructura redondeada, envuelta por una bicapa proteolipidica equipada con glicoproteinas virales transmembrana (gp21) y proteinas de superficie (gp46) (5). Su capside tiene forma icosaedrica y su nucleocapside tiene aproximadamente 100 nm de diametro; esta ultima alberga proteinas como p19, p24 y p15, que a su vez encierran el componente enzimatico (integrasas, transcriptasa inversa y proteasas) del virus (5,49). Su genoma esta constituido por dos cadenas simples de ARN, de polaridad positiva, formadas por 9032 nucleotidos aproximadamente, que incluyen genes como gag, pro, pol y env, que codifican para diversas proteinas esenciales para el funcionamiento viral (50,51). El gen gag, por ejemplo, codifica para diversas proteinas de la nucleocapside (p15, p19 y p25); el gen pro codifica para la enzima proteasa viral; el gen env codifica para las glicoproteinas gp21 y gp46 y el gen pol codifica para las enzimas integrasa, proteasa y transcriptasa reversa (50,51).

Ademas, el virus presenta una region adicional llamada pX, encargada de codificar para proteinas reguladoras como Tax (p40), Rex (p27) y HBZ, implicadas en los procesos de infeccion, persistencia y proliferacion virales, y otras proteinas estructurales como p12, p13, p21 y p30 (48).

MECANISMO DE ACCION

El virus tiene como principal blanco de infeccion los linfocitos T CD4+, aunque tambien es capaz de infectar linfocitos T CD8+, celulas B, celulas dendriticas y celulas sinoviales (51).Cuando ocurre la infeccion de celulas T CD4+, en su fase inicial o asintomatica el HTLV-1 induce la activacion de las celulas T CD8+, hecho que lleva a dos eventos: disminucion del numero de celulas infectadas y elevacion de las citocinas proinflamatorias (44). La infeccion de estas celulas, con excepcion de las dendriticas, se da por un mecanismo conocido como "contacto celula-celula" o "sinapsis viral" mediante el cual se dispone un area de contacto de aproximadamente 26 nm entre ambas celulas, generando una ruta que permite la transferencia de viriones libres desde la matriz extracelular de la celula infectada hacia la matriz extracelular de la celula sana (52,53). En las celulas dendriticas los viriones libres entran directamente a la matriz extracelular de la celula sana (53).

Algunos viriones entran al citoplasma de la celula huesped, donde se produce la transcripcion del ARN genomico viral en una cadena doble de ADN, que se integra de modo aleatorio al genoma del huesped (51,54). De esta manera, el virus toma el control celular, genera un aumento del numero de copias del genoma viral (proceso que se mantiene por la expansion clonal de linfocitos T) y promueve la expresion de genes reguladores virales como tax, rex, HBZ, entre otros (51,55). Receptores como el transportador de glucosa 1 (GLUT-1), la neuropilina-1 (NRP-1) y el proteoglicano heparan sulfato estan implicados en el proceso de union y entrada del virus a la celula huesped (54).

El papel que cumple el gen tax ha sido clave para mejorar la comprension de la patogenesis, ya que activa el factor nuclear [kappa][beta] (NF-[kappa][beta]) y la transcripcion de genes involucrados en el crecimiento y proliferacion virales, e inhibe la apoptosis por supresion de las proteinas p16 y p53 y la degradacion de la proteina del retinoblastoma (Rb), siendo capaz de iniciar procesos que conducen a la aparicion de LTA (51,56). Las celulas infectadas por el virus que expresan el gen tax son blanco del sistema inmune; sin embargo, despues de los estados iniciales de infeccion, el virus es capaz de detener la produccion de taxy de esta manera evadir el sistema inmune (57).

La proteina HTLV-1 Basic Leucine Zipper factor (HBZ) estimula la proliferacion celular a traves del E2F-1 y permite el avance sobre el punto de control G1/S del ciclo celular, lo que lleva a la transformacion maligna en LTA (48,58). Esta proteina tambien suprime la expresion del gen tax, facilitando la evasion de las celulas infectadas por el HTLV-1 frente al efecto citotoxico de las celulas T CD8+ (48,51,58).

En el individuo infectado, el HTLV-1 induce la produccion de citocinas neurotoxicas (TNF-[alpha], IFN-[gamma], IL-2) y quimiocinas (CXCL9, CXCL10) que pueden lesionar lenta y silenciosamente los segmentos medulares comprometidos (51,59). De igual manera, las celulas T reguladoras (Treg) infectadas disminuyen de forma drastica la expresion del factor regulador de transcripcion Foxp3 y de citocinas antiinflamatorias (IL-10 y TGF-[beta]) afectando su funcion (51) (figura 1).

Se han reconocido otras subpoblaciones de celulas T en los segmentos medulares afectados por HTLV-1: celulas Th17 productoras de IL-17 e IL-22, y celulas Th9 productoras de IL-9, citocina promotora de la proliferacion celular e inhibidora de la apoptosis, funciones que podrian favorecer y prolongar la inflamacion y la degeneracion tisular relacionadas con la infeccion cronica (51). Niveles elevados de IL-17 en pacientes infectados por HTLV-1 estan involucrados en la estimulacion y la prolongacion del proceso inmunopatologico de la MAH (51) (figura 1).

MIELOPATIA ASOCIADA AL HTLV-1 (MAH)

Patogenia

Se ha descrito, como posible mecanismo patogenico de la MAH, la proliferacion espontanea que surge en los linfocitos T CD4+ y CD8+ infectados por el virus HTLV-1, los cuales, por razones desconocidas, atraviesan la barrera hematoencefalica (BHE) y entran al sistema nervioso central, donde producen citocinas proinflamatorias como IFN-[gamma] y TNF-[alpha], desencadenando un proceso inflamatorio que termina con la degeneracion axomielinica en los cordones anterolaterales de la medula espinal toracica y/o lumbar (51,60). Ademas, se sugiere la existencia de antigenos virales similares a antigenos propios de las celulas gliales; como resultado, los linfocitos T infectados atraviesan la BHE, atacan las celulas gliales y producen una respuesta autoinmune con inflamacion y dano en el sistema nervioso (61) (figura 1).

La respuesta del individuo contra el HTLV-1 depende esencialmente de su sistema inmune. Se han encontrado polimorfismos geneticos que modulan la expresion de alelos HLA, como el HLA-DRB1, que se expresa altamente en pacientes con MAH (59). En contraste, se ha descrito que existe un factor protector dado por los alelos HLA-A y HLA-Cw, que se asocian a una carga proviral menor en individuos asintomaticos, lo que determina menor susceptibilidad a desarrollar MAH (44).

Cuadro clinico, evolucion y diagnostico diferencial

La paraparesia espastica asociada al HTLV-1 se clasifica como un trastorno neurologico de la motoneurona superior de causa exogena, inflamatorio y desmielinizante, que afecta principalmente la medula espinal y el cerebro. Se considera la manifestacion neurologica mas comun del HTLV-1 y se presenta por lo general en personas mayores de 40 anos, aunque se han reportado casos desde los 20 anos; afecta en mayor proporcion a mujeres que a hombres de todas las razas y condiciones sociales (28,37). Se inicia como una mielopatia de forma lenta, silenciosa y progresiva, caracterizada principalmente por lesiones del tracto piramidal, con menor afectacion de las columnas posteriores (propiocepcion y vibracion) y de las columnas laterales medulares (dolor y tacto superficial) (54).

Los pacientes aquejan ciertos signos y sintomas que son comunes e inespecificos. Algunos de ellos podrian ser considerados prodromicos de la enfermedad tales como: parestesias, disestesias, sensacion quemante o calambres en los miembros inferiores y alteraciones de los esfinteres y de la funcion sexual. Estos dos ultimos pueden anteceder muchos anos a la paraparesia, e incluyen aumento de la frecuencia miccional, nicturia, incontinencia urinaria, intestino neurogenico y disfuncion erectil (40,60,62). Concomitante o posteriormente, se presentan dolor en la region lumbar en 70 % de los pacientes, ataxia cerebelosa (5 % a 20 %) y disminucion de la fuerza con espasticidad progresiva en ambos miembros inferiores (paraparesia espastica) en 97,8 % de los casos aproximadamente, conservando por lo general la fuerza en los miembros superiores (40,63). La debilidad e hipertonia musculares se inician de forma asimetrica en una pierna, pero con el paso del tiempo hay compromiso de la otra, y es posible encontrar mioclonias en una o ambas piernas (54). Esta debilidad aumenta progresivamente, y en la mayoria de los casos aparece marcha espastica o en tijera, en la que los pacientes caminan con las rodillas en aduccion y los pies en abduccion, cruzandose las rodillas alternadamente a medida que avanzan con dificultad. El deterioro de la marcha puede evolucionar hasta llegar al punto en que se vuelve incapacitante y el paciente debe hacer uso de objetos que le ayuden a desplazarse, tales como bastones, muletas y caminadores. Finalmente, cerca de un tercio de los pacientes terminan en silla de ruedas y cerca de la mitad requieren protesis para deambular (19,37).

El examen neurologico no muestra alteraciones en la esfera mental ni en los nervios craneales; sin embargo, tambien se puede presentar hiperreflexia patelar y aquiliana con o sin clonus y signo de Babinski o sus sucedaneos, de forma bilateral (19,37). Se ha informado que hasta 33 % de los pacientes pueden desarrollar algun deficit motor en las extremidades superiores, y en algunas ocasiones se encuentra el signo de Hoffman (54,60). Los trastornos sensitivos son minimos e incluyen hipoestesias distales en las extremidades, raramente a nivel toracico y lumbar, asi como hipopalestesia y alteraciones en la propiocepcion en los tobillos y pies (54,63). Tanajura y colaboradores (64) observaron en 2015 el desarrollo de signos y sintomas neurologicos hasta en 30 % de los infectados asintomaticos en una cohorte seguida por 8 anos, reafirmando tambien la alta frecuencia de presentacion de sintomas urinarios. El progreso de la enfermedad suele ser de varios meses a anos, pero en algunos pacientes el comienzo es agudo seguido de rapido deterioro de la condicion clinica, que en 10 % a 20 % de los casos puede llevar a alteraciones graves de la marcha durante los primeros tres meses. Esta rapida evolucion clinica ocurre generalmente en pacientes mayores de 60 anos (54,65).

En un estudio llevado a cabo en 2006 por Olindo y colaboradores (66), se calculo que el tiempo que transcurre desde el inicio de la enfermedad hasta que el paciente comienza a usar baston, caminador o silla de ruedas es de 6, 13 y 21 anos, respectivamente. Otras complicaciones asociadas a la MAH pueden incluir retencion urinaria, infecciones urinarias recurrentes, falla renal, alteraciones del aparato respiratorio, coinfecciones con Strongyloides stercoralis, VIH y neumonias (8).

El diagnostico diferencial incluye una amplia variedad de trastornos cuya presentacion clinica se puede confundir facilmente con la MAH. Estos trastornos incluyen, entre otros: esclerosis lateral primaria, esclerosis multiple, sindromes meningeos, sindrome del cono medular, esclerosis lateral amiotrofica, infeccion por VIH y polimiositis (67,68). La polimiositis forma parte de las miopatias inflamatorias asociadas al HTLV-1 de las que se han reportado varios casos (69-72); puede aparecer sola o como una complicacion tardia de la MAH y es un diagnostico importante para tener en cuenta en pacientes con MAH que desarrollen un patron de debilidad muscular mas proximal, mialgias y concentraciones elevadas de creatina fosfoquinasa (CPK); a diferencia de la polimiositis idiopatica, esta tiene un curso mas prolongado con resistencia a la terapia con esteroides (69,72). Araujo y colaboradores (68) establecieron en 2009 una clasificacion de los trastornos en los que consideran obligatoria la busqueda de HTLV-1: polimiositis, infeccion por VIH y esclerosis multiple; y de aquellos en los que es aconsejable su busqueda: sindrome del cono medular, miositis por cuerpos de inclusion y esclerosis lateral amiotrofica.

DIAGNOSTICO CLINICO Y MOLECULAR

El diagnostico del HTLV-1 se hace mediante la deteccion de anticuerpos especificos contra el virus tanto en sangre como en liquido cefalorraquideo (LCR), utilizando ensayos de tamizaje como el inmunoensayo ligado a enzimas (ELISA) (73). En cuanto a este, si el primer resultado es reactivo, se recomienda repetir la prueba; si el segundo tambien lo es, la muestra se considera verdaderamente positiva. La desventaja de la prueba de ELISA es que no permite distinguir entre los subtipos de HTLV (7). Esta dificultad en la identificacion de los subtipos virales se debe a que los virus HTLV-1/HTLV-2 presentan homologia del 60 % de su genoma (6); por tanto, es necesario hacer la prueba de Western Blot (Wb), que confirma la infeccion y define el resultado para anticuerpos contra HTLV-1/2 (73). En caso de que tanto el ELISA como el Wb den resultados indeterminados, se recomienda hacer la prueba de reaccion en cadena de la polimerasa anidada (n-PCR) para confirmar si el HTLV es tipo 1 o 2 (28).

El HTLV-1 es un virus que casi nunca sale de las celulas humanas. Por eso, a diferencia del VIH, la carga viral del HTLV-1 en plasma es indetectable. Sin embargo, la carga proviral, que corresponde al porcentaje de celulas mononucleares de sangre periferica (PBMC, por la sigla en ingles) que contienen ADN del HTLV-1 en su genoma, es una alternativa para medir la cantidad del virus y se la considera uno de los mejores marcadores biologicos que pueden predecir tanto el riesgo de inicio de la PET, como la progresion de su incapacidad (7,44,60,61). Otra muestra que se puede estudiar es el LCR, donde la carga proviral es mucho mas alta que en las PBMC; se encuentran valores que oscilan entre 1131-6040 y 254-3841 copias/104 celulas, respectivamente (54,61).

La carga proviral se considera baja si la proporcion de PBMC infectadas es menor del 1 %, y elevada si es mayor del 5 % (74). Se ha observado que en pacientes con cargas provirales elevadas se presenta una progresion mas rapida de los sintomas que en aquellos con cargas provirales bajas, posiblemente porque aumenta la proliferacion o la migracion de las celulas T infectadas hacia el SNC (60). Existen casos de personas infectadas con el virus que presentan cargas provirales elevadas y, sin embargo, nunca desarrollan la enfermedad, lo que sugiere la existencia de factores adicionales relacionados con la patogenesis del HTLV-1, que deben ser investigados (75).

La OMS publico en 1989 un reporte que resume las manifestaciones clinicas mencionadas y presenta otras que se pueden encontrar en el transcurso de la enfermedad (76). Estos criterios, aunque se siguen usando en gran medida, presentan algunos defectos importantes principalmente porque involucran sintomas de muchos sindromes en uno solo; ademas, los pacientes rara vez se presentan con todas las manifestaciones neurologicas principales (61). Con el fin de complementar los criterios de la OMS, De CastroCosta y colaboradores (77) disenaron una nueva guia de diagnostico de la MAH, definiendo el diagnostico como "definitivo", "probable" y "posible" (para mas informacion, ver el articulo original)._

Los estudios de laboratorio muestran titulos positivos de anticuerpos anti-HTLV-1 tanto en LCR como en sangre (37). Los resultados de los analisis del LCR pueden ser normales o revelar bandas oligoclonales de lgG y aumento de la sintesis intratecal de anticuerpos anti HTLV-1, niveles normales de glucosa, pleocitosis mononuclear, hiperproteinorraquia que oscila entre 50-210 mg/dL y elevacion de los niveles de citocinas como TNF-[alpha], IL-6 e lNF-[gamma] (54,61). El recuento de leucocitos en sangre es normal; sin embargo, se evidencian linfocitos atipicos llamados "linfocitos en flor" que se consideran como un signo patognomonico de la infeccion por HTLV-1; representan el 1 % del total de leucocitos, razon por la cual se los debe buscar cuidadosamente (54). Ademas, por razones desconocidas, en 40 % a 60 % de los casos se pueden presentar falsos positivos en pruebas como VDRL (Venereal Disease Research Laboratory) sin que esto signifique que el dano medular sea causado por Treponema pallidum (63).

TRATAMIENTO

La terapia probada hasta la fecha ha sido amplia, pero con exito limitado; en su mayor parte se ha enfocado en reducir los niveles de carga proviral. Farmacos antirretrovirales como zidovudina, lamivudina y raltegravir no muestran eficacia antiviral en ensayos clinicos; pese a que se observa inhibicion de la replicacion viral in vitro, los resultados in vivo no muestran mejoria clinica ni reduccion de la carga proviral (78-80). Esto podria explicarse por los escasos ciclos continuos de replicacion viral en la mayoria de los portadores, lo que favoreceria probablemente el escape del virus del mecanismo de accion de estos farmacos, el cual utiliza la division de la celula huesped como forma alternativa de replicacion (81,82).

Por otro lado, con los corticosteroides orales (prednisona) o intravenosos (metilprednisolona) se han logrado beneficios a corto plazo, particularmente en la fase inicial de la enfermedad, cuando la inflamacion predomina sobre la desmielinizacion; sin embargo, emplearlos en dosis altas causa efectos secundarios tempranos y tardios, por lo que no se recomienda su uso a largo plazo (8). El acido valproico tambien ha demostrado ser capaz de reducir la carga proviral y bloquear la expresion de HBZ, contrarrestando la estimulacion de tax y con ello la replicacion viral; no obstante, uno de los efectos adversos es la generacion de radicales libres, por lo que se sugiere acompanarlo con antioxidantes (83,84).

Otras opciones terapeuticas son las siguientes: danazol, pentoxifilina, anticuerpos monoclonales, plasmaferesis, azatioprina, ciclosporina e interferones, algunos de ellos con buenos resultados, pero con varias limitaciones por lo que aun se debate su uso (8,44,54,85). En 2015 Boostani y colaboradores (86) obtuvieron resultados promisorios con una terapia triple consistente en dosis de 180 microgramos de IFN-a una vez a la semana, 10-20 mg/kg/dia de acido valproico y 5 mg/dia de prednisolona durante 6 meses. Se observo una disminucion notable de la carga proviral, asi como de los titulos de anticuerpos anti-HTLV-1, la expresion de HBZ y de tax, y un mejoramiento significativo en las alteraciones motoras y la espasticidad despues de los 6 meses de tratamiento, sin reportar efectos adversos (86). Terapias novedosas con prosultiamina (derivada de la vitamina B1) y mogamulizumab (anticuerpo monoclonal) son bastante esperanzadoras, pero aun se encuentran en investigacion (82,87). Por el momento, el tratamiento es sintomatico y rehabilitador, enfocado en el control de la espasticidad, el dolor neuropatico y las alteraciones de los esfinteres (61,67).

CONCLUSIONES Y PERSPECTIVAS FUTURAS

La paraparesia espastica es una enfermedad que se ha ido expandiendo mundialmente tanto a regiones tropicales como no tropicales. En Colombia, los antecedentes de la presencia del HTLV-1 en la region Pacifica y su gran endemicidad en departamentos cercanos al Cauca, reflejan la necesidad de convertir la sospecha y deteccion del HTLV-1 en un evento de registro obligatorio en todas las instituciones de salud del pais. Para ello sera indispensable registrar estadisticamente los casos del virus en la region; de gran utilidad seran las cifras aportadas por los bancos de sangre que acaten la resolucion 000437 del 2014 promulgada por el Ministerio de Salud y Proteccion Social (88), y a mediano plazo crear estrategias para el control de la infeccion. Lo anterior se convertiria en la linea basal para generar acciones de prevencion que promuevan el reconocimiento de la enfermedad por la poblacion, a fin de intervenir en la cadena de transmision del virus. En este sentido, de acuerdo con la literatura revisada, y basandose en el hecho de que el virus se transmite de madre a hijo a traves de la leche materna, resultaria adecuado implementar la deteccion de anticuerpos para HTLV-1 como parte del control prenatal en regiones endemicas del pais, tal y como lo han hecho otros paises suramericanos.

Por otra parte, a pesar de los resultados promisorios de algunas terapias, en la actualidad no existe un tratamiento eficaz acordado internacionalmente para la MAH. Esto podria explicarse en parte, por las limitaciones encontradas en los ensayos clinicos como las siguientes: pequeno tamano de muestra, escaso tiempo de seguimiento de los pacientes, dificultad para reclutar pacientes en fases tempranas de la enfermedad, falta de ensayos clinicos aleatorizados y poco interes de la industria farmaceutica y de los paises desarrollados en este tipo de enfermedad.

DOI 10.17533/udea.iatreia.v30n2a04

Recibido: abril 4 de 2016

Aceptado: julio 13 de 2016

CONFLICTOS DE INTERESES

Ninguno que declarar

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

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Cristhian Camilo Rivera-Caldon [1,5], David Lopez-Valencia [1,5], Tomas Omar Zamora-Bastidas [2], Rosa Amalia Duenas-Cuellar [3,5], Diana Lorena Mora-Obando [4,5]

[1] Estudiante Medicina, Universidad del Cauca. Popayan, Colombia.

[2] MD. Neurologo clinico, Internista del Hospital Universitario San Jose. Departamento de Medicina Interna, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[3] Doctora en Ciencias Biologicas con enfasis en Biologia molecular. Departamento de Patologia, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[4] Magister en Ciencias Biomedicas con enfasis en Bioquimica y Fisiologia Celular. Departamento de Patologia, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

[5] Grupo de Investigacion en Inmunologia y Enfermedades Infecciosas, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad del Cauca, Popayan, Colombia.

Correspondencia: Diana Lorena Mora Obando; dilmo309@hotmail.com

Caption: Figura 1. Patogenesis del HTLV-1 en la MAH. Luego de la infeccion primaria, el HTLV-1 promueve una serie de fenomenos inflamatorios que favorecen el aumento de los niveles de las citocinas TNF-[alpha], IFN-[gamma] e IL-17, y la disminucion del factor de transcripcion Foxp3 y de las citocinas IL-10 y TGF-[beta], por parte de los Treg. De esta manera, se desarrolla una respuesta inflamatoria por reaccion cruzada contra los autoantigenos neuronales, gracias a su similitud con la proteina viral Tax. La afeccion de los cordones medulares en uno o mas segmentos determina la aparicion de las manifestaciones clinicas caracteristicas de la MAH
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Author:Rivera-Caldon, Cristhian Camilo; Lopez-Valencia, David; Zamora-Bastidas, Tomas Omar; Duenas-Cuellar,
Publication:Iatreia
Date:Apr 1, 2017
Words:8021
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