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Hemofilia: terapeutica en las alteraciones hemostaticas. Parte I.

Las hemofilias A y B son afecciones heredadas de la coagulacion que resultan por defectos en los genes que codifican los factores VIII y IX, respectivamente. Ambos tipos se transmiten como alteraciones del cromosoma X; por tanto, afectan casi en forma exclusiva a los hombres (1). Las manifestaciones clinicas de las deficiencias de los factores VIII y IX son semejantes. Causan prolongacion del tiempo de tromboplastina parcial activada (TPTa) en presencia de un tiempo de protrombina (TP), recuento de plaquetas y tiempo de sangria normal y se presentan con sangrado de las articulaciones y de los tejidos blandos, pero difieren en su tratamiento. La alteracion se confirma y define por la medicion especifica en la actividad de los factores VIII y IX (1). En general, la severidad clinica se relaciona con el grado de deficiencia del factor (1). En personas normales los niveles de los factores de la coagulacion varian de 50% a 200% (0.5 a 2 unidades internacionales de actividad de factor por ml de plasma). Las personas con deficiencia severa de los factores VIII o IX, menos de 1% de lo normal (0.01 UI/ml) de modo caracteristico tienen sangrados espontaneos frecuentes en las articulaciones y tejidos blandos. Las que tienen valores que se consideran moderados entre 1% y 5% (0.01-0.05 UI/ml, por lo general presentan hemartrosis ocasionales y hemorragia solo despues de traumatismos. Los individuos con niveles entre 6% y 25% (0.06-0.25 UI/ml tienen una enfermedad leve, sangran solo en cirugia o despues de un trauma significativo (2). Sin embargo, en ciertas ocasiones algunos pacientes con niveles menores de 1% sangran con menos frecuencia y algunos con niveles altos sangran mas de lo esperado (3).

La morbilidad y la mortalidad por el sangrado en individuos hemofilicos se redujeron considerablemente con el empleo de los concentrados de factores, pues se aumento de manera notable la expectativa de vida (1), que ha mejorado aun mas al introducir los concentrados de origen recombinante e inactivados para virus que han reducido las infecciones que se adquieren por medio de la transfusion (1).

GENERALIDADES EN EL MANEJO

Es de extrema importancia educar al paciente y a su familia a fin de que puedan entender la enfermedad, los signos y sintomas tempranos de hemorragia, las alternativas y riesgos de las diferentes formas de terapia, las precauciones sobre la seguridad, la actividad fisica apropiada y el apoyo psicologico (4). Los hemofilicos deben realizar ejercicios con regularidad para mantener la flexibilidad en las articulaciones y fortalecer los musculos; las medidas rutinarias de higiene dental reducen la necesidad de restauraciones y extracciones dentales excesivas; asimismo deben evitar las inyecciones intramusculares y la ingestion ciertas drogas, en particular la aspirina o compuestos que la contengan, porque tales sustancias inducen disfuncion plaquetaria que puede agravar la tendencia al sangrado. El acetaminofen, los salicilatos no-acetilados como los salicilatos de colina y magnesio y el salasalato, son una buena alternativa como analgesicos y antipireticos, pues se pueden usar contra el dolor y para aliviar la disfuncion articular (5). Tambien deben evitar los antihistaminicos, las fenotiazinas y los antiinflamatorios no esteroideos como la indometacina y el ibuprofen. El uso juicioso de anti-inflamatorios no esteroideos en bajas dosis tiene un efecto minimo sobre la funcion plaquetaria y son apropiados para el manejo de la artropatia hemofilica (p.e., ibuprofen 400 mg 3 o 4 veces al dia) con apropiado monitoreo para identificar la tendencia a sangrar y el abuso de la automedicacion (6). Eventualmente algunos enfermos requieren sinovectomia y puede ser necesario el reemplazo de la articulacion (5).

Otra complicacion rara es el pseudotumor; son masas tisulares y sanguineas que se inician como hematomas en el musculo o en el espacio subperiostico (5). El cuadro puede progresar en forma lenta, durar un periodo de varios anos, y causar destruccion del musculo, nervios y hueso adyacentes (1,5). El tratamiento quirurgico debe conseguir la remocion entera de la masa, pues una excision incompleta origina casi siempre una recaida (1).

Los pacientes deben portar una identificacion visible y apropiada (4). Se les debe educar acerca de la hepatitis y se les debe inmunizar contra hepatitis A y B (con vacuna recombinante) tan pronto como se les diagnostique la hemofilia (4). En la actualidad no se recomienda la reinmunizacion con vacuna de hepatitis A; ademas, la vacuna no tiene licencia para su uso en ninos menores de 1 ano. La inmunidad para hepatitis B requiere una evaluacion periodica y revacunacion cuando sea apropiada.

El individuo que padece hemofilia se debe referir a un centro de tratamiento para esta enfermedad a fin de proporcionarle un manejo multidisciplinario en la educacion y en el tratamiento aplicados tanto al paciente como a la familia (4,7). El tratamiento de rutina lo puede administrar el propio enfermo, la familia o el medico que vigila su atencion primaria en conjuncion con el centro de tratamiento o lo puede realizar el mismo centro. El cuidado con el asesoramiento de un centro que tenga esa especialidad, mejora la salud, disminuye las hospitalizaciones y el ausentismo, y baja los costos de la atencion a los hemofilicos (7).

Muchos pacientes participan del programa de autoinfusion del tratamiento en casa que reduce los costos, permite un estilo de vida mas normal y proporciona la terapia temprana para prevenir complicaciones serias cuando ocurre el sangrado. El sangrado en las articulaciones (hemartrosis) es la manifestacion mas comun de la hemofilia y tipicamente compromete rodillas, codos, hombros, caderas y munecas (1). Las hemorragias repetidas y la subsecuente inflamacion por la sangre retenida causa sinovitis (1). La sinovitis cronica predispone a la articulacion a episodios sucesivos de sangrado y por ultimo a la artropatia hemofilica. El reemplazo de los factores, y las medidas ortopedicas y fisicas, son parte del manejo de la sinovitis cronica (5).

PRODUCTOS TERAPEUTICOS

Plasma fresco congelado (PFC). Como los niveles de factores de coagulacion no son muy altos en el PFC, el aumento postransfusion es limitado a menos que se administren grandes volumenes de PFC, lo que lleva en ocasiones a sobrecarga circulatoria. Por esta razon, el tratamiento de las coagulopatias severas es dificil con PFC, y cuando estan disponibles, se prefieren las preparaciones de concentrados de factores VIII, IX, etc., que ademas se han tratado para reducir o eliminar contaminantes virales. Pueden suceder reacciones alergicas. Las mezclas de PFC tratadas con soluciones solventes/detergentes no trasmiten virus con envoltura lipidica (VIH, hepatitis B y C), pero pueden trasmitir hepatitis A o parvovirus B19.

Crioprecipitado (CRIO), factor antihemofilico. El empleo del CRIO en la hemofilia A se reemplaza por concentrados de factores en los que se inactiva la transmision de virus, y que, por tanto, tienen bajo riesgo para el paso de ciertas infecciones. Sin embargo, en algunos paises donde no se consiguen por disponibilidad o precio, se utiliza aun como fuente de factor VIII. El CRIO implica riesgo de hiperfibrinogenemia (en los adultos cada unidad aumenta el fibrinogeno en 5 mg/ dl); puede ocurrir una hemolisis leve cuando se aplica en dosis masivas, pues los compuestos ABO incompatibles contienen pequenas cantidades de anti-A y/o anti-B; en ocasiones se puede presentar un Coombs positivo.

Desmopresina-DDAVP (1 Desamino-8-D-arginina Vasopressin). La DDAVP es un analogo sintetico de la vasopresina que produce un aumento rapido y temporal de los niveles plasmaticos en las formas de alto peso molecular del factor VIII:C (3-4 veces en 30-60 minutos) (1,8) factor de von Willebrand producido y almacenado en el endotelio vascular que porta el factor VIII. La desmopresina se usa en pacientes con hemofilia A leve y moderada y en portadores de hemofilia con concentraciones bajas del factor VIII y se prefiere como profilactico antes de procedimientos invasivos menores en pacientes con inhibidores para factor VIII, pues reduce o elimina de esta forma la necesidad de terapia de reemplazo. La aplicacion de desmopresina puede ser suficiente para procedimientos quirurgicos menores, p.e., extracciones dentarias (1,5,8).

Los pacientes con hemofilia severa no tienen una respuesta adecuada a esta droga (1,5,8). Tampoco se debe usar para el manejo de hemorragias mayores que comprometan la vida del paciente (8) o cirugias en espacios cerrados, o que requieran infusiones repetidas, debido a que la taquifilaxia es comun. Algunas veces produce dolor o edema local, enrojecimiento facial, cefalea, taquicardia e hipotension (infusion rapida) o ligero aumento de la presion arterial, nauseas y malestar abdominal (5,8). Por su propiedad antidiuretica aumenta la concentracion del sodio serico y reduce la eliminacion urinaria, lo que predispone a la intoxicacion hidrica. Por tanto, en ninos pequenos y ancianos se recomienda restringir la ingesta de agua para evitar la hiponatremia por dilucion (5,8). En lo posible se debe evitar en ninos menores de 2 anos, asi como en quienes tengan enfermedad arteriovascular; se debe usar con precaucion en embarazadas.

Si se administra por via endovenosa (EV) en forma lenta y a la dosis de 0.3 [micro]g/kg de peso corporal, en 50 ml de solucion salina al 0.9% entre 15 y 30 minutos, se evita la hipotension. Se puede aplicar por via intranasal (150 mg, en "spray" al paciente que pesa menos de 50 kg o 300 [micro]g tambien en "spray" en cada fosa nasal al que pesa mas de 50 kg) o subcutanea (0.4 [micro]g/kg) (10). La aplicacion intranasal se prefiere para el tratamiento en casa por su facil uso y porque no se necesitan jeringas. No todos los productos de DDAVP de aplicacion en "spray" son utiles para tratar la hemofilia. Tambien hay disponible un preparado para administracion subcutanea. La eficacia se ha visto que no depende de la via de administracion. No todos los individuos responden en igual forma; a los pacientes se les debe probar antes de la cirugia, o antes que ocurra un episodio de sangrado, para determinar si responden de manera satisfactoria (1,8). Por lo general se administra una sola inyeccion para el tratamiento de sangrados o como profilaxis antes del procedimiento. La administracion de dosis repetidas en un periodo de 24-48 horas puede inducir taquifilaxia por el agotamiento de los factores VIII y FvW.

Agentes antifibrinoliticos. El acido epsilonaminocaproico (Amicar, AEAC) y el acido tranexamico (AT, Cyclokapron), son analogos sinteticos de lisina que inhiben la fibrinolisis al unirse al plasminogeno en el receptor que se une a la lisina; evitan que el plasminogeno se una al fibrinogeno y aceleran la conversion del plasminogeno en una plasmina modificada e inactiva.

Estos compuestos previenen la lisis del coagulo por las secreciones orales. El AT oral se usa junto con la DDAVP para reducir el sangrado de la boca en hemofilicos (extraccion de dientes permanentes, lengua, laceraciones mucosas y cirugia oral); asimismo la aplicacion topica de AT les reduce el sangrado. Tambien se benefician con AT perioperatorio los pacientes con inhibidores de factor VIII:C adquiridos. El AT es util junto con DDAVP en el sangrado del tracto digestivo, menorragia y heridas abiertas (11,12). Mientras se requiere administrar el acido aminocaproico a razon de 75 mg/ kg hasta 6 g, cada 4-6 horas por via oral o EV y el acido tranexamico a razon de 25 mg/kg orales o 10 mg/ kg por via EV cada 6-8 horas, solo se necesita una dosis de 40 UI/kg de factor VIII o de 60 UI/kg de factor IX antes de la cirugia para lograr una hemostasia normal (8). En la extraccion de dientes, la terapia antifibrinolitica se inicia antes del procedimiento y se continua por 7 a 10 dias despues de la extraccion. Las necesidades de transfusion y el sangrado postoperatorio en cirugia oral de hemofilicos se pueden reducir significativamente con el uso de enjuagues bucales de AT, como adicion al tratamiento general antifibrinolitico. El lavado bucal se prepara con AT al 10% en dilucion con agua esteril. Otros recomiendan el uso de 10 ml de AT al 5% por dos minutos cuatro veces al dia durante 7-10 dias (8). El AEAC tambien se usa para tratar hemofilicos que requieren procedimientos dentales; se ha sugerido el lavado oral con 5 ml (1.25 g) de acido aminocaproico.

Los efectos adversos son menos frecuentes con AT. Con AEAC se pueden presentar nauseas, diarrea, hipotension ortostatica y vomitos (por inyeccion rapida); mialgias y mionecrosis; tambien puede causar congestion nasal, lagrimeo y erupcion cutanea. Se contraindican en coagulacion intravascular diseminada (CID), en pacientes con enfermedad tromboembolica, y en sangrado macro y microscopico del tracto urinario superior, pues pueden formar coagulos que obstruyen los ureteres y causan hidronefrosis (1,8). No se debe usar con FEIBA u otro concentrado de complejo protrombinico, porque potencian los efectos trombogenicos (8). El riesgo es menor en pacientes que reciben concentrados de factor IX (13) y se puede usar junto a factor VII recombinante (NovoSeven). Cuan--do se usan dosis excesivas de inhibidores fibrinoliticos se puede prolongar el tiempo de sangria.

Sellantes de fibrina. Algunos agentes topicos se usan para promover la hemostasia local. Los pegantes/sellantes de fibrina se han prescrito en pacientes con alteraciones congenitas de la coagulacion (14).

Terapia de reemplazo. Se prefieren los factores concentrados comerciales debido a que son estables, faciles de manejar y almacenar, contienen un volumen estandarizado de factores de coagulacion y tienen menos riesgo para transmitir enfermedades virales que el CRIO o el plasma. Los concentrados se preparan a partir de mezclas de plasma de un gran numero de donantes humanos. Los concentrados de factor VIIa, VIII, y IX se producen por tecnologia ADN recombinante; tambien esta disponible para uso humano un factor VIII porcino. La mejoria en los procesos de seleccion de donantes, la ejecucion y expansion de pruebas para las tecnicas de filtro (tamizaje) en donantes y el manejo de los concentrados con procedimientos de inactivacion viral y/o purificacion, han reducido de modo considerable el riesgo de transmision de infeccion por VIH o hepatitis. Los metodos para reducir la infectividad de los productos plasmaticos varian segun la estabilidad del producto final e incluyen inactivacion fisica (tratamiento al calor, pasteurizacion, calor en un solvente organico, calor en estado liofilizado, luz ultravioleta); remocion fisica (cromatografia con base en interaccion hidrofobica, polielectrolitica y cromatografia de afinidad, ultrafiltracion, nanofiltracion y fraccionamiento durante la particion); inactivacion quimica (solvente/ detergente, etanol, tiocianato sodico, neutralizacion inmune, purificacion con anticuerpos monoclonales); combinaciones ([beta]-propiolactona y ultravioleta).

Los agentes con envoltura no lipidica como el virus de la hepatitis A y los parvovirus no se inactivan con algunas de estas medidas y pueden ser transmitidos (10). Aunque no se ha documentado la transmision del agente que produce la enfermedad de Creutzfeld-Jacob (ECJ) por la sangre o por productos sanguineos, los metodos de purificacion e inactivacion corrientes pueden no eliminarlo (14); en efecto, la identificacion en ciertos lotes de inmunoglobulinas EV, concentrados de factor VIII y de albumina serica (donados por individuos que mas tarde desarrollaron ECJ) ha causado consternacion entre los hemofilicos y sus familias. Aunque virtualmente se ha eliminado el riesgo de transmitir VIH y hepatitis a partir de los productos fraccionados, se debe anotar que hasta el momento ningun procedimiento elimina la transmision de todos los virus posibles en los derivados plasmaticos (10). Se considera que los factores recombinantes que se obtienen de lineas celulares de hamster ofrecen riesgo mas bajo de contaminacion viral que los productos de origen plasmatico (10,14). Sin embargo, estos productos no estan por completo libres del riesgo de transmitir virus, pues aun los productos recombinantes se pueden contaminar con virus desconocidos de animales o con un agente parecido al de la ECJ en lineas celulares de hamster o de suero fetal bovino donde se inicia el crecimiento de las celulas o por contaminacion de la albumina humana que se uso para estabilizar estos productos (14).

Aunque en la teoria son preferibles los productos puros (se supone que contienen solo factor VIII o IX), en su empleo se han postulado apenas dos ventajas: en pacientes hemofilicos con infeccion por VIH, la inmunidad celular se preserva mejor en los que reciben concentrados de factor VIII purificados con anticuerpos monoclonales que los que reciben concentrados con purificacion intermedia. Esos estudios muestran diferencias en la apariencia clinica de la enfermedad debido a que el recuento de linfocitos [CD.sub.4] y su declinacion con el tiempo por lo general se ven como marcadores complementarios en la progresion de la enfermedad en individuos infectados por VIH (15). Ademas, independientemente de la infeccion por VIH, en los hemofilicos suceden algunas alteraciones de la funcion inmune, asociadas con el uso de concentrados de factor de pureza baja o intermedia. Esto cambios incluyen disminucion de las celulas [CD.sub.4] y aumento de los linfocitos [CD.sub.8], disminucion de la secrecion de IL-2, anergia cutanea y ciertos defectos en la funcion monocitica (16).

La otra situacion en la que la pureza es mejor en los casos de pacientes con hemofilia B que tienen un riesgo aumentado de trombosis, se debe a que las preparaciones de alta pureza de factor IX son considerablemente menos trombogenicas que los concentrados de complejo protrombinico (CCP).

Todos los nuevos concentrados de factor VIII son muy costosos, pero entre ellos varia considerablemente el precio; los productos purificados por anticuerpos monoclonales son por lo general dos o tres veces mas costosos que los de pureza intermedia, mientras que los recombinantes son aun mas costosos por unidad. Asimismo, los concentrados de factor IX derivados de plasma de alta pureza son mucho mas costosos que los CCP.

Concentrados del factor VIII (factor antihemofilico). La recuperacion y la vida media de los productos disponibles actualmente son comparables a los disponibles en epocas anteriores. La vida util tiene un rango de 12 a 18 horas. El sangrado activo y los inhibidores probablemente reducen la vida util. Los productos recombinantes han demostrado la misma farmacocinetica y efectividad clinica de los derivados del plasma.

Las dosis altas de concentrados de pureza baja o intermedia pueden causar alza en el fibrinogeno del plasma, asi como el desarrollo de un Coombs directo positivo. Inclusive la hemolisis es posible por la presencia de anti-A y/o anti-B. La anemia por lo general es leve y cesa al suspender la terapia, pero se debe continuar si es necesario con concentrados de alta pureza o ultrapuros. En caso de anemia hemolitica severa se debe realizar transfusion con globulos rojos tipo O. Se pueden presentar reacciones secundarias adversas como fiebre, urticaria, nauseas y escalofrios. Estas manifestaciones se han reducido con los concentrados de alta pureza. El riesgo de la transmision de virus con este producto es considerablemente menor, pero varia segun el metodo de preparacion, lo que afecta tambien el costo y la pureza. Los concentrados que se preparan con anticuerpos monoclonales murinos contienen trazas de proteina de raton y pueden causar la formacion de anticuerpos (hipersensibilidad) contra proteinas de raton. El factor antihemofilico recombinante tambien contiene trazas de proteina de raton, asi como los de hamster y los de proteina bovina, los que en teoria causan la produccion de anticuerpos. Un problema no resuelto es la prevalencia de anticuerpos inhibidores contra el factor VIII generados por los pacientes que lo reciben. Todavia no es claro si la frecuencia de inhibidores en pacientes que se tratan en forma exclusiva con recombinantes es tan alta como con los derivados de plasma.

Concentrados de factor IX. En la actualidad hay disponibles dos productos comerciales de factor XI liofilizados obtenidos por fraccionamiento de grupos ("pooles") de plasma. El complejo de factor IX (complejo protrombinico) contiene factores de coagulacion dependientes de vitamina K (II, VII, IX y X) en altas concentraciones y otras proteinas. El contenido de factor VII es variable. La vida media del factor IX en los productos derivados del plasma en personas deficientes varia de 18 a 32 horas. El concentrado del factor IX contiene volumenes no terapeuticos de los factores II, VII y X. Se preparan con metodos cromatograficos o mediante purificacion con anticuerpos monoclonales. Entre 20% y 30% de este concentrado es factor IX (no menos de 50 unidades de factor por mg de proteina total) mientras solo 1% a 5% del complejo factor IX es factor IX. El concentrado de factor IX ahora se trata al calor o con solventes/ detergentes para reducir el riesgo de hepatitis, VIH y otras enfermedades virales. En la actualidad el factor recombinante se ha sometido a investigacion clinica.

Los concentrados se usan principalmente para tratar deficiencias de factor IX (hemofilia B o enfermedad de Christmas) y deficiencias en los factores II y X y en ocasiones en pacientes con inhibidores de los factores VIII o IX (por su capacidad para burlar la cascada intrinseca de la coagulacion al activar los factores dependientes de la vitamina K que inician la coagulacion en el sitio de la herida) y para revertir la hemorragia inducida por cumarina; en este ultimo caso no es la forma de terapia de eleccion. No se recomienda para tratar pacientes con deficiencias adquiridas de la coagulacion, como cirrosis hepatica, por ejemplo.

Este producto contiene alguna actividad de factores de coagulacion que pueden causar trombosis y CID en pacientes con enfermedad hepatica (donde hay deficiencia de antitrombina o en parte por la presencia de factores activados o posiblemente por el acumulo de altos niveles de factores) o en quienes han recibido terapia con cumarina; por tanto, se debe usar con extrema precaucion. La trombosis intravascular ha ocurrido mas frecuentemente en quienes han recibido grandes dosis y repetidas mientras se someten a cirugia. Por tanto, se debe emplear con precaucion durante el postoperatorio en personas con disfuncion hepatica significativa. Los pacientes con inhibidores de factor VIII tratados con altas dosis de complejo factor IX, han desarrollado infarto agudo del miocardio que se debe a hemorragia transmural mas que a trombosis demostrable. Los nuevos concentrados de factor IX purificado por cromatografia de afinidad o tecnicas de inmunoafinidad son menos trombogenicos, contienen poco o nada de los factores II, VII o X (17). El uso concomitante de agentes antifibrinoliticos, puede aumentar el riesgo de trombosis. Algunos han recomendado el uso de heparina con los complejos del factor IX, administrandose directamente al paciente 5,000 unidades subcutaneas cada 8-12 horas o adicionar al producto 5 a 10 unidades/ml para prevenir la trombosis (2,18). Los efectos adversos secundarios que se asocian con la infusion rapida de complejo del factor IX incluyen escalofrios, fiebre, cefalea, nauseas, enrojecimiento y reacciones vasomotoras.

Complejo antiinhibidor de la coagulacion. El complejo antiinhibidor de la coagulacion (CAIC) se prepara por el fraccionamiento de mezclas de plasma humano. Es un producto liofilizado que contiene factores activados de coagulacion dependientes de vitamina K que burlan el efecto del inhibidor de factor VIII. La sustancia exacta responsable de los efectos clinicos es un activador y precursor de factores de la coagulacion dependientes de la vitamina K, que incluyen los factores VII y X activados. El factor VII activado es el ingrediente mas efectivo. El CAIC se trata por calor para reducir el riesgo de transmision de hepatitis, VIH y otras enfermedades virales. En la actualidad se somete a evaluacion clinica un factor VII activado producido por tecnologia recombinante.

El CAIC se indica en pacientes con titulos altos (mayores de 10 unidades Bethesda) de inhibidores de factor VIII. La efectividad de este tratamiento ha sido muy variada. Tambien se ha usado para tratar episodios graves de sangrado en pacientes con inhibidores del factor IX.

Es alto el riesgo de tromboembolismo y CID. El riesgo se potencia en pacientes que han tenido lesiones traumaticas o sangrado extenso en tejidos blandos, sometidos a cirugia ortopedica y que se deben inmovilizar. Se debe tener especial precaucion cuando este producto se usa en recien nacidos y en quienes sufren enfermedad hepatica (no hay claridad en el nivel optimo de intermediarios de la coagulacion y los niveles de antitrombina III son a menudo bajos). Las reacciones adversas son semejantes a las discutidas con el factor VIII. Al igual que otros productos como los concentrados de factor VIII y IX, el tratamiento de inactivacion de virus no elimina por completo el riesgo de transmision de infecciones virales.

La actividad de este producto se define en el rotulo del frasco. Una unidad se refiere al volumen de CAIC que si se adiciona al plasma con el inhibidor de factor VIII, puede acortar el TPT activado a 50% del valor blanco. La dosis depende de la severidad de la condicion.

Calculo del volumen necesario de concentrados de factores VIII y IX para obtener el nivel de hemostasia. El volumen de los factores VIII o IX por infundir depende del sitio y severidad del sangrado, de la presencia de inhibidores, de la respuesta clinica y del nivel del factor deseado (1,8).

Para deficiencia de factor VIII:

* Una unidad de concentrado de factor eleva el nivel de factor VIII por 2% (0.02 UI/ml) (1,8).

* Para mantener nivel de 100% infundir 50 U/kg.

* Para mantener nivel de 50% infundir 25 U/kg; en general el nivel de factor VIII requerido para prevenir la hemorragia espontanea es aproximadamente 5% del normal, mientras que para la hemostasia despues de trauma o cirugia se requieren de 30% a 50% de lo normal.

* Vida media biologica 8-12 horas (1,8).

Lo anterior se puede representar en las siguientes formulas:

Dosis de factor VIII (UI/kg) = aumento deseado del factor (%) x 0.5.

Por ejemplo, si se desea elevar en 50% el nivel plasmatico de factor VII, la dosis debe ser 25 UI/kg.

Por lo anterior, es preferible hacer la terapia para hemofilia A severa con concentrados de factor VIII, porque se necesitarian muchas bolsas de crioprecipitado a fin de alcanzar el nivel preciso, si se supone que cada bolsa de crioprecipitado tiene 80 UI de actividad de factor VIII. Si se usa crioprecipitado, el numero necesario de unidades de factor para la infusion se divide por 80 (el numero de unidades de factor VIII presentes por bolsa de crioprecipitado) para saber el numero de bolsas que se necesitan. La actividad de factor VIII en los concentrados liofilizados aparece en el rotulo del recipiente. Durante el equilibrio con los espacios extravasculares, la vida media del factor VIII circulante es de solo 4 horas. La vida media biologica es cerca de 12 horas. Despues de lograr el nivel terapeutico, se repiten las transfusiones cada 8 a 12 horas para mantener niveles hemostaticos. Alternativamente, la dosis se puede calcular con base solo en el peso corporal del paciente. En general, un episodio de sangrado agudo puede requerir de 10 a 20 unidades de actividad de factor VIII por kg de peso corporal. La duracion del tratamiento depende de la respuesta del individuo y de la severidad del sangrado. Los pacientes hospitalizados que requieren dosis repetida se deben monitorear con niveles de factor VIII o PTT para asegurar su adecuado reemplazo.

Para deficiencias de factor IX. Una unidad de concentrado de factor IX eleva el nivel del factor en 1% (0.01 UI/ml) (1,8).

* Para mantener el nivel en 100% infundir 100 U/kg.

* Para mantener el nivel en 50% infundir 50 U/kg.

* Vida media biologica de 12-24 horas (1,8).

* Solo 50% del factor IX infundido se recupera posteriormente en la circulacion (1,8).

Por tanto, para calcular se usa la formula:

Dosis de factor IX por usar (UI/ kg)=aumento deseado del factor (%)

Asi, si se quiere elevar el nivel de factor en 50%, se requiere una dosis de 50 UI/kg.

Cuando se usan productos de factor IX recombinante se requieren mayores dosis que las calculadas para productos de origen plasmatico. Los pacientes que cambian de productos de origen plasmatico a recombinantes pueden iniciar con la misma dosis que se uso antes para productos plasmaticos, dosis que se debe titular para ajustarla. La dosificacion en este caso puede ser:

Dosis de factor IX (UI/kg = aumento deseado del factor (%) x 1.2.

Asi, para elevar el nivel de factor en 50% con factor recombinante se requiere una dosis de 60 UI/kg.

TRATAMIENTO DE LAS ANORMALIDADES HEMOSTATICAS

Las heridas menores y las abrasiones por lo general se pueden manejar de manera conservadora con metodos locales como la aplicacion de presion y hielo (1,5). La hemofilia A leve o moderada con episodios de sangrado leve se trata sin el uso de terapia de reemplazo, con hemostasia local, el uso de desmopresina (se debe comprobar con tiempo que el individuo responde) y antifibrinoliticos topicos a menos que el sangrado sea incontrolable (1,5,8,10).

La desmopresina es menos costosa y es el tratamiento de eleccion para personas con hemofilia A leve o moderada, debido al riesgo asociado con los productos sanguineos en los que un aumento de tres veces el factor VIII es suficiente para controlar el sangrado (1,8,10). El CRIO de donantes al azar no se recomienda como terapia alterna para pacientes con hemofilia A, debido a que este producto no se somete a atenuacion viral (10). La seleccion apropiada de unidades de CRIO de donante unico (padre del nino hemofilico tratado con DDAVP) se ha seguido como una alternativa no costosa al uso de concentrado de factor VIII para el manejo de la hemofilia en ninos pequenos (19).

El acido epsilonaminocaproico y el acido tranexamico son utiles en ciertas situaciones al prevenir la lisis de los coagulos que se han formado como consecuencia de la terapia especifica de reemplazo. (p.e., extraccion de dientes permanentes, laceraciones de la lengua, de la boca y cirugia oral) (8) y para tratar el sangrado de las mucosas orales, particularmente cuando se usa DDAVP.

En general, la terapia de reemplazo con factores VIII o IX (hemofilia A o B, respectivamente) se debe usar en la enfermedad severa, cuando hay sangrado activo independientemente de si fue espontaneo o traumatico o previo a sangrado que se anticipaba, como en el caso de cirugia (8). Las indicaciones mas comunes para el tratamiento son la hemartrosis aguda y el sangrado intramuscular. Estos eventos se deben tratar pronto para prevenir o reducir las complicaciones (como enfermedad articular cronica) y minimizar la necesidad de infusion adicional de factores de la coagulacion.

Los concentrados de factor VII purificados, recombinantes o inactivados para virus, son el producto de eleccion para la terapia de reemplazo. Todos los concentrados de factor VIII plasmaticos del mercado tienen un riesgo reducido de transmitir VIH y hepatitis en comparacion con los productos anteriores. No se ha sabido, desde 1986, de ninguna seroconversion para VIH con los productos aprobados para uso humano en EE.UU. o Europa (10). En general, se recomienda que los pacientes no tratados antes y los que son VIH negativos reciban factores recombinantes VIII (9), aunque no hay consenso acerca de la dosis optima de terapia de reemplazo de factores para el tratamiento de varios tipos de sangrado, y el nivel optimo terapeutico para el control del sangrado es debatible. En los cuadros anexos se presentan algunas recomendaciones.

La dosis y duracion del tratamiento con infusiones de factor VIII o formas adjuntas de manejo dependen del tipo y localizacion de la hemorragia y la respuesta clinica del paciente. Despues de cirugia mayor los niveles de factor VIII se deben mantener sobre 40-50 unidades/dl por lo menos durante 10 dias. Cuando se planea una cirugia electiva, la determinacion del factor VIII debe estar disponible para servir como guia a la terapia. En emergencias el TPTa se puede usar como guia grosera para determinar la actividad del factor VIII. La vida media del factor VIII se puede disminuir si el paciente esta febril, o sangra mucho o si tiene inhibidores del factor. Los sangrados serios del sistema nervioso central que comprometen la vida o si son intraoperatorios o postoperatorios se deben tratar con infusion continua de factor VIII. Despues de un bolo inicial de 40-50 U/kg (que eleva los niveles del factor VIII a 80-100%), se debe inciar una infusion continua. Una infusion inicial de 3-4 U/kg por hora, se ajusta despues como indiquen los niveles del factor VIII en el paciente. En general, 2 U/ kg por hora en infusion mantienen un nivel de 25% del factor; 3 U/kg por hora elevan el nivel a 50% y 4 U/ kg por hora lo llevan a 75%. Sin embargo, esos niveles no se deben suponer y se deben monitorear a diario.

El factor IX se reemplaza con PFC o almacenado o concentrados de factor IX liofilizados, los que pueden contener ademas factores II, VII y X. Se recomienda el tratamiento con concentrados de factor IX recombinantes o inactivados para virus (alta pureza) o complejo de factor IX tambien inactivado para virus (10) lo que reduce el riesgo de transmision de VIH y hepatitis (10). Los concentrados de factor IX de alta pureza o recombinantes son considerablemente mas costosos que los CCP pero son menos trombogenicos. Por tanto, se deben considerar en situaciones como cirugia, terapia de lesiones por aplastamiento, manejo de grandes hemorragias intramusculares, en las que se requieren varios dias de terapia de reemplazo, en personas con severa disfuncion hepatica, en neonatos y en quienes tienen historia de complicaciones tromboticas asociadas con el uso de complejo del factor IX (20). A menos que los concentrados del factor IX no esten disponibles, el plasma fresco congelado (PFC) de uno o mas donantes bien seleccionados y repetidamente probados (21) se puede usar en pacientes con deficiencia leve a moderada del factor IX. No se ha dado licencia a ninguna tecnica para inactivacion viral del plasma; los estudios sobre el uso de solventes/detergentes para tratar PFC estan en progreso. Los concentrados del factor VII no son efectivos en el tratamiento de la hemofilia B.

La dosis recomendada para el tratamiento de sangrados depende de la naturaleza y severidad del episodio de sangrado. En general, el nivel circulante de factor IX requerido para mantener la hemostasia en la mayoria de las situaciones es 0.20 U/ml (20%), por tanto la dosis se debe calcular para obtener este nivel. Sin embargo, se recomiendan dosis mayores para tratar episodios de sangrado que comprometan la vida y para cirugia.
ANEXOS

Concentrados de Factor VIII

Nombre producto                                 Casa comercial

Pureza intermedia y alta derivados de
plasma humano
Profilate OSD                                   Alpha Therapeutic
Alphanate                                       Alpha Therapeutic
Alpha VIII                                      Alpha Therapeutic
Koate-HP                                        Bayer
NYBC FVIII-SD                                   NYBC
Humate-P                                        Centeon

Ultrapurificado por inmunoafinidad
derivado de plasma humano
Monoclate-P                                     Centeon
Hemofil-M                                       Baxter
Coagulacion F-VIII metodo M                     Baxter-Hyland
Cruz Roja Amer

Tecnologia DNA-recombinante, lineas
celulares de hamster con genes de factor
VIII humano, estabilizado con albumina humana
Recombinate                                     Baxter
Bioclate                                        Centeon
Kogenate                                        Bayer
Helixate                                        Centeon
Refacto                                         Pharmacia/Upjohn

Factor VIII porcino, uso en pacientes
con inhibidores de factor VIII
Hyate C                                         Porton Products
                                                Speywood, Milford, MA

Concentrados de Factor IX

Nombre producto                                 Casa comercial

Factor IX recombinante, lineas celulares de
hamster, con genes de factor IX humano,
sin componentes humanos ni animales
BeneFix                                         Genetics Institute

Factor IX, derivado plasma humano,
contiene poco o ningun otro factor
AlphaNine-SD                                    Alpha
Mononine                                        Centeon
Inmunine VH                                     Immuno

Complejo factor IX, derivado plasma humano,
contiene factor II, VII y X, proteina C y
S y pequenos volumenes de factores activados
Konyne 80                                       Bayer
Proplex-T                                       Baxter
Profilnine SD                                   Alpha
Bebulin VII                                     Immuno

Concentrado de complejo protrombinico
activado (complejo de factor IX activado,
uso en pacientes con inhibidores de
factor VIII)
Autoplex T                                      NABI
FEIBA VH                                        Immuno

Hemofilia A, Dosis Recomendadas del Factor VIII (a)

Tipo de sangrado                             Factor VIII

                                            Dosis (U/kg)

Hemartrosis aguda (b)
* Temprana                                      10

* Tardia                                        20

Hemorragia intramuscular (c)                    20-30

Situaciones que comprometen la vida             50
Hemorragia intracraneal
Cirugia mayor
Trauma mayor
Sangrado en lengua o cuello con posible
obstruccion de la via aerea

Dolor abdominal severoc                          20-40

Laceraciones en lengua y boca (c)                20

Extraccion de dientes permanentes                20

Epistaxis                                        20

Hematuria severa espontanea no
dolorosa                                         20

Tipo de sangrado                                Factor VIII

                                                 Frecuencia

Hemartrosis aguda (b)
* Temprana                                 Rara vez necesaria 20 cada
                                           12 horas x 1-2 dias
* Tardia

Hemorragia intramuscular (c)               20 cada 12 horas
                                           (a menudo por 2-3 dias)

Situaciones que comprometen la vida        25-30 cada 8-12 horas o
Hemorragia intracraneal                    preferible infusion
Cirugia mayor                              continua (3-4 U/kg/hora)
                                           SNC (por 14-21 dias)
Trauma mayor                               Cirugia mayor tejidos
                                           blandos (10-14 dias)
Sangrado en lengua o cuello con posible    Cirugia mayor ortopedica
                                           (3-8 semanas)
obstruccion de la via aerea                Cirugia mayor retroperi-
                                           toneal (10-21 dias)

Dolor abdominal severoc                    20-25 cada 12 horas

Laceraciones en lengua y boca (c)          20 cada 12 horas,
                                           hasta resolver

Extraccion de dientes permanentes          20 cada 12 horas; sin
                                           embargo a menudo no es
                                           necesario en extracciones
                                           no complicadas

Epistaxis                                  Ocasionalmente, 20 cada 12
                                           horas, hasta resolver

Hematuria severa espontanea no
dolorosa                                   Ocasionalmente, 20 cada 12
                                           horas, hasta resolver

Tipo de sangrado                           Otros tratamientos

Hemartrosis aguda (b)
* Temprana                                 Puede ser de ayuda hielo
                                           local, cabestrillo o
* Tardia                                   entablillado; raras veces
                                           aspiracion de la
                                           articulacion

Hemorragia intramuscular (c)               Cabestrillo, reposo en cama
                                           completo por hemorragia del
                                           iliopsoas

Situaciones que comprometen la vida
Hemorragia intracraneal
Cirugia mayor
Trauma mayor
Sangrado en lengua o cuello con posible
obstruccion de la via aerea

Dolor abdominal severoc

Laceraciones en lengua y boca (c)          Un agente antifibrinolitico
                                           (acido tranexamico o
                                           epsilonaminocaproico),
                                           sedacion, nada por boca en
                                           ninos pequenos; aplicacion
                                           local de gasa oradhesiva

Extraccion de dientes permanentes          Agente antifibrinolitico
                                           iniciado desde un dia
                                           preoperatorio, continuar
                                           por 7-10 dias

Epistaxis                                  Antifibrinolitico por
                                           7-10 dias

Hematuria severa espontanea no
dolorosa                                   Aumentar los liquidos
                                           orales; algunos usan
                                           corticosteroides
                                           y/o factor VIII

(a.) Se refiere a concentrados del factor VIII atenuados para virus y
recombinante.

(b.) En personas con hemofilia A leve, la desmopresina es el
tratamiento de eleccion, mas que los concentrados de factor VIII.

(c.) Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofilicos,
despues del manejo de emergencia en un hospital local.

Hemofilia B: Dosificacion recomendada

Tipo de sangrado                Factor IX (a)
                                Dosis (U/kg)

Hemartrosis aguda
* Enfermedad leve                    15

* Temprana en enfermedad             20
severa

* Tardia en enfermedad severa        30

Hemorragia intramuscular
* Enfermedad leve                    15

* Enfermedad severa                  30-40

Situaciones que comprometen la vida (b)
Hemorragia intracraneal,             50
cirugia mayor, trauma mayor,
sangrado en lengua o cuello
con potencial obstruccion de
la via aerea

Dolor abdominal severo
* Enfermedad leve                    15

* Enfermedad severa                  40

Laceraciones en lengua y boca
extraccion de dientes permanentes
* Enfermedad leve                    15

* Enfermedad severa                  30

Epistaxis                            30

Hematuria severa espontanea
no dolorosa                          20

Tipo de sangrado                     Factor IX (a)

                                      Frecuencia

Hemartrosis aguda
* Enfermedad leve               Ocasionalmente por un dia

* Temprana en enfermedad        Ocasionalmente por un dia
severa

* Tardia en enfermedad severa   20 a 25 cada 12 horas

Hemorragia intramuscular
* Enfermedad leve               10-15 cada 12 horas

* Enfermedad severa             por 2-3 dias o mas, 30 cada 12 horas

Situaciones que comprometen la vida (b)
Hemorragia intracraneal,        20-25 cada 12 horas o preferible
cirugia mayor, trauma mayor,    infusion continua. Seguir
sangrado en lengua o cuello     administracion igual a hemofilia A
con potencial obstruccion de
la via aerea

Dolor abdominal severo
* Enfermedad leve               10 cada

* Enfermedad severa             20 cada

Laceraciones en lengua y boca
extraccion de dientes permanentes
* Enfermedad leve               10 cada 12 horas

* Enfermedad severa             20 cada 12 horas, puede no ser
                                necesario en extracciones no
                                complicada

Epistaxis                       Ocasionalmente

Hematuria severa espontanea
no dolorosa                     Ocasionalmente

Tipo de sangrado                Otros tratamientos

Hemartrosis aguda
* Enfermedad leve               Puede ser de ayuda hielo local,
                                cabestrillo o entablillado
* Temprana en enfermedad
severa

* Tardia en enfermedad severa

Hemorragia intramuscular
* Enfermedad leve               Cabestrillo, completo reposo en
                                cama por hemorragia del iliopsoas.
* Enfermedad severa

Situaciones que comprometen la vida (b)
Hemorragia intracraneal,
cirugia mayor, trauma mayor,
sangrado en lengua o cuello
con potencial obstruccion de
la via aerea

Dolor abdominal severo
* Enfermedad leve               12 horas

* Enfermedad severa             12 horas

Laceraciones en lengua y boca
extraccion de dientes permanentes
* Enfermedad leve               Un agente antifibrinolitico (acido
                                tranexamico o epsilonaminocaproico).

* Enfermedad severa             Un agente antifibrinolitico (acido
                                tranexamico o epsilonaminocaproico),
                                sedacion, nada por boca en ninos
                                pequenos; aplicacion local de
                                gasa oradhesiva.

Epistaxis                       Terapia antifibrinolitica por 7-10
                                dias; omitir si se repite la dosis
                                de concentrados.

Hematuria severa espontanea
no dolorosa                     Incrementar los liquidos orales; se
                                pueden usar corticosteroides y/o
                                factor VIII.

(a.) Se refiere a concentrados de complejo protrombinico tratados al
calor o atenuados para virus. Los concentrados de alta pureza se
prefieren en la mayoria de situaciones.

(b.) Esas situaciones se deben tratar en un centro para hemofilia. El
paciente debe ser transferido despues de tratamiento de emergencias en
un hospital local.


REFERENCIAS

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Armando Cortes Buelvas, M.D., Profesor Titular, Departamento de Patologia. Escuela de Medicina, Facultad de Salud. Universidad del Valle. Director Banco de Sangre, Cruz Roja Seccional Valle, Cali.
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Author:Buelvas, Armando Cortes
Publication:Colombia Medica
Date:Jan 1, 1999
Words:7252
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