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Hepatotoxicidad asociada a hierbas y productos nutricionales de origen botanico.

Herbals and herbal nutritional products hepatotoxicity

INTRODUCCION

Las hierbas y otros productos de origen botanico han sido utilizados por siglos en diversas culturas, principalmente la oriental (1). En occidente, es un fenomeno relativamente reciente cuyo uso ha aumentado hasta superar a los medicamentos convencionales (2). El uso de productos de la medicina complementaria y alternativa en los Estados Unidos, se estima que supera el 40%, con ganancia promedio anual de 17 mil millones de dolares (3).

Las hierbas son consideradas por la agencia de Administracion de Alimentos y Drogas (FDA, por sus siglas en ingles), en los Estados Unidos, como suplementos nutricionales que contienen una mezcla de ingredientes quimicos organicos como vitaminas, minerales, botanicos, aminoacidos, enzimas, metabolitos y partes de plantas con efecto medicinal como hojas, tallos, flores, raices y semillas (4). En tal sentido, estan regulados de manera diferente, por lo que sus fabricantes no necesitan tener aprobacion previa para su comercializacion, ni pruebas de seguridad y eficacia preclinica comprobada, por ser considerados como "naturales" y "seguros" (5).

Estos productos "naturales" son utilizados para diferentes fines, por ejemplo para promover la perdida de peso, aumento de masa muscular, mejoria de sintomas de climaterio, como laxante, en el tratamiento de enfermedades hepaticas (6,7). Estudios controlados demostraron que son eficaces y seguros en el tratamiento de hepatopatias agudas y cronicas, incluyendo a la Silimarina (8) como un antifibrosis hepatica, la Phyllanthus amarus (9) como un antiviral en hepatitis B cronica y la Gliciricina (10) en hepatitis autoinmune.

No obstante y contrario a la creencia de que son productos naturales y seguros, los potenciales hepatotoxicos de las hierbas son reconocidos en diversos estudios a nivel mundial (11,12), lo que constituye un problema de salud que amerita mayor atencion por parte de los entes reguladores, por el creciente aumento en la comercializacion de dichosproductos y por su potencial de causar efectos secundarios. La presente revision tiene como objeto hacer un recuento acerca de los efectos hepatotoxicos de las hierbas y otros productos de origen botanico, que han sido reportados.

EPIDEMIOLOGIA

No existen estudios que describan exclusivamente la prevalencia e incidencia de lesiones hepaticas inducidas por hierbas u otros productos botanicos. La mayor parte de la data disponible esta basada en el registro prospectivo y retrospectivo de lesiones hepaticas asociadas a medicamentos (DILI, por sus siglas en ingles). Sin embaigo, en varios de estos registros se describen algunos casos de hepatotoxicidad atribuible al consumo de productos de herbosteria, a partir de los cuales pudiera inferirse la magnitud de la hepatotoxicidad asociada al uso de hierbas medicinales en la practica clinica. En la Tabla I se muestra un resumen de tales casos y el porcentaje que estos representan del total de casos de hepatotoxicidad. No obstante, estas cifras deben ser interpretadas con cautela, debido a la probable subestimacion de la magnitud del evento real.

La prevalencia de hepatotoxicidad asociada a productos botanicos es variable y depende de factores como poblacion estudiada, periodo y diseno del estudio. En estudios multicentricos y prospectivos en pacientes con DILI en los Estados Unidos y Europa, la prevalencia de hepatotoxicidad por productos botanicos oscilo entre el 2 y 11% (13-16). En Asia, estudios con el mismo diseno reportaron una prevalencia superior al 70% (17,18), probablemente debido al mayor uso de esos productos. En Estados Unidos, en un estudio retrospective de pacientes con falla hepatica fulminante, la proporcion de casos asociados al uso de hierbas fue muy variable y oscilo entre 5,1 y 50% (19-21). Sorprendentemente, en la India la prevalencia fue baja (1,3%) a pesar del uso tradicional de hierbas, pero con un porcentaje de mortalidad superior al 50% (22).

Etiopatogenia y presentacion clinica

1. Hierbas asociadas a hepatotoxicidad.

Se ha reportado un total de 60 productos a base de hierbas con fines medicinales y dieteticos que pueden causar lesion hepatica (23). La asociacion con la posible hepatotoxicidad es controversial y discutible en vista de que los reportes han sido aislados y deben ser interpretados con precaucion (24). Los productos botanicos son generalmente mezclas de varios ingredientes o plantas cosechadas durante las diferentes estaciones y extraidos a traves de diferentes procedimientos, lo que hace que la identificacion de compuestos farmacologicos, activos y toxicos, sea dificil. Ademas, se ha descrito la contaminacion con microorganismos, aflatoxina, pesticidas y metales pesados (25).

El mecanismo de la lesion hepatica por productos de origen botanico no esta completamente dilucidado, en la mayoria de los casos es idiosincrasica, por lo que el cuadro clinico y la histologia, no es diferente a la lesion hepatica asociada a medicamentos; la mayoria de los pacientes tienen un patron de lesion hepatocelular.

Entre las hierbas consideradas por el Instituto Nacional de Salud (NIH por sus siglas en ingles) en los Estados Unidos(23), se describen: Jin Bu Huan (26), Ma Huang (27), Paeonia (28), Dai Saiko To (29), Sho Saiko To (30) y Shou Wu Pian (31) (Hierbas Chinas o asiaticas), Consuelda (32), Germander (33,34), Celidonia mayor (35), Kava (36), Chaparral (37), Atractylis (38), Callilepsis (39), Cascara sagrada (40), Aceite margosa (41), Aceite pennyroyal (42), Palma enana americana (43), Sassafras (44), Valeriana (45), Senna (40), te verde (46), hierba de San Juan (47), Aloe vera (48), Cohosh negro (49), Ginkgo (45), Ginseng (50), Glucosamina (51), muerdago (52), Noni (53), Skullcap (54) y Usnico acido (55), entre otros. En la Tabla II y III, se muestra un resumen de los principales productos asociados con hepatotoxicidad, su aplicacion, el agente toxico involucrado, el mecanismo de toxicidad y la presentacion clinica.

Hierbas Chinas y asiaticas: La mayoria de los productos chinos incluyen mezclas de diferentes hierbas, "la hierba rey" o compuesto farmacologicamente activo y los constituyentes restantes que interactuan de forma sinergica con el compuesto principal, lo que hace que sea sumamente dificil la identificacion del agente causal en casos de toxicidad (1). El Jin Bu Huan (Lypocodium serratum), fue utilizado para la sedacion leve, pero se asocio a hepatitis aguda y cronica (necrosis focal y fibrosis portal moderada); los mecanismos para la produccion de estas lesiones no estan claros, parecen ser mediado, por un proceso inmune (26). La Huang (Ephedra sinica) se comercializo para terapias de perdida de peso, pero se reportaron casos de hepatitis aguda fulminante con elevacion de anticuerpos antinucleares (ANA) y anti-musculo liso (AMA) (27). Paeonia se considera la "hierba rey" para el tratamiento de la dermatitis atopica pero se han reportado casos de hepatotoxicidad asociados (28). Dai Saiko To (Sho saiko to, TJ-19, Da cha hu tang, Xia chai hu tang) se ha asociado a casos de hepatitis autoinmune (29). Sho Saiko To es considerada como un agente protector contra la fibrosis y carcinogenesis hepatica (56), pero contradictoriamente se asocia con hepatotoxicidad (30). Show Wu Pian es considerado como inductor de hepatitis toxica (31).

Alcaloides toxicos de Pirrolizidina: Existen especies de plantas como la Heliotropium lasiocarpum Fisch (57), el Senecio (58), el Symphytum officinale (Consuelda) (32) y las especies de Crotalaria (59) que contienen alcaloides de pirrolizina que al ser consumidas como te pueden asociarse a hepatopatia de etiologia veno-oclusiva no trombotica. Los alcaloides extraidos son particularmente hepatotoxicos mediante mecanismo directo por biotransformacion en derivados de pirrol por el citocromo P450 (60). La toxicidad de las pirrolizidinas aumenta con el fenobarbital (61). No existe un tratamiento especifico. La venta de estos productos esta prohibida en algunos paises como Alemania y Canada, pero todavia estan disponibles en los Estados Unidos (62).

Germander: Teucrium chamaedrys es una planta de la familia Labiatae aprobada para el tratamiento de la obesidad, diabetes, hipertension y diarrea pero su uso se relaciono con varios casos de hepatitis aguda fulminante, principal mente en mujeres que consumian dosis entre 600 y 1.600 mg al dia, despues de 2 meses de ingesta (33). Histologicamente, produce patrones de hepatitis cronica con fibrosis y cirrosis, que mejoran con la interrupcion del tratamiento y reaparecen con la reexposicion (63). Al parecer, el Germander contiene saponinas, glucosidos, flavonoides y furano-diterpenoides que son metabolizados por el citocromo P450 3A, promoviendo estres oxidativo e induccion de apoptosis de los hepatocitos (64). El Teucrium polium se ha utilizado como antiinflamatorio y antimicrobiano, ademas como cicatrizante, pero puede causar insuficiencia hepatica fulminante (34).

Celidonia mayor: el Chelidonium majus se utiliza por sus propiedades antiespasmodicas, antivirales, antitumorales, antibacterianas y anti-inflamatorias pero su eficacia terapeutica no ha sido comprobada (65). Los productos a base de Celidonia mayor contienen al menos 20 diferentes alcaloides, incluyendo la berberina, coptisine, queleritrina, y quelidonina que se asocian a hepatotoxicidad (35). Estudios Europeos demuestran hepatotoxicidad tipo colestasica con titulos bajos de ANA (66). Las preparaciones de Celidonia mayor permanecen en el mercado a pesar de la clara evidencia de su potencial hepatotoxicidad (67).

Kava: Piper methysticum rizoma se ha utilizado como hipnotico-sedante con comprobada accion agonista de los receptores GABA (68), producidos por kavapironas como kavaina, dihidrokavaina, metisticina y dihidrometisticina (69). Sin embargo, en el ano 2002 la FDA advirtio sobre sus efectos toxicos basada en los hallazgos de hepatotoxicidad asociados a su ingesta, con un patron hepatocelular y/o colestasis (36). El mecanismo de toxicidad no esta claro, algunas hepatotoxicinas, pipermetistina y flavokaina, alteran el citocromo P450, inhiben la ciclooxigenasa, las glicoproteinas y el glutation (70). Russmann y colaboradores (71), plantearon que pudiera existir predisposicion genetica a la toxicidad relacionada con el Kava.

Chaparral: Los extractos de Larrea tridentata estan disponibles en forma de comprimidos, capsulas y unguentos, y se comercializan por sus acciones anti-inflamatorias y antioxidantes, para el tratamiento de trastornos dermatologicos, para la reduccion de peso, y en los regimenes de medicina alternativa para el Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA) (72). Desde 1990 se reportaron casos a la FDA de hepatotoxicidad asociada a Chaparral, con un variado espectro de potencial hepatotoxico que va desde hepatitis leve, hasta falla hepatica aguda fulminante por colestasis y cirrosis (37). La toxicidad se plantea que es debida al acido nordihidroguaiaretico que inhibe la ciclooxigenasa y el citocromo P-450 (73,74).

Atractylis gummifera y Callilepsis laureola: Atractylis gummifera que se utiliza como un antipiretico, antiemetico y diuretico, asociada con hepatitis toxica (38). Ha sido reportada toxicidad con preparados de aplicacion cutanea (75). La toxicidad de Atractylosides gummiferin se ha atribuido a que inhibe la fosforilacion oxidativa en el higado y los rinones, promoviendo estres oxidativo (76). Asimismo, la especie Callilepsis laureola ha dado lugar a varios casos de hepatitis fulminante y necrosis tubular renal (39). En celulas hepaticas cultivadas, Callilepsis laureola induce hepatotoxicidad por disminucion de los mecanismos antioxidantes (77).

Miscelaneas: Cassia angustifolia (Senna), es un laxante que causa colestasis (40). Los efectos hepatotoxicos de Azadirachza indica (aceite de margosa) se parecen al sindrome de Reye (41). Pennyroyal (aceite menta india), contiene Pulegona y otros monoterpenos, es utilizado como abortivo y pesticida, y ha sido asociado con metabolismo hepatico mediante el citocromo P450, estres oxidativo y falla hepatica fulminante (42). Sassafra salbidum (Sassafras), consumido en forma de te, puede producir hepatotoxicidad cronica y en modelos animales produce carcinogenesis (44). Liv.52 son preparaciones utilizadas en cirrosis hepatica que contienen Capparis spinosa (alcaparras), Cichorium intibus (achicoria silvestre), Terminalia Arjuna (Arjuna), Solanum nigrum (hierba mora negro), Achillea millefolium (milenrama); dichos preparados poseen toxicidad comprobada (78,79). Serrenoa repens se ha asociado con colestasis en pacientes que lo utilizaron como tratamiento para hiperplasia prostatica benigna (43). Valeriana officinalis, utilizada contra la ansiedad y se ha asociado con hepatitis leve (45). Centella asiatica se ha asociado con hepatitis granulomatosa y cirrosis (80). Camellia sinesis (te verde), utilizado para promover perdida de peso, su uso es controversial, en algunos estudios se ha asociado con efector protector hepatico y para otros con dano hepatico (46). Hypericum perforatum (hierba de San Juan) utilizado para el tratamiento de la depresion, interacciona con ciclosporina, simvastatina, warfarina y digoxina por induccion del citocromo P450 (47). Algunos productos como la Salvia miltiorrhiza, Angelica sinensis, y la papaina puede afectar la coagulacion con un aumento del INR (25).

2. Productos nutricionales de origen botanico asociados a hepatotoxicidad

Herbalife[R]: Herbalife[R] es una compania originaria de los Estados Unidos, con ingresos millonarios que comercializa suplementos nutricionales de origen botanico en forma de tabletas, capsulas y bebidas energeticas, para el control de peso y mejorar el estado nutricional. Existen investigaciones sobre el dano hepatico asociado a la ingesta de productos Herbalife[R] desde 2007 en paises como Israel (81), Espana (82,83), Suiza (84,85), Argentina (86), Islandia (87) y Estados Unidos (88). Los estudios que reportaron hepatotoxicidad describen predominio en el genero femenino, aparicion variable de los efectos secundarios, patron de lesion hepatocelular, recuperacion posterior a retirada del producto y bajo porcentaje de causalidad definida de hepatotoxicidad (Tabla IV). Las diferencias de genero pudieran estar asociadas con mayor susceptibilidad, como se observa en la hepatotoxicidad por farmacos (DILI) donde predomina el sexo femenino (89). Se han reportado productos contaminados con Bacillus subtilis y sustancias quimicas adquiridas durante el proceso de fabricacion que podrian haber sido responsables de una serie limitada de casos de hepatotoxicidad (85). Los ingredientes como guarana, te verde y cafeina han sido ampliamente utilizados en otros productos diferentes a Herbalife[R]. En tal sentido, la hepatotoxicidad asociada a productos Herbalife[R] es cuestionable y siguen comercializandose como productos nutricionales. Asimismo los productos botanicos y quimicos exactos contenidos en los productos siguen siendo un misterio conocido solo por los fabricantes. No obstante, existe un interes mundial en esclarecer dichos aspectos clinicos y patogenicos (90).

Hidroxycut: Es un suplemento dietetico que consiste en una variedad de mezclas de hierbas que facilitan la perdida de peso. Se han descrito casos de hepatotoxicidad asociados a la ingesta de Hydroxycut, la mayoria con un patron de lesion hepatocelular (91). El ingrediente responsable parece ser Camellia sinensis (92). En el ano 2009, la FDA advirtio los efectos nocivos, lo que causo el retiro del producto y actualmente se comercializa con una nueva formulacion (93).

Abordaje diagnostico y terapeutico

El diagnostico de hepatotoxicidad por hierbas o productos botanicos se realiza por exclusion, representando un desafio clinico importante, por lo que resulta fundamental la sospecha clinica y la exclusion de otras patologias agudas y cronicas como enfermedad de Wilson, hepatitis autoinmune, cirrosis biliar primaria, sindrome de sobreposicion (virus de hepatitis A, B, C, CMV, EBV, HSV, hepatitis isquemica, cirrosis hepatica, higado graso, sindrome de Gilbert, tumores, linfoma, enfermedad biliar, pancreatitis y sepsis (94). Ademas, no existe un biomarcador atribuible a hepatotoxicidad y el diagnostico correcto es esencial para minimizar el riesgo de falla hepatica aguda fulminante y las consecuencias clinicas relacionadas, como muerte, cirrosis hepatica y/o necesidad de trasplante hepatico (95).

El abordaje diagnostico de hepatotoxicidad debe seguir un algoritmo. En tal sentido, en la Figura 1 se propone un algoritmo para el manejo de hepatotoxicidad.

Los casos de hepatotoxicidad ameritan una evaluacion completa ante la sospecha clinica, por lo tanto se debe realizar una historia clinica completa que incluya rango de edad, sexo, dosis diaria, duracion del tratamiento, periodo del tratamiento, periodo de latencia, sintomas y signos, co-medicacion, reexposicion positiva, pruebas de laboratorio, biopsia hepatica y desenlace clinico (relacion temporal y causal) (95).

La hepatotoxicidad requiere un estricto criterio de laboratorio, como incremento de dos veces sobre el limite superior a la normalidad de la alanino aminotransferasa (ALT) o de la bilirrubina conjugada o a la combinacion del incremento de aspartato aminotransferasa (AST), fosfatasa alcalina (FA) y bilirrubina total, uno de ellos debe ser 3 veces mayor al limite superior normal (96). Asimismo, la formula R= (ALT/valor normal) / (FA/valor normal), define el patron bioquimico: R[menor que o igual a]2 colestasico, R=2-5 mixto y R[mayor que o igual a]5 hepatocelular (97).

Existen diferentes metodos validos y reproducibles cuyo objeto es establecer causalidad utilizando parametros clinicos y de laboratorio, como: la Escala de Ciencias Medicas de las Organizaciones Internacionales (CIOMS, por sus siglas en ingles) (96), Escala de Maria-Victorino (98) y Escala de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) (99,100). La escala de CIOMS tiene una sensibilidad del 86%, especificidad de 89%, valor predictivo positivo 93% y valor predictivo negativo 78%) (95). Asimismo, un sistema de cinco puntos permite clasificar la gravedad basado en los sintomas: ictericia, necesidad de hospitalizacion, signos de insuficiencia hepatica, muerte o necesidad de trasplante hepatico (101).

El manejo de la hepatotoxicidad es complejo y representa un reto para el especialista, por lo que las investigaciones futuras estan orientadas a mejorar los metodos diagnosticos existentes e introducir nuevas tecnologias toxicologicas, geneticas e inmunologicas (102). Los metodos de proteomicos pueden emerger y facilitar el diagnostico de hepatotoxicidad (103).

En cuanto al manejo terapeutico no existe antidoto para el tratamiento de hepatotoxicidad por hierbas o productos nutricionales de origen botanico por lo que el tratamiento se basa en suspender el uso del producto sospechoso y el manejo de los sintomas para disminuir la progresion de la falla hepatica aguda fulminante. En casos leves de hepatotoxicidad se debe llevar un control estricto en consultas sucesivas donde se evaluen las pruebas de funcionalismo hepatico. En casos graves el paciente debe ser ingresado para un manejo intrahospitalario multidisciplinario. El desarrollo de anticuerpos monoclonales contra los componentes toxicos se encuentra en fase experimental (104).

[FIGURA 1 OMITIR]

Recibido: 29-06-2014 Aceptado: 15-01-2015

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Edgardo Mengual-Moreno [1], Maribel Lizarzabal-Garcia [2], Ileana Hernandez-Rincon [1] y Maria De Freitas Barboza-Nobrega [3].

[1] Laboratorio de Investigaciones Gastrointestinales, Instituto de Investigaciones Biologicas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo-Venezuela.

[2] Postgrado de Gastroenterologia del Hospital Universitario de Maracaibo, Maracaibo-Venezuela.

[3] Catedra de Farmacologia, Escuela de Medicina. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, Maracaibo-Venezuela.

Autor de Correspondencia: Edgardo Mengual-Moreno, Laboratorio de Investigaciones Gastrointestinales, Instituto de Investigaciones Biologicas. Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Maracaibo--Venezuela. Correo electronico: mengual88@hotmail.com
TABLA I

PREVALENCIA DE HEPATOTOXICIDAD ASOCIADA A PRODUCTOS DE ORIGEN
BOTANICO

                           Numero de pacientes,       Hepatotoxicidad
Autor y                     periodo y diseno de         por hierbas
ano            Pais            investigacion                (%)

Ibanez        Espana        N=103, (1993-1998),             11
2002                     poblacion basada en DILI,
                               prospectivo.

Estes        Estados        N=20, (2001-2002),              50
2003          Unidos    falla hepatica fulminante,
                         unicentro, retrospectivo.

Russo        Estados        N=270, (1990-2002),             5,1
2004          Unidos    Falla hepatica fulminante,
                              retrospectivo.

Andrade       Espana        N=446, (1994-2004),              2
2005                        DILI multicentrico,
                               prospectivo.

Wai          Singapur       N=31, (2004-2006),               1
2007                        DILI multicentrico,
                               prospectivo.

Chalasani    Estados        N=300, (2003-2008),              9
2008          Unidos        DILI multicentrico,
                               prospectivo.

Reuben       Estados        N=133, (1998-2007),             10
2010          Unidos    Falla hepatica fulminante,
                        multicentrica, prospectiva.

Devarbhavi    India         N=313, (1997-2008),             1,3
2010                          DILI unicentro,
                              retrospectivo.

Suk 2012      Corea         N=371, (2005-2007),             73
                            DILI multicentrico,
                               prospectivo.

Bjornsson    Islandia       N=96, (2010-2011),             15,6
2013                        DILI multicentrico,
                               prospectivo.

              Porcentaje de casos (%) segun patron
Autor y      histologico, tipo de lesion y/o curso
ano                         clinico

Ibanez                  64 hepatocelular
2002                        18 mixto
                         18 colestasico

Estes               60 a trasplante hepatico
2003

Russo         100 sometidos a trasplante hepatico
2004

Andrade                 89 hepatocelular
2005                     11 colestasico
                  56 requirio hospitalizacion
                          11% fallecio
                   33 recuperacion espontanea

Wai                     74 hepatocelular
2007                     19 colestasico
                            7 mixto

Chalasani               63 hepatocelular
2008                     17 colestasico
                           20 imixto
                  41 requirio hospitalizacion
                    6 falla aguda fulminante
                      9 cirrosis hepatica

Reuben                 >90 hepatocelular
2010               21 recuperacion espontanea
               50% sometido a trasplante hepatico
                          29% muertes

Devarbhavi               50% mortalidad
2010

Suk 2012               78% hepatocelular
                        10% colestasico
                           12% mixto
               1,5% muerte o trasplante hepatico

Bjornsson              47% hepatocelular
2013                     6% colestasico
                           47% mixto

N=numero total de casos de hepatotoxicidad estudiados. DILI:
Drug Induced Liver Injury. Fuente: Extraido de la tabla de
estudios de hepatotoxicidad por farmacos y productos
botanicos, publicada por Buchorntavakul (105).

TABLA II

REPORTE DE CASOS DE HEPATOTOXICIDAD ASOCIADA A HIERBAS CHINAS O
ASIATICAS, CONSUELDA, GERMANDER Y CELIDONIA MAYOR

             Autor
             y ano              Hierbas              Aplicacion

Hierbas
chinas o     Picciotto        Jim Bu Huan              Sedante
asiaticas    1998

             Bajaj              Ma Huang           Perdida de peso
             2003

             Yoshida            Paeonia          Dermatitis atopica
             1996

             Kamiyama     Dai Saiko To (TJ-S)     Inmunoestimulante
             1997

             Stickel      Sho Saiko To (TJ-S)        Efermedades
             2000                                hepaticas cronicas

             Furukawa         Show Wu Pian            Multiple
             2010

Consuela
             Bach              Symplrytum           Te de hierba,
             1989              officinale         contaminacion de
                                                        fluor

Germander
             Goksu         Tencrium chamaedry      Perdida de peso
             2012

             Mattei         Tencrium polium        Antiflamatorio
             1995

Celidonia
mayor        Greving       Chelidoni um majus    Dispepsia, sindrome
             1998                                   de intestino
                                                      Irritable

             Autor                           Mecanismo de
             y ano         Agente toxico       toxicidad

Hierbas
chinas o     Picciotto      Lypocodium        Desconocido
asiaticas    1998             seratum

             Bajaj           Efedrina        Inmunologico
             2003

             Yoshida        Desconocida       Desconocido
             1996

             Kamiyama      Scuttellaria       Desconocido
             1997

             Stickel        Desconocida       Desconocido
             2000

             Furukawa        Poligonun        Desconocido
             2010           multiflorum

Consuela
             Bach          alcaloides de      Inhibicion
             1989           pirrolizida      de citocromo
                              toxicos        P450 mediante
                                             toxicidad de
                                              alcaloides
                                               pirroles

Germander
             Goksu             Neo-          Apoptosis de
             2012            clerodane        hepatocito
                           diterpenoides

             Mattei         Desconocida       Desconocido
             1995

Celidonia
mayor        Greving        Desconocida      Autoinmunidad
             1998                           idiosincratica

             Autor         Presentacion
             y ano            clinica

Hierbas
chinas o     Picciotto      Colestasis
asiaticas    1998             aguda y
                             cronica,
                             fibrosis

             Bajaj           Hepatitis
             2003             aguda,
                             hepatitis
                            autoinmune

             Yoshida         Hepatitis
             1996          aguda, falla
                             hepatica
                            fulminante

             Kamiyama        Hepatitis
             1997           autoinmune

             Stickel         Hepatitis
             2000             aguda o
                              cronica

             Furukawa        Hepatitis
             2010              aguda

Consuela
             Bach           enfermedad
             1989         venosaoclusiva

Germander
             Goksu          Hepatopatia
             2012             aguda y
                             cronicas,
                             fibrosis

             Mattei       falla hepatica
             1995           fulminante

Celidonia
mayor        Greving        Colestasis
             1998            cronica,
                             fibrosis

Fuente: tabla publicada por Stickel y col (106), reorganizada
con otros datos obtenidos de la misma fuente.

TABLA III

REPORTE DE CASOS DE HEPATOTOXIDAD ASOCIADA A HIERBAS KAVA,
CHAPARRAL Y MISCELANEOS

                Autor y ano        Hierbas          Aplicacion

Kava              Teschke           Piper           Ansiolitico
                    2010         methysticum
                                    rizona

Chaparral       Sheikh 1997    Larrea trintata     Antioxidante,
                                                   tonificante,
                                                     accidente
                                                      ofidico

Atractylis y    Larrey 1997       Atractylis       Antiemetico,
calilepsis                        gummifera         diuretico,
                                                      goma de
                                                      mascar

                  Mokhobo        Callilepsis         Multiples
                    1976           laureola

Miscelaneos     Beuers 1991        Cascara            Laxante
                                   sagrada

                 Zimmerman      Aceite margosa      Tonificante
                    1995

                  Anderson          Aceite           Abortivo,
                    1996          pnnyroyal          pesticida

                 Hamid 1997      Palma enana        Prostatitis
                                  americana

                  Kapadia         Sassafras        Te de hierbas
                    1978

                Miller 1998     Valeriana (45)        Sedante

                                                    Mecanismo de
                Autor y ano     Agente toxico        toxicidad

Kava              Teschke       Kava lactones     Idiosincratica,
                    2010                         dosis dependiente

Chaparral       Sheikh 1997        Larrea         Inhibicion de la
                                 tridentata       ciclooxigenasa y
                                                   citocromo P450

Atractylis y    Larrey 1997    Atractylosides     Inhibicion de la
calilepsis                                        gluconeogenesis
                                                      mediante
                                                 interferencia con
                                                  la fosforilacion
                                                     oxidativa

                  Mokhobo      Atractylosides     Inhibicion de la
                    1976                          gluconeogenesis
                                                      mediante
                                                 interferencia con
                                                  la fosforilacion
                                                     oxidativa

Miscelaneos     Beuers 1991      Anthracene         Desconocido
                                 glycosides

                 Zimmerman       Azadirachza     Dano mitocondrial
                    1995           indica

                  Anderson       Menthofuran        Deplecion de
                    1996                             glutation
                                                      mediante
                                                    metabolitos
                                                    electrofilos

                 Hamid 1997       Serrenoa          Desconocido
                                   repens

                  Kapadia         Sassafras         Desconocido
                    1978           albidum

                Miller 1998       Valeriana         Desconocido
                                 officinalis

                Autor y ano        Presentacion clinica

Kava              Teschke      Hepatopatia aguda y cronica,
                    2010        colestasis, falla hepatica
                                        fulminante

Chaparral       Sheikh 1997      Colestasis, colangitis y
                                   hepatopatia cronica

Atractylis y    Larrey 1997          Hepatitis aguda
calilepsis
                  Mokhobo            Hepatitis aguda
                    1976

Miscelaneos     Beuers 1991       Hepatitis colestasica

                 Zimmerman           Sindrome de Reye
                    1995

                  Anderson      Falla hepatica fulminante
                    1996

                 Hamid 1997           Hepatitis leve

                  Kapadia          Hepatocarcinogenesis
                    1978                (animales)

                Miller 1998           Hepatitis leve

Fuente: tabla publicada por Stickel y col (106),
reorganizada con otros datos obtenidos de la misma fuente.

TABLA IV

REPORTE DE CASOS DE HEPATOTOXICIDAD ASOCIADA A HERBALIFE[R]

Autor y                                  Numero de     Consumo
ano              Pais      Pacientes    productos *    (meses)

Elinav          Israel       (n=12)        6 a 17       2-28
2007                          11F

Duque           Espana       (n=4)           9          1-26
2007                           4F

Schoepfer       Suiza        (n=10)        3 a 13       2-26
2007                           7F

Chao          Argentina      (n=1)           3           2,5
2008                           1F

Stickel         Suiza        (n=2)         6 a 8        12-36
2009                           1F

Johannsson     Islandia      (n=5)         3 a 5         1-7
2010                           4F

Chen             EEUU        (n=2)         3 a 6         3-4
2010                           2F

Manso           Espana       (n=20)        3 a 5         --
2011                          19F

                  Patron
Autor y        histologico                         Nivel de
ano             de lesion        Resultados       Causalidad

Elinav        Hepatocelular     Recuperacion         OMS:
2007              (n=11)           (n=11)         Definitivo
               Mixto (n=1)         Muerte            (n=3)
                                   (n=1)         Posible (n=3)
                                                Probable (n=6)

Duque         Hepatocelular     Recuperacion          --
2007              (n=2)            (n=4)
               Mixto (n=2)

Schoepfer     Hepatocelular     Recuperacion         OMS:
2007              (n=9)            (n=8)          Definitivo
               Mixto (n=1)       Trasplante          (n=2)
                                   (n=1)        Probable (n=7)
                                  cirrosis       Posible (n=1)
                                   (n=1)

Chao              Mixto         Recuperacion         OMS:
2008                                            Probable (n=1)

Stickel        Mixto (n=1)      Recuperacion        CIOMS:
2009           Colestasico         (n=1)        Probable (n=2)
                  (n=1)           Cirrosis
                                   (n=1)

Johannsson    Hepatocelular     Recuperacion         OMS:
2010              (n=3)            (n=5)          Definitivo
               Colestasico                           (n=1)
                  (n=2)                         Probable (n=2)
                                                 Posible (n=2)

Chen          Hepatocelular     Recuperacion          --
2010              (n=2)            (n=2)

Manso         Hepatocelular     Recuperacion        CIOMS:
2011              (n=9)            (n=19)         Definitivo
                                  Cirrosis           (n=1)
                                   (n=1)           Probable
                                                    (n=14)
                                                 Posible (n=5)

n = numero de pacientes, OMS: Escala de la Organizacion Mundial de
la Salud, CIOM: Escala del "Council for International Organizations
of Medical Sciences". * En todos los casos, los pacientes
consumieron varios tipos de productos Herbalife[R], es decir,
combinaciones de merengadas, te y energizantes. Fuente: Tabla
publicada por Stickel y colaboradores (93), reorganizada con otros
datos obtenidos de la misma fuente.
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Author:Mengual-Moreno, Edgardo; Lizarzabal-Garcia, Maribel; Hernandez-Rincon, Ileana; Barboza-Nobrega, Mari
Publication:Investigacion Clinica
Date:Sep 1, 2015
Words:7287
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