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Herencia y memoria: ?un nuevo rol para los priones?

Introduccion

El concepto de prion fue inicialmente acunado para designar al agente etiologico infeccioso de las encefalopatias espongiformes de los mamiferos, una clase de enfermedades neurodegenerativas. A la luz de los conocimientos actuales, ademas, el termino prion debe ser ampliado para incluir a los agregados proteicos en determinadas conformaciones capaces de comportarse como mecanismos de la herencia presentes en seres del reino fungi.

La naturaleza de este agente infeccioso permanecio oscura durante muchos anos. Los intensos trabajos de investigacion (D. Carleton Gajdusek y Stanley B Prusiner ganaron el Premio Nobel en 1976 y 1997, respectivamente, por sus trabajos sobre los priones) permitieron establecer que no se trataba de virus lentos, como en principio se creia, sino de proteinas (prion: particula proteinacea infecciosa) carentes de informacion genetica codificada por medio de acidos nucleicos. (1), (2)

El concepto emergente de prion puso en entre dicho dos de los dogmas centrales de la biologia molecular. El primero, que los acidos nucleicos eran los soportes moleculares de la informacion heredable; y segundo, que las proteinas adquieren una unica conformacion y plegado favorecido energeticamente. Esto constituyo una verdadera revolucion cientifica. (3)

Los priones observados en las encefalopatias espongiformes forman agregados amiloides polimorficos de la proteina PrP. (4) Otros priones han sido identificados en levaduras actuando como elementos geneticos basados en proteinas capaces de transmitir informacion estructural. (5) Esos priones adoptan diversos estados funcionales, polimorficos que se propagan por reacciones en cadena que inducen la transformacion al nuevo estado conformacional de proteinas en su "estado nativo". (6), (7)

Algunas proteinas en otros organismos podrian tener comportamientos similares a los priones. Las proteinas de comportamiento similar a los priones son candidatas a participar de procesos biologicos que requieren estabilidad durante periodos largos de tiempo como la memoria inmunologica y la potenciacion a largo plazo del incremento de la eficacia sinaptica sustrato molecular de la capacidad de almacenar informacion por largos periodos de tiempo, o en funciones relacionadas con la regulacion y procesamiento de la informacion genetica.

En esta revision presentamos en primer lugar detalles de los priones en las encefalopatias espongiformes, luego abordaremos a los priones presentes en organismos del reino fungi y finalmente algunas palabras sobre los posibles roles de los priones en los procesos de formacion de memoria a largo plazo.

Los priones en la enfermedad

Los priones causan devastadoras enfermedades neurologicas como el kuru, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, la insomnia fatal familiar, la insomnia fatal esporadica y la nueva variante del Creutzfeldt-Jakob (nvCJD). (8) Las encefalopatias espongiformes se caracterizan por la presencia de neuronas vacuoladas y agregados proteicos sin ninguna evidencia de inflamacion o respuesta inmune. El proceso patologico comienza cuando la proteina anormal [PrP.sup.sc] entra en contacto con la [PrP.sup.c] normal. Algunos polimorfismos de la PrP han sido relacionados en casos familiares y esporadicos.

Un modelo en ratones transgenicos ha demostrado que la [PrP.sup.c] es suficiente para la formacion espontanea de priones sin necesidad de ningun agente exogeno. (9) Adicionalmente el consumo de carnes de animales que padecen la encefalopatia espongiforme bovina (EEB) ha sido relacionada con la aparicion de casos atipicos en adultos jovenes humanos (nvCJD) reconocidos en el Reino Unido y Francia; un modelo en ratones llevado a cabo por Bruce y colaboradores demuestra que la nvCJD es causada por el mismo agente de la EEB, sus caracteristicas la hacen diferente de la forma esporadica aunque las propiedades de la transmision podrian tambien relacionarse con ciertos factores geneticos del huesped que controlan el tiempo de progresion de la enfermedad. (10) Una vez ha ingresado el prion al organismo este parece ser transportado al sistema nervioso central por la celulas M, las celulas dendriticas foliculares, otros linajes hematopoyeticos y los linfocitos B. El prion puede asumir diferentes "tensiones" que resultan en distintos periodos de incubacion, distintas alteraciones funcionales y distintos perfiles de lesion en las entidades patologicas. Es decir, la [PrP.sup.sc] codifica la informacion necesaria para inducir la transformacion de la [PrP.sup.c] y su agregacion con un perfil y forma determinados. (11), (12)

El llamado fenomeno de la barrera de especies, definido como el aumento en el tiempo del periodo de incubacion cuando la transmision se da entre seres de diferentes especies, se relaciona con las diferentes secuencias de la PrP y es dependiente de la "tension" del prion. (5)

La [PrP.sup.c] es una proteina de superficie unida al glicofosfatidilinositol expresada en neuronas y otros tipos celulares en regiones como el CA1 del hipocampo. La funcion de la [PrP.sup.c] es aun objeto de controversia. En un estudio con ratones adultos Knockout (KO) para el gen de la [PrP.sup.c] comparados con ratones adultos normales Steele y cols, muestran que esta participa en la diferenciacion de las neuronas, su expresion aumenta con la maduracion de la neurona y aumenta la proliferacion celular en regiones neurogenicas. (13) Por otra parte, Coitinho y colaboradores estudiando ratones PrPc -/- (KO) y ratones normales a quienes administraron IgG anti-[PrP.sup.c] encontraron alteraciones de la memoria a corto y largo plazo y en actividades de exploracion en campo abierto. (14) La [PrP.sup.c] tambien parece cumplir funciones antiapoptoticas. (15) En humanos Papassotiropoulos y colaboradores encontraron que ciertos polimorfismos simples de nucleotidos (SNP) se asocian no solo a una mayor tendencia de la [PrP.sup.c] a adoptar conformaciones autoperpetuantes, sino tambien a efectos positivos sobre la formacion de la memoria a largo plazo. (16)

La [PrP.sup.sc] forma agregados amiloides con un alto contenido de [beta]-laminas. Estos agregados son similares a los observados en otras enfermedades y seran revisados mas adelante.

Priones: elementos geneticos basados en proteinas

Desde hace mas de una decada el concepto de prion se ha extendido para explicar el comportamiento de elementos geneticos no mendelianos ([PSI+], [URE3]) encontrados en Saccharomyces cerevisiae organismos del reino fungi. Los priones en levaduras y otros organismos del reino fungi actuan en la herencia de rasgos fenotipicos que se transmiten de "madre a hijo" de generacion en generacion. (17), (18)

El prion [PSI+] es la forma alternativa de la proteina sup35 homologa del eRF3, un factor de terminacion de la traduccion en eucariotas. [PSI+] es el prion mas estudiado y muchos de los conocimientos disponibles en la actualidad se basan en su estudio. [PSI+] dispara un incremento en la terminacion sin sentido que conduce a la perdida de la fidelidad en la terminacion de la traduccion y por tanto se generan proteinas con un extremo C-terminal mas largo. El fenotipo asociado a este prion es reversible, dominante en un organismo diploide y muestra una segregacion no mendeliana en hibridos. (19), (20)

Otro prion que ha sido identificado es el [URE3], forma inactiva de la proteina Ure2 (Ure2P). Ure2P en la presencia de una fuente apropiada de nitrogeno reprime la expresion de una permeasa que permite la entrada del metabolito ureidosuccinato a la celula, es decir, en un medio con concentraciones deficientes del metabolito la forma prionica [URE3] disminuye la actividad represora de la expresion de la permeasa y por tanto aumenta la entrada del metabolito. Las propiedades geneticas del [URE3] son similares a las de [PSI+]-dominante, segregacion no mendeliana, se propaga solo a celulas que expresan Ure2P. Los priones [PIN+] y [[beta]] de las proteinas Rnq1p de funcion desconocida y la proteasa vacuolar PrB, respectivamente, han sido tambien descritos. (18)

El [Het-S] es otro prion identificado en Podospora anserina. [Het-S] es la forma de prion de la proteina Het-S que controla el fenomeno de autorreconocimiento del heterocarion en individuos filamentosos del reino fungi; cuando una cepa [Het-S] se fusiona con una que no lo contiene se produce la muerte celular. (20) Llama la atencion que la forma de prion de la proteina cumple una funcion (recuerde que [PSI+] y [URE3] son formas inactivas de sus proteinas).

Estos priones pueden autopropagar su conformacion a las formas "nativas" de las proteinas (como la sup35 y la Ure2p) libres en el citoplasma de las celulas y desde alli pueden ser heredadas a las celulas hijas: mecanismos con propiedades epigeneticas. (21)

El dominio formador de prion

Tanto Sup35 como Ure2p poseen en su extremo N-terminal una secuencia de entre 1 a 89 residuos de aminoacidos que es suficiente y necesaria para la autoperpetuacion y agregacion de sus priones. El Dominio Formador de Prion (DFP) contiene una region rica en los aminoacidos polares glutamina (Q) y asparragina (N) que le confieren gran flexibilidad conformacional y una region con repeticiones de oligopeptido (RO). (22) La region poli Q/N, que actua como elemento de agregacion, es la base para encontrar nuevos candidatos a formar priones, muchas proteinas similares han sido encontradas en eucariotas aunque pocas de ellas han mostrado la capacidad de formar priones. (23) Es posible que otros factores como el nivel de expresion celular de la proteina, su localizacion, asi como la forma en como se disponen los residuos polares y la manera en como interactuan con otros aminoacidos determinen la estabilidad del prion. (24) La region de poli Q/N (elemento de agregacion) podria ser el mayor determinante del fenomeno de la barrera de especies. La RO del DFP es necesaria para la infectividad y propagacion del prion (elemento de propagacion). (25)

Los DFP en organismos del reino fungi son divergentes aunque tanto la region de poli Q/N y la RO se mantienen en las proteinas homologas en el extremo N-terminal, algunos estudios han mostrado que los DFP de algunas proteinas han sido sometidos a presion de seleccion evolutiva. Su conservacion sugiere que posiblemente la presencia del DFP confiere una ventaja adaptativa. (26) Por ejemplo, el DFP de la Ure2p facilita la funcion reguladora del nitrogeno por estabilizacion de la molecula y su interaccion con otros factores. (27)

Agregacion y formacion del amiloide infeccioso en los priones

Los priones fungi forman agregados de fibrillas amiloides, (20) estos son agregados de proteinas filamentosas con un alto contenido de [beta]-laminas que interactuan entre si adoptando conformaciones de dificil digestion enzimatica. (28), (29) Varias enfermedades humanas estan asociadas a la formacion de agregados similares como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Hungtinton, la degeneracion corticobasal y la enfermedad de Kennedy, entre otras. (30) Sin embargo no todos los amiloides son infecciosos; es probable que la ausencia de alguna parte del DFP impida su infectividad.

Serio y colaboradores han propuesto que las regiones N-terminal (Poli Q/N) y media (RO) contienen la informacion conformacional para "sembrar" nucleos desde donde se da la conversion conformacional de proteinas en su estado nativo. (31) La conversion conformacional de NM (region N-terminal y media) es la responsable de la herencia epigenetica de un nuevo estado conformacional. Primero debe ocurrir la oligomerizacion del NM para formar los nucleos, proceso que es dependiente de las concentraciones de oligomero. Una vez una cantidad suficiente de fibras se ha "sembrado", ocurre una interaccion entre el NM y los nucleos, proceso limitado de dos maneras: en el proceso de union de proteinas solubles a la "semilla-nucleo" o durante la transformacion conformacional iniciada por el nucleo. Posteriormente ocurre la conversion conformacional de los depositos de NM en el agregado amiloide. (32)

Aunque la composicion de la secuencia de aminoacidos es un factor importante para determinar la habilidad de formar priones, los detalles de la secuencia primaria tambien juegan un papel importante en la capacidad de propagacion de los agregados amiloides; en otras palabras, la disposicion de los residuos de aminoacidos otorga a la molecula la capacidad de infectar. (33)

Se ha reportado que no todos los agregados amiloides formados desde el dominio de prion de HET-s de Podospora anserina se comportan como priones. A pH determinados no solo se generan agregados amiloides de morfologia distinta sino tambien se altera su infectividad; esto refuerza la idea que la "tension" del prion y pequenas diferencias en la secuencia de aminoacidos son determinantes para la transmisibilidad y estabilidad del prion. (34)

Las RO, ausentes en las proteinas que forman amiloides no infecciosos, son indispensables para la propagacion del prion: son el punto clave en la interaccion de los priones con las proteinas chaperonas "guardianas" del plegado de las proteinas. La Hsp104 (proteinas de choque termico de la familia de las adenosina trifosfatasas asociadas con diversas actividades) cataliza la adquisicion de una conformacion autorreplicante en reacciones que no requieren la produccion de oligomeros nuevos sino el "sembrado" de nucleos (oligomeros) desde las fibras preformadas; (35) a bajas concentraciones de Hsp104 se produce la perdida de la capacidad de propagacion del prion por la imposibilidad de sembrar nuevos nucleos. (36) Las chaperonas "cortan" los agregados de mayor extension formando los nucleos necesarios para la propagacion del prion. El efecto de las chaperonas sobre la formacion de los priones es objeto actual de estudio y podria permitir el desarrollo de tratamientos para las enfermedades causadas por priones.

?Por que existen los priones en organismos del reino fungi?

La conservacion evolutiva de los priones asi como la formacion de los agregados amiloides han intrigado a la comunidad cientifica en los ultimos anos. Zhang y colaboradores han mostrado la capacidad de pequenos peptidos con estructuras secundarias similares a [beta]-laminas de formar espontaneamente membranas. (37) Es posible que en estadios tempranos, durante el origen de la vida, los amiloides y mas tarde los priones hayan favorecido mecanismos trascendentales para la evolucion hacia organismos mas complejos. (38)

Jensen y colaboradores analizaron 23 alelos de cepas de S. cerevisiae para definir las caracteristicas geneticas de proteinas capaces de formar priones; ellos encontraron que la region NM de la proteina Sup35 esta ampliamente conservada. (39) ?Para que conservar el DFP a lo largo del proceso evolutivo? Eaglestone y colaboradores han tratado de encontrar una explicacion para este fenomeno. Se sometio a estres ambiental a colonias de S. cerevisiae para observar el comportamiento de cepas con fenotipo [PSI+]inducido comparadas con cepas [psi-]. El [PSI+] no afecta el crecimiento; al contrario, estas cepas muestran mayor tolerancia a aumentos de la temperatura y condiciones quimicas desfavorables. (40)

Los defectos en la terminacion de la traduccion en levaduras [PSI+] dirigen la aparicion de proteinas con el extremo C-terminal mas largo. La presencia de estas proteinas "aberrantes" podria inducir la activacion y el incremento de las proteinas del estres (proteinas de choque termico-Hsp) que explicarian la tolerancia al estres medio ambiental reportado en el estudio de Eaglestone. Otra posibilidad es que estas proteinas adopten conformaciones en las que sin perder su funcion se hagan menos susceptibles al estres. En el estudio de Eaglestone tambien se evidencia que el fenotipo asociado a [PSI+] es facilmente reversible; esto permitiria que se de el paso de un fenotipo [PSI+] a uno [psi-] (en un tiempo relativamente corto) cuando las condiciones del ambiente hayan cambiado.

Dado que en la propagacion de los priones estan implicadas las proteinas chaperonas como la Hsp104, Hsp40 y Hsp 70 es probable que el balance de las chaperonas regule la presencia del prion bajo condiciones favorables y de estres. (41)

Los priones y en particular el [PSI+] son un rapido mecanismo de interruptor fenotipico. Los interruptores fenotipicos se encuentran con alta frecuencia en muchos organismos de la misma especie (seleccionados positivamente por seleccion natural) y por su reversibilidad y efectos sobre el funcionamiento celular hacen de ellos mecanismos adaptativos ante un medio ambiente cambiante. (42) True y Lindquist compararon el crecimiento de celulas [PSI+] y [psi-] en diferentes medios (favorables y de estres). Las celulas [PSI+] muestran marcadas diferencias de comportamiento en los medios de crecimiento y en la forma de las colonias. El [PSI+] se comporta como un codificador de informacion genetica silente capaz de producir fenotipos en el marco de un ambiente fluctuante para el cual el interruptor fenotipico constituye una verdadera ventaja adaptativa. (43)

Los priones, al parecer, podrian contribuir a aumentar la diversidad genetica. Una de las formas de generar nuevas secuencias que codifiquen informacion genetica es la remocion de codones de terminacion, la inclusion de 3'UTRs (Region no traducida tres prima) en los genes es uno de los mecanismos para lograrlo. Un estudio reciente, llevado a cabo por Giacomelii y cols, sugiere que el [PSI+] actuando como capacitor evolutivo puede facilitar esta incorporacion. (44) Sin embargo, y contrario a estos hallazgos, Nakayashiki y colaboradores han reportado que los priones se comportan como enfermedades de las levaduras. (45)

Trasladando los priones a las sinapsis

Como se reviso anteriormente, la capacidad de autorreplicacion de informacion conformacional permite a los priones funcionar como elementos capaces de transmitir fenotipos, actuar como capacitores evolutivos que se silencian en el marco de un fenotipo optimo y codificar memoria molecular. (46)

Los priones de hecho podrian participar en la "memoria de la vida" (persistencia de informacion en la celula de manera independiente del ADN) en algoritmos de procesos biologicos codificados bajo un algebra molecular compleja. (47) y su plasticidad funcional podria ser importante en ciertos procesos biologicos. (48)

La formacion de la memoria es un proceso gradual y complejo que requiere de la sintesis de proteinas (consolidacion); existen tambien procesos de reconsolidacion, extincion y olvido. (49) Si bien es actualmente aceptado que la sintesis de proteinas es esencial para la formacion de la memoria a largo plazo, aun no se comprende del todo como esta memoria puede conservarse en el contexto del constante recambio de proteinas. Indiscutiblemente la capacidad de autoperpetuacion y de codificar la memoria molecular convierte a los priones en ideales candidatos para participar de los procesos de la memoria a largo plazo.

A nivel de las sinapsis ocurren reacciones que guardan informacion (reacciones mnemogenicas) relacionadas generalmente con el control del flujo de calcio a traves de las sinapsis y con la activacion de proteinas asociadas a este como la CaMKII. Las reacciones mnemogenicas tienen lugar en las sinapsis de una manera especifica (es decir debe activarse solo la sinapsis indicada) y proteinas similares a priones podrian jugar un rol en su induccion y mantenimiento (figura 1). (50)

[FIGURE 1 OMITTED]

Una molecula activa -que podria ser un prion- (R*, P* en la figura) tiene la capacidad de trasmitir la informacion necesaria para la activacion de una segunda molecula inactiva (R, P). Como resultado un mecanismo de amplificacion que podria significar un aumento en los niveles de expresion de receptores para neurotransmisores y/o de proteinas necesarias para la potenciacion a largo plazo, o un incremento de los niveles de proteinas funcionalmente activas.

La formacion de la memoria y su potenciacion a largo plazo en el hipocampo y la neocorteza incluyen la sintesis de nuevas proteinas (receptores, proteinas transductoras de la senal, proteinas del citoesqueleto, proteinas reguladoras) (51), (52) y las reacciones mnemogenicas soportadas por priones (el concepto de prion debe entonces ampliarse a particulas capaces de cumplir estas funciones) podrian mantener la memoria a largo plazo.

Una posibilidad es que un prion que codifica una caracteristica especifica dentro de la informacion que esta siendo memorizada (por ejemplo contiene la informacion necesaria para garantizar la transcripcion de proteinas que aumentan la eficacia sinaptica) perdure durante periodos prolongados de tiempo bien sea porque este es "resistente" a la accion proteolitica o bien porque el prion constantemente se autorreplica y los "priones hijos" reemplazan a los priones viejos que son degradados entonces por la maquinaria proteolitica.

Precisamente Si, Lindquist y Kandel han mostrado que algunas proteinas en Aplysia (un molusco) podrian tener caracteristicas de priones. Ellos encontraron que algunas isoformas de la ApCPEB (proteina de union al elemento de poliadenilacion de la Aplysia) involucradas en el proceso de facilitacion de la plasticidad sinaptica a largo plazo poseen dominios similares al de los priones de los fungi; este dominio abarca entre 65 y 250 residuos de aminoacidos con un alto contenido de asparragina y glutamina en el extremo N-terminal. La CPEB en su forma activa (prionica) puede adoptar diferentes patrones funcionales interconvertibles y heredables. (53)

La CPEB (proteina de union al elemento de poliadenilacion) actua en la regulacion de la traduccion del ARNm a nivel de las sinapsis. Luego de la induccion de la potenciacion a largo plazo en la sinapsis activa, se produce un incremento en los niveles de expresion de la CPEB que es traslocada desde el nucleo hasta la neurita. La CPEB posee un motivo de union al ARNm especifico de secuencia y un dedo de zinc. La liberacion del neurotransmisor desde la terminal presinaptica activa rutas como la de las MAP quinasa (por mitogenos) o la PI3K/Akt/mTOR que aumentan la expresion de esta proteina; ver figura 2.

[FIGURE 2 OMITTED]

Tras la senal activadora una proteina quinasa (Eg2-observaciones hechas en Xenopus laevis una especie de rana usada en la investigacion en genetica, en invertebrados podria ser otra proteina quinasa MAPK) fosforila a la CPEB en la serina 174; la CPEB se encuentra unida al elemento de poliadenilacion citoplasmatico-CPE (secuencia concenso UUUUUAUU) en el extremo 3'UTR cerca de la senal de poliadenilacion AAUAAA-senal de poliadenilacion. Fosforilada aumenta su afinidad por el CPSF (Factor especifico de poliadenilacion y clivaje) une a la region AAUAAA del 3'UTR del ARNm y resulta la PAP (polimerasa de poliadenilacion) que a continuacion elonga el tallo de poli A (nucleotidos de adenina). La PAP tambien puede reclutar una metiltransferasa (M) que catalizaria una 2'-o-metilacion especifica del "casco" presente en el extremo 5'. Con la elongacion del tallo de poli A ocurre su union con la PABP (proteina de union a Poli A) que interactua con la eIF4G que entonces, por tener mayor afinidad por la eIF4E, desplaza a la proteina MASKIN que se encontraba unida a esta y a la CPEB. Estos eventos dirigen el proceso de traduccion delARNm trascendental en la sintesis de proteinas. (54-56)

La CPEB en Aplysia regula la sintesis de proteinas de manera sinapsis especifica estabilizando los procesos de facilitacion a largo plazo. (57) Adicionalmente, This, Si y Kandel han demostrado la expresion de CPEB en hipocampo de ratones (homologas a las isoformas humanas), contiene secuencias de reconocimiento para la PKA (proteina quinasa A) y la CAMKII (calciocalmodulina) y son expresadas de manera distinta en el tiempo luego de tareas de aprendizaje; los patrones de expresion de las distintas isoformas de la mCPEB en el CA3/CA1 del hipocampo y giro dentado podrian significar una regulacion diferencial de aspectos especificos de la sintesis local de proteinas y por tanto aspectos distintos de la informacion que esta siendo procesada. (58)

Sin embargo, de no ser regulada la reaccion autoperpetuante haria perder la fidelidad de la especificidad sinaptica y pondria en riesgo la viabilidad misma de la neurona. Por un lado proteinas chaperonas podrian ser las reguladoras de la cantidad del prion presente en la sinapsis y fuera de ella. La CPEB activa (en su forma de prion) podria permanecer fisicamente (por ejemplo una barrera electromagnetica) secuestrada en la neurita, de escapar podria desencadenar reacciones en otros lugares de la neurona que harian perder la fidelidad de la informacion. Otro mecanismo posible es que fuera de las neuritas estas proteinas permanezcan inactivas. (59), (60)

Estos hallazgos abren horizontes apasionantes para el entendimiento de los sistemas biologicos y el diseno de novedosas opciones terapeuticas. Sin embargos quedan aun por resolver muchas preguntas: ?Son los priones piezas importantes dentro de los procesos de nuestras mentes? ?Como se induce la conformacion de prion en la neurona? ?Como interactuan con otras redes neuronales?

Conclusiones

A partir de las descripciones hechas anteriormente es posible postular a los priones no solo como agentes causantes de enfermedades neurodegenerativas funestas para los hombres sino tambien como importantes mediadores de procesos trascendentales para la evolucion y funcionamiento de los seres vivos. Existen evidencias solidas en el reino fungi (20) y comienzan a encontrarse en "organismos superiores". (53)

No es de extranar que hace millones de anos, cuando la vida era incipiente y "el caos comenzaba a organizarse", los priones hubieran actuado como mecanismos trascendentales dentro de los eventos que suscitaron la aparicion de los primeros seres vivos y su posterior organizacion en sistemas biologicos complejos. En ese orden de ideas y dado que los priones son capacitores evolutivos y codificadores de memoria molecular, debieron ser incluidos durante el juego evolutivo en procura de la vida.

Los modelos de priones en S. cerevisiae y otras levaduras, ademas de constituir un impresionante avance en el entendimiento de como funciona la vida, son tambien una herramienta en la comprension de los agregados amiloides comunes en las encefalopatias espongiformes y otras enfermedades neurodegenerativas como el mal de Alzheimer, una de las enfermedades neurodegenerativas mas comunes en todo el mundo y cuya incidencia aumentara de la mano con el incremento de la expectativa de vida.

El entendimiento de los mecanismos de agregacion permitira desarrollar diversas aproximaciones terapeuticas (farmacos, terapia genica, induccion de enzimas, nanomedicina) para estas enfermedades. Mas aun, sera posible mejorar el comportamiento farmacologico de los agentes quimicos empleados actualmente en medicina, al aplicar los conocimientos obtenidos desde los priones mejorando aspectos como el tiempo que dura el farmaco activo en el organismo, disminuyendo su toxicidad o aumentando su afinidad por el blanco.

Por otra parte, existen ya evidencias de los posibles papeles de los priones dentro de los procesos biologicos. Los priones en el reino fungi cumplen funciones de adaptacion a ambiente hostiles. Esto probablemente se logra por la convergencia de varios hechos a saber: induccion de la traduccion de proteinas con un extremo C-terminal mas largo, menos sensibles al estres; induccion de conformaciones alternativas de las proteinas; aumento de los niveles de proteinas chaperonas que controlan el plegado de las proteinas y las protegen del estres. Otra funcion de los priones es la de condensador evolutivo: facilita la incorporacion de regiones 3'UTR dentro de los genes.

En el hombre la proteina CPEB implicada en la regulacion de la traduccion del ARNm ha sido caracterizada como una proteina con propiedades similares a los priones. Es posible que proteinas como la CPEB se inserten en una compleja red molecular para codificar los aspectos de la vida en nuestras neuronas. De hecho, es probable que proteinas-priones hagan parte de la "Internet" que conecta nuestras celulas en una forma armonica y organizada.

Seguramente existen proteinas similares en una gran variedad de linajes celulares actuando en reacciones mnemogenicas que se dan para configurar la "memoria de la vida" dentro de la celula.

Agradecimientos

Agradecemos a nuestro companero David Alejandro Garcia por leer el manuscrito, sus criticas y sugerencias en procura de lograr un trabajo escrito con la pluma de la imaginacion cientifica.

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Andres Jagua Gualdron *

Vladimir Avila Avila, MD [??]

* Estudiante, Programa de Medicina, Universidad Nacional de Colombia; Centro de Estudios en Neurociencias, Fundacion Creavida, Bogota, Colombia.

[??] Docente Auxiliar, Universidad de la Sabana, Bogota, Colombia.

Correspondencia: Sr. Jagua Gualdron, Carrera 30 # 22-44, torre 1, apartamento 606, Bogota, Colombia. E-mail: ajaguag@unal.edu.co

Articulo recibido: 28 de junio de 2007; aceptado: 29 de enero de 2008.
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Author:Gualdron, Andres Jagua; Avila, Vladimir Avila
Publication:MedUNAB
Date:Apr 1, 2008
Words:5675
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