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Hemofilia: planeacion quirurgica y complicaciones del tratamiento. Parte II.

Los pacientes hemofilicos pueden necesitar cirugias electivas y en ocasiones de emergencia. Las cirugias se deben realizar con el asesoramiento de un equipo de trabajo y consultoria que incluyen cirujano, hematologo, anestesiologo, un laboratorio de hematologia y factores de coagulacion disponibles (1,2). La meta es corregir de modo adecuado la deficiencia de factores antes y durante la cirugia y por un tiempo suficiente en el postoperatorio para permitir que sane la herida (3,4). Las recomendaciones generales incluyen: a) Descartar la presencia de inhibidores poco tiempo antes de cirugia; b) Evitar la medicacion antiplaquetaria antes y despues de la cirugia; c) Programar la cirugia temprano en la semana y temprano en el dia para asegurar un buen acceso al laboratorio y a los consultantes; d) Asegurar el adecuado volumen de productos de reemplazo y que esten inmediatamente disponibles en el centro durante el periodo perioperatorio (5).

Cirugia en pacientes con hemofilia moderada o severa. Se indica el reemplazo con concentrados de factores purificados VIII o IX antes de la operacion para asegurar la hemostasia. En cirugia para hemofilia A el volumen optimo de factor VIII requerido para asegurar la hemostasia se calcula con base en la formula descrita en el primer articulo de esta serie. La vida media in vivo del factor se puede acortar, el nivel se debe monitorear cada pocos dias y la dosis modificada debe estar de acuerdo con los resultados. Los factores VIII y IX se monitorean periodicamente durante y despues de la cirugia, sobre todo antes de administrar una dosis, para evaluar sus niveles (2,6). Si el nivel del factor es menos de 40% en el postoperatorio, la dosis se debe aumentar o administrar el factor a un intervalo mas corto. Los niveles de factor se deben monitorear por lo menos una o dos veces al dia (2,6,7), y no deben caer por debajo de 30% como minimo en una o dos semanas (2,3). Para cirugia general y ortopedica, el nivel de factor plasmatico debe estar a 100% aproximadamente de 30 a 60 minutos antes de la cirugia (50 U de factor VIII/kg) (2,7). Despues el factor VIII se debe mantener a 50% por cerca de 10 a 14 dias, segun la extension de la cirugia (6,7). El concentrado de factor VIII se debe administrar a razon de 25 unidades/ kg cada 8 a 12 horas por varios dias y luego cada 24 horas hasta que la herida sane por completo y se retire la sutura. Si se formula terapia fisica intensa en el postoperatorio, se necesita infusion diaria de concentrados por dos a tres semanas, sobre todo antes de cada sesion de terapia.

En el caso de deficiencia del factor IX para mantener un nivel preoperatorio de 60% a 80%, se deben infundir de 60 a 80 unidades de factor y luego de 30 a 40 unidades/ kg cada 12 a 24 horas por 7 a 10 dias despues de la operacion o hasta cuando la herida sane en forma completa y se retire la sutura. Los niveles de factor IX se deben monitorear, sobre todo antes de la siguiente dosis programada, para asegurar que el nivel postoperatorio minimo no caiga por debajo de 30%. Como alternativa la infusion continua despues de un bolo de 100 unidades/kg es de 8 unidades/kg/ hora (8). Los concentrados purificados de factor IX, que son inactivos para virus (5), reducen las complicaciones como CID y las posibilidades trombogenicas de los CCP. Por tanto, se deben usar mientras sea posible durante procedimientos quirurgicos (8). Los productos recombinantes pueden ofrecer una alternativa quiza mas segura pero son mas costosos.

Una alternativa en el postoperatorio, despues del bolo inicial de los factores VIII y IX, es la infusion continua a razon de 3 unidades/ kg/hora para mantener el nivel en 60% y asegurar un nivel mas uniforme. Esto reduce costos al limitar el numero total de unidades requeridas. Los niveles se deben monitorear y hay que ajustar la dosis segun el nivel del factor (2,7).

Cirugia en pacientes con hemofilia A leve. En pacientes con hemofilia A leve, se usa la desmopresina en lugar de los concentrados de factor para aumentar los niveles de factor y mantener la hemostasia en la cirugia. Con su administracion el nivel del factor VIII se aumenta tres veces en promedio. Se debe realizar la prueba previa de respuesta a la desmopresina. Este se debe programar en condiciones electivas cuando el paciente no sangre. Primero se obtiene un nivel basal de factor VIII:C se infunde la desmopresina (0.3 [micro]g/kg), y se obtiene un segundo nivel de factor VIII:C a los 45 minutos de la infusion. Si el nivel se eleva entre 80% y 100%, el enfermo esta listo para una cirugia menor. Si la respuesta no es optima, se deben dar concentrados de factor VIII.

La desmopresina se emplea endovenosa (EV), subcutanea o intranasal; sin embargo la administracion EV evita la inconsistencia en la absorcion en otros modos de terapia. La dosis usual es 30 minutos antes de la cirugia. La misma dosis se puede usar por via subcutanea. Si el "spray" nasal se va a utilizar antes de la intervencion, es necesario primero establecer que el paciente muestre cambios apropiados en su perfil de coagulacion despues de la dosis de prueba. La dosis se debe administrar 2 horas antes de la cirugia y repetir cada 12 horas si es necesario. Las dosis repetidas tienen el riesgo de taquifilaxis.

Cirugia dental. Los agentes antifibrinoliticos son efectivos en la cirugia dental. Aunque se usa el acido epsilonaminocaproico (AMICAR), se prefiere el acido tranexamico. La dosis de AMICAR es 100 mg/kg cada 6 horas para ninos y 4 g por via oral cada 4 horas para adultos. Las dosis mas bajas (1.5 g/[m.sup.2] per os cada 4 horas para ninos y 1 g oral cada 4 horas para adultos) dan igual resultado hemostatico y tienen menos efectos secundarios. La dosis estandar para acido tranexamico es 1.5 g cada 6 horas que se debe dar durante la noche para que sea efectiva. Se debe continuar por lo menos de 5 a 7 dias despues del procedimiento dental. Los efectos secundarios incluyen nauseas, vomito, cefalea y debilidad. Si hay que extraer dientes, se deben dar concentrados del factor VIII y mantener un nivel preoperatorio de 80% a 100%. Tan pronto como el paciente pueda ingerir liquidos se instaura la terapia antifibrinolitica y se continua por 5 o 10 dias. No son necesarias infusiones adicionales de concentrados pero se deben dar para casos de sangrado postoperatorio significativo. Si se trata de una cirugia dental menor puede ser suficiente la terapia antifibrinolitica. Los procedimientos dentales y la circuncision sin administrar factores de coagulacion se han hecho con pegantes de fibrina topica. El control hemostatico local puede eliminar la necesidad de tratamientos mas costosos derivados de productos sanguineos en procedimientos quirurgicos que sean minimamente invasivos en los que se puede aplicar presion. El pegante de fibrina topica esta en investigacion en hemofilicos sometidos a procedimientos dentales y puede ser util como ayuda a la infusion de concentrados para infusion.

Los requerimientos de transfusion en el sangrado postoperatorio despues de cirugia oral en hemofilicos se pueden reducir de forma significativa mediante lavados bucales con acido tranexamico, en adicion al tratamiento antifibrinolitico sistemico. El lavado bucal se prepara a partir del acido tranexamico al 10% para inyeccion diluido con agua esteril. Tambien se recomienda el uso de 10 ml de solucion de acido tranexamico al 4.8% por dos minutos cuatro veces al dia.

TERAPIA PROFILACTICA

La mayor causa de morbilidad en hemofilia severa es la artropatia hemofilica cronica, resultante de sangrados repetidos en las articulaciones. En esta hemofilia los niveles de los factores VIII o IX son menores de 0.01 U/ml; los episodios de sangrado ocurren alrededor de 30 a 35 veces por ano. En todos los ninos con hemofilia severa se debe iniciar profilaxis al primero o segundo ano de edad. El regimen para hemofilia A severa es de 25 a 40 U de factor VIII/kg peso corporal tres veces por semana o dia de por medio; para hemofilia B, de 25 a 40 U/kg dos veces por semana. El objetivo es mantener el nivel del factor por encima de 1% entre una y otra dosis. Los resultados han sido excelentes para reducir las hemorragias y la morbilidad musculoesqueletica y se ha recomendado su uso en ninos con hemofilia A y B severa (8). La meta consiste en procurar convertir una hemofilia severa en leve o moderada a fin de prevenir el sangrado espontaneo y preservar la funcion de las articulaciones (7). Sin embargo, se debe documentar claramente el costo beneficio y los riesgos y beneficios se deben discutir con el paciente y con su familia antes de elegir esta forma de profilaxis. Una vez iniciada se continua indefinidamente (8).

COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO DE REEMPLAZO

Tratamiento de los hemofilicos con inhibidores. Alrededor de 15% a 35% de los pacientes con hemofilia A severa desarrollan anticuerpos inhibidores contra el factor VIII. En cambio, apenas de 1% a 4% de personas con hemofilia B severa desarrollan inhibidores (9). El comienzo subito de una falta de respuesta a la terapia de reemplazo puede indicar la presencia de un inhibidor, lo que hace el tratamiento mas dificil. Esos inhibidores aparecen temprano en la vida despues de relativos pocos dias de exposicion a la terapia con factor VIII (8). Tanto en concentrados derivados del plasma como en los recombinantes, la incidencia difiere de acuerdo con el producto (10,11). Los cambios frecuentes de un tipo de concentrado a otro pueden potenciar la formacion de inhibidores (12). Asimismo, se debe limitar el numero de lotes. Un factor de riesgo adicional para el desarrollo de inhibidores incluye el tipo de defecto genetico (grandes agotamientos, mutaciones no descubiertas, detencion prematura de codones, inversiones, etc.), la historia familiar de inhibidor y, tambien, la raza (8-10). Las pruebas para demostrar inhibidores se deben realizar de modo periodico en todos los pacientes con hemofilia y de rutina antes de toda cirugia. La concentracion de inhibidores se informa en unidades Bethesda (13); se clasifican en titulo bajo (< 5 unidades Bethesda) o titulo alto (> 10 unidades Bethesda). Ademas, los enfermos se califican como poco responsivos (la administracion de factores resulta en poco o no se aumenta el inhibidor) o altamente responsivos (marcado aumento del inhibidor despues de la exposicion) (10). La caracteristica de un inhibidor puede cambiar con el tiempo, y los inhibidores a veces desaparecen de modo espontaneo, sin tratamiento (9). El manejo terapeutico de individuos con inhibidores depende de si el inhibidor tiene titulos altos o bajos y si el paciente responde bien o mal (8-10).

El tratamiento de inhibidores tiene dos aspectos importantes. El primero es la terapia del sangrado y el segundo la eliminacion del inhibidor.

En los individuos con titulo bajo de inhibidores y poco responsivos, el sangrado se puede tratar a menudo con concentrados de factores VIII o IX en la dosis usual, aumentada, o a intervalos mas frecuentes, debido a que la respuesta anamnesica es minima y se pueden mantener los niveles deseados (8-10) de factores VIII o IX y permiten aun las cirugias.

En los individuos con titulos altos y muy responsivos el tratamiento de eleccion depende de algunas variables: la concentracion del inhibidor, el grado de reactividad cruzada del inhibidor con el factor VIII porcino, la naturaleza y extension del sangrado, la disponibilidad de productos y la experiencia del medico.

Los inhibidores del factor VIII exhiben varios grados de especificidad de especie. Casi todos los inhibidores humanos destruyen los factores VIII humanos en mayor grado que el de otras especies. Se debe confirmar por laboratorio, antes de su uso, que el inhibidor tiene poca reactividad cruzada o es menor que el factor humano. El factor porcino polielectrolitico (FPPE) es altamente purificado, tiene una incidencia mas baja de efectos secundarios que los factores porcinos anteriores, y se usa en situaciones de emergencia que comprometen la vida. Los pacientes con concentraciones de inhibidor en titulos bajos o moderados (menos de 50 unidades Bethesda) por lo general responden bien a FPPE. La dosis recomendada aun en casos de cirugia es de 50-100 U/kg, con la subsecuente dosificacion determinada por monitoreo de los niveles del factor VIII (7,8). La dosis se puede repetir cada 8 a 12 horas tanto como se necesite para mantener la hemostasia. Alternativamente se puede usar una infusion continua de factor porcino. A pesar de que los niveles del factor VIII se deben monitorear, puede que no haya relacion con la respuesta (7). La anamnesis al factor porcino puede ocurrir entre 7 y 10 dias despues de la administracion. Los efectos secundarios son casi siempre ligeros, raras veces trombocitopenia leve y aun severa con dosis excesiva (4,8,9), y anafilaxia que se puede disminuir por la administracion de hidrocortisona con la primera inyeccion o antihistaminicos (8). EL FPPE a diferencia de los CCP permite medir los niveles del factor VIII en el receptor, modificar la dosis y nunca ha transmitido agentes infecciosos. El producto tiene aproximadamente el mismo costo por unidad que los CCP activados. Ha salvado vidas en muchas situaciones serias.

Los CCP se utilizan mucho para el tratamiento del sangrado en individuos con inhibidores que son muy responsivos (8) y continuan siendo la primera eleccion para tratar el sangrado de articulaciones y tejidos blandos. Los CCP se pueden usar en pacientes con inhibidores contra los factores VIII y IX. Los llamados CCP estandar o no activados se consideran como la primera linea de tratamiento a pesar de no ser siempre efectivos y no haber trabajos convincentes (14). La dosis recomendada es 75 U de factor IX/kg. Si es necesario, la dosis se puede repetir a las 6 o 12 horas (14). Sin embargo, el uso frecuente de dosis repetidas se debe evitar. Si el paciente no responde a la tercera o cuarta dosis es improbable que las dosis adicionales sean efectivas y existe un riesgo real de infarto del miocardio y tromboembolismo (8,10). Los CCP activados estan disponibles para uso en pacientes con inhibidores y se emplean a pesar de ser mas costosos cuando los CCP fallan para controlar el sangrado; otros los prefieren en el tratamiento de primera linea para todos o ciertos pacientes con inhibidores en procedimientos quirurgicos y para episodios de sangrado extensos o serios (la dosis recomendada es de 50 a 70 U de factor VIII/kg) cada 8 a 12 horas. La eficacia se puede juzgar solo clinicamente, debido a que no hay acortamiento del PTT o aumento en los niveles de factor que se puedan medir. Segun la opinion general, esos productos no se deben usar en cirugia. Estos CCPa al igual que los CCP cuando se emplean en dosis altas se pueden asociar con diversas complicaciones tromboticas.

En la actualidad aun se investiga la aplicacion clinica del factor VII/ VIIa recombinante, como otro recurso en 2% a 3% de pacientes con hemofilia B que han desarrollado inhibidores contra el factor IX, ademas de los inhibidores del factor VIII a la dosis de 70-90 UI/kg cada 3 a 4 horas. En general se tolera bien, y no se ha demostrado la formacion de anticuerpos (8,9).

Hay varios protocolos para inducir la tolerancia inmune contra el factor, VIII (8,9) con el proposito de eliminar los inhibidores y que consisten en:

a) Dosis grandes y muy frecuentes de los factores VIII y CCP durante un periodo de muchos meses, aun anos.

b) Infusion diaria del factor VIII 50 U/kg en dias alternos.

c) Factor VIII a la dosis de 25 U/ kg en dias alternos o dos o tres veces a la semana.

d) Adicion de corticoides o gammaglobulina EV y/o inmunosupresores (8,9).

Todas estas conductas son costosas, requieren un buen acceso venoso, compromiso del paciente y una garantia en el suministro del factor VIII, pero pueden suprimir muchos inhibidores completamente y pueden convertir responsivos altos en bajos, con efectividad entre 60% y 80% (9,10). Es recomendable comenzarlas tan pronto como sea posible despues de descubrir que un paciente es inhibidor y que tiene titulos altos.

El recambio plasmatico y la plasmaferesis con inmunoadsorcion en columna que contiene proteina A de estafilococo han mostrado efectividad temporal en la disminucion rapida de los anticuerpos IgG inhibidores antes del procedimiento quirurgico o en situaciones que comprometen la vida. Tambien han sido efectivos en personas con inhibidores del factor IX. Los anticuerpos se pueden retirar por adsorcion extracorporea del plasma por proteina A-Sepharose en columnas. El plasma tratado es retransfundido, y los anticuerpos remanentes se pueden neutralizar por infusion de dosis aumentadas de concentrados del factor (2).

Infecciones. Muchos hemofilicos sufrieron la infeccion por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en los comienzos de la decada de 1980. El SIDA es la causa principal de muerte en los hemofilicos, pues en los ultimos anos sobrepasa al sangrado. Casi todos los hemofilicos clasicos y cerca de la mitad de quienes padecen la enfermedad de Christmas tienen anticuerpos contra el VIH; la incidencia se correlaciona en forma directa con el empleo de concentrados de factores en derivados comerciales de grupos (pooles) de donantes. Los nuevos productos han eliminado virtualmente el riesgo de transmision de VIH. Desde 1986 no ha habido ninguna instancia de seroconversion atribuible a estos nuevos productos (8).

Casi 90% de los pacientes que recibieron concentrados sin tratar por los metodos de inactivacion viral (como se empleaban en la decada de 1980) tienen evidencia de haber sido expuestos a las hepatitis B, o C (3,6). Los nuevos productos han reducido de modo significativo el riesgo pero no lo eliminan (15). Algunos casos de hepatitis B y C se han informado en hemofilicos a quienes se les administraron concentrados de factor inactivados para virus (16,17). El virus de la hepatitis A puede causar infeccion por su resistencia a las tecnicas virucidas de la actualidad (18). Las vacunas de hepatitis A y B se emplean en todos los hemofilicos que no sean seropositivos para estos virus (1). Se administran por via IM y el riesgo de hematoma que tienen se reduce si la vacuna se da con aguja # 23 y si se mantiene presionado el sitio de la inyeccion por 1 a 2 minutos; usualmente no se necesita aplicar suplemento del factor (19). Se ha obtenido tambien buena respuesta con la vacunacion por via subcutanea (20).

La infeccion por hepatitis C puede progresar a hepatitis cronica; por ultimo, de 15% a 20% de los pacientes sufren cirrosis, enfermedad hepatica terminal o carcinoma hepatocelular (8). El empleo de interferon alfa ha sido promisorio y a menudo resulta en mejoria de la enfermedad hepatica y de las enzimas hepaticas 21). Sin embargo, los beneficios no son permanentes y la recaida puede suceder en la mayoria de los enfermos que suspenden el manejo (21). La evaluacion clinica apropiada es esencial para decidir sobre el beneficio terapeutico y cuando se debe instituir el tratamiento (21).

FUTURO

El transplante de higado ha servido para curar algunos casos severos de las hemofilias A y B (22). Sin embargo, como no hay disponibilidad amplia de los higados de donantes, esta forma de terapia es poco practica. El procedimiento se realiza en los enfermos VIH seronegativos y que necesitan transplante de higado por una enfermedad hepatica terminal.

El factor recombinante VIIa que esta en investigacion clinica es una nueva opcion de tratamiento para hemofilicos con anticuerpos inhibidores (11). Las terapias actuales para esos pacientes, en quienes se asocian aumento en los riesgos de complicaciones con dosis repetidas, incluyen complejos del factor IX y complejos antiinhibidores de la coagulacion, cuya efectividad es variable (8,10,11). Una ventaja teorica de este nuevo elemento es que activa los factores IX y X solo en el sitio de la lesion al formar complejos con un factor tisular, y minimiza la activacion de la hemostasia que puede terminar en trombosis (10,11). Los estudios preeliminares indican su efectividad para inducir la hemostasia en una buena variedad de pacientes con inhibidores (23). Sin embargo, aun se considera la posibilidad de hipercoagulacion como efecto secundario (24).

Con la clonacion de los genes que codifican los factores VIII y IX, y su expresion en celulas de mamiferos, existe la posibilidad de cura parcial o definitiva de la hemofilia y la eliminacion de la necesidad de la terapia de reemplazo (8). En esta area se han logrado algunos progresos, pero la investigacion adicional necesita demostrar que la terapia genica puede ser aplicable en la clinica.
ANEXO
Guia para el Manejo Perioperatorio

                             Producto

Hemofilia A severa
* Cirugia mayor       Concentrado F VIII

* Cirugia dental      Concentrado FVIII; AEAC

Hemofilia A leve
* Cirugia mayor       Desmopresina, si el nivel deseado
                      80% a 100%.

* Cirugia menor       Desmopresina o concentrado FVIII,
                      si la desmopresina no es efectiva

Hemofilia B severa
* Cirugia mayor       Concentrado F-IX

* Cirugia dental      Concentrado F-IX; AEAC

                      Volumen y frecuencia

Hemofilia A severa
* Cirugia mayor       50 U/kg preoperatoria y 25 U/kg/12 h por 7
                      a 14 dias

* Cirugia dental      25-50 U/kg precirugia; 1 g/4 h VO por 5 a 7
                      dias

Hemofilia A leve
* Cirugia mayor       0.3 [micro]g/kg EV; luego cada 12 h
                      postoperatorio por 3-5 dias.

* Cirugia menor       Una dosis antes de cirugia y seguir si
                      es necesario

Hemofilia B severa
* Cirugia mayor       60-80 U/kg preoperatorio; seguir 30-40
                      U/kg/24 h por 10-14 dias

* Cirugia dental      60-80 U/kg preoperatorio seguir AEAC 1 g/4 h
                      postoperatorio 7 dias


REFERENCIAS

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Armando Cortes Buelvas, M.D., Profesor Titular, Departamento de Patologia, Escuela de Medicina, Facultad de Salud, Universidad del Valle. Director Banco de Sangre, Cruz Roja Seccional Valle.
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Author:Buelvas, Armando Cortes
Publication:Colombia Medica
Date:Jan 1, 1999
Words:4135
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