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Glutaric acidemia type I. Report of a case and literature review/Acidemia glutarica tipo 1: presentacion de un caso y revision de la literatura/Acidemia glutarica tipo 1: apresentacao de um caso e revisao da literatura.

INTRODUCCION

La acidemia glutarica tipo 1 (AG-1) fue descrita por Goodman y colaboradores, citados por Nyhan (1), en 1975; se reconocen dos fenotipos clinicos, a saber: la forma aguda con manifestaciones neurologicas posteriores a crisis metabolicas, y formas de progresion lenta con pocas manifestaciones. En ambas formas se ha descrito la macrocefalia como uno de los marcadores tempranos e importantes de la enfermedad (1-3).

La enfermedad es causada por deficiencia congenita de la glutaril Co-A deshidrogenasa (GCDH), enzima encargada de la degradacion de L-lisina, L-hidroxilisina y L-triptofano (4,5). El defecto resulta en acumulo de acido glutarico (AG), acido 3-hidroxiglutarico (3-OHG) y, en menor proporcion, acido glutaconico y giutariicarnitina, y la subsecuente deplecion cerebral de carnitina (6).

El gen de la GCDH ha sido mapeado en 19p13.2. La enfermedad se hereda con patron autosomico recesivo y su frecuencia se calcula en 1:100.000. Hasta el momento no se cuenta con estadisticas acerca de su prevalencia en Latinoamerica (4). El diagnostico se basa en neuroimagenes y en la evidencia de los metabolitos anormales mencionados anteriormente, mediante analisis de acidos organicos en la orina por cromatografia de gases acoplada a espectrometria de masas (GC/MS). Los hallazgos imaginologicos incluyen atrofia frontotemporal y, en la resonancia magnetica cerebral, la imagen denominada en "alas de murcielago (4,7), atenuacion del nucleo caudado, el putamen y la sustancia blanca, dilatacion ventricular, atrofia cerebral e hidrocefalia comunicante. Pueden encontrarse higromas o hematomas subdurales por ruptura de las venas puente, por lo cual se debe incluir el maltrato infantil en el diagnostico diferencial.

Los objetivos del tratamiento son: 1) prevenir o reversar un estado catabolico mediante un aporte energetico alto; 2) reducir la produccion de AG y 3-OHG, mediante restriccion de lisina en la dieta; 3) amplificar los mecanismos fisiologicos de detoxificacion y prevenir la deplecion secundaria de carnitina, mediante la suplementacion de L-carnitina; 4) mantener el aporte hidrico, electrolitico y acido base adecuado (7). Los pacientes que reciben tratamiento oportuno en los episodios de crisis tienen mejor pronostico a largo plazo, comparados con los que no lo reciben (8).

La AG-1 es una de las acidemias organicas mas frecuentes en la poblacion colombiana, aunque su incidencia es baja. Se puede prevenir la afectacion neurologica por lo que es de especial importancia que el personal medico-asistencial conozca sus principales aspectos clinicos y diagnosticos. Con ese fin se presentan un caso que ilustra la historia natural de la AG-1 en un paciente con la presentacion aguda y el enfoque diagnostico en nuestro medio.

CASO CLINICO

Paciente de sexo masculino, de 3 anos de edad, producto del primer embarazo, que fue controlado, parto sin complicaciones, no hubo patologia neonatal. La evolucion del neurodesarrollo fue adecuada hasta los 6 meses; durante un cuadro febril asociado a una virosis respiratoria presento episodios descritos como crisis tonico-clonicas generalizadas recurrentes que constituyeron estatus epileptico por lo que requirio hospitalizacion durante 2 meses. Se documentaron hipotonia, aumento del perimetro cefalico por encima del percentil 97, mala succion, perdida de peso, regresion del neurodesarrollo y desacondicionamiento fisico; su evolucion fue desfavorable y tuvo trastorno de la deglucion por lo que requirio nutricion enteral por gastrostomia.

Se le hizo resonancia nuclear magnetica cerebral (RNMC) en la que se hallaron ampliacion bilateral de las cisuras de Silvio y compromiso gangliobasal bilateral (figura 1). Dados los hallazgos en la resonancia, la regresion de habilidades del neurodesarrollo sin recuperacion y la paralisis cerebral tipo cuadriparesia distonica de etiologia no clara, se solicitaron estudios para descartar errores innatos del metabolismo.

Al examen fisico y neurologico se hallaron regulares condiciones generales y nutricionales y palidez mucocutanea; estaba alerta y tenia interaccion basica con el medio, sin lenguaje, pero emitia algunos sonidos. Pares craneales sin alteraciones; hiperreflexia generalizada, no sosten cefalico, ni de tronco, hipotonia generalizada. Posturas y movimientos distonicos permanentes.

Los resultados de los estudios paraclinicos fueron: amonio 47 mg/dL (valor de referencia 15-45 mg/dL); lactato 3,7 [micro]mol/L (valor de referencia 0,5-2,2 [micro]mol/L); ceruloplasmina 30 mg/dL (valor de referencia 27-37 mg/dL); cobre en plasma: 0,97 [micro]g/mL (valor de referencia 0,9-1,36 [micro]g/mL); TGO 48 U/L (valor de referencia 0-37 U/L); TGP 29 U/L (valor de referencia 0-41 U/L); aminoacidos en plasma y orina normales. Electroencefalograma normal.

El diagnostico se hizo mediante la determinacion de acidos organicos en orina por GC/MS; se encontraron: excrecion elevada de AG y 3-OHG y marcada elevacion de acidos 3-hidroxibutirico, 3-hidroxivalerico y succinico.

El paciente se encuentra con estado funcional V, tiene trastorno de la deglucion, cuadriparesia y distonias generalizadas; esta en tratamiento por nutricion continua y recibe carbamazepina; tiene manejo interdisciplinario en el que participan: fisiatria, neurologia, terapias fisica, ocupacional y del lenguaje. Ademas de la lactancia materna, recibe dieta baja en Usina, aminoacido precursor mas importante de AG y 3-OHG.

DISCUSION

Durante la hospitalizacion se detecto la presencia de megaiencefalia, que en la AG-1 puede estar presente desde el nacimiento o desarrollarse en las primeras semanas o meses de vida, con lo que se convierte en el signo de aparicion mas precoz (1,4,9,10).

Los pacientes sin macrocefalia tienen usualmente desarrollo normal hasta la aparicion de los sintomas neurologicos iniciales entre los 2 y 37 meses. Nuestro paciente no presentaba otra sintomatologia en el momento de su hospitalizacion, pero algunos otros, considerados presintomaticos, pueden cursar con hipotonia, temblor, irritabilidad o vomito. Es frecuente que la sintomatologia inicial se desencadene con un episodio de fiebre y emesis, secundario a una posible infeccion; en la mayoria de los casos la enfermedad debuta con un episodio encefalopatico agudo precedido de infeccion acompanada de fiebre, por lo que se hace con frecuencia el diagnostico de encefalitis. Durante su hospitalizacion presento hipotonia, perdida del control cefalico, trastorno de la deglucion y distonia, que son caracteristicos de la enfermedad durante los periodos agudo y subagudo (8).

La hipotonia mejora lenta y progresivamente en las siguientes semanas y alterna con rigidez que posteriormente la sustituye; el opistotonos y las posturas distonicas son caracteristicos de la enfermedad (7,8). En los periodos subagudo y cronico se puede requerir, por el trastorno de la deglucion, de forma permanente, sonda nasogastrica o gastrostomia. Las funciones cognitivas estan preservadas al comienzo de la enfermedad, pero se observa deterioro progresivo (11).

No todos los pacientes presentan crisis agudas encefalopaticas. Se puede observar deterioro lento y progresivo hasta llegar a un cuadro clinico similar a una paralisis cerebral espastica o distonica (1,4).

La sudoracion profusa es otra manifestacion clinica de la enfermedad; algunos pacientes tienen crisis hiperpirexicas, o sea, episodios de fiebre de origen no claro, asociados a irritabilidad, decaimiento, anorexia e insomnio, los cuales no fueron referidos en nuestro paciente (1,4).

En la mayoria de las acidemias organicas, pero no en la AG-1, se presentan cetosis e hipoglicemia; en nuestro paciente no ocurrieron.

CONCLUSION

La acidemia glutarica tipo 1 se puede sospechar por el cuadro clinico, los hallazgos neurorradiologicos y las pruebas bioquimicas; en nuestro paciente hubo cuadro encefalopatico agudo, macrocefalia y detencion del desarrollo psicomotor, y presento un episodio agudo de fiebre, emesis, convulsiones, alteracion del tono muscular y movimientos anormales, que son sintomas y signos muy sugestivos de AG-1. Las neuroimagenes y las alteraciones de los acidos organicos en la orina confirmaron el diagnostico.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Nyhan WL, Barshop B, Qzand PT, editors. Atlas of Metabolic Diseases. 2a ed. Oxford: Oxford University Press: 2005.

(2.) Swaiman KE, Ferreiro DM, Ashwal S, Schor NR. Pediatric Neurology. New Delhi: Jaypee Brothers Medical: 2012.

(3.) Jafari R, Braissant O, Bonafe L, Ballhausen D. The unsolved puzzle of neuropathogenesis in glutaric aciduria type I. Mol Genet Metab. 2011 Dec; 104(4):425-37.

(4.) Hedlund GL, Longo N, Pasquali M. Glutaric acidemia type 1. Am J Med Genet C Semin Med Genet. 2006 May; 142C(2):86-94.

(5.) Kolfeer S, Hoffmann G R, Glutaryl-Coenzyme A dehydrogenase deficiency. Orphanet. 2003 Jun: 1-5.

(6.) Viau K, Ernst SL, Vanzo RI, Botto LD, Pasquali M, Longo N. Glutaric acidemia type 1: outcomes before and after expanded newborn screening. Mol Genet Metab. 2012 Aug; 106(4):430-8.

(7.) Brismar J, Ozand P T. CT and MR of the brain in glutaric acidemia type I: a review of 59 published cases and a report of 5 new patients. Am J Neuroradiol. 1995 Apr; 16(4):675-83.

(8.) Kolfeer S, Christensen E, Leonard JV, Greenberg CR, Boneh A, Burlina AB, et al. Diagnosis and management of glutaric aciduria type I-revised recommendations. J Inherit Metab Dis. 2011 Jun; 34(3):677-94.

(9.) Hsieh CT, Hwu WL, Huang YT, Huang AC, Wang SR, Hu MH, et al. Early detection of glutaric aciduria type I by newborn screening in Taiwan. J Formos Med Assoc. 2008 Feb; 107(2):139-44.

(10.) Lee CS, Chien YH, Peng SR, Cheng PW, Chang LM, Huang AC, et al. Promising outcomes in glutaric aciduria type I patients detected by newborn screening. Metab Brain Dis. 2013 Mar; 28(1):61-7.

(11.) Couce ML, Lopez-Suarez O, Boveda MD, Castineiras DE, Cocho JA, Garcia-Villoria J, et al. Glutaric aciduria type I: outcome of patients with early-versus late-diagnosis. Eur J Paediatr Neurol. 2013 Jul; 17(4):383-9.

Edwin Forero Sanchez [1], Olga Yaneth Echeverri Pena [2], Eugenia Espinosa Garcia [5], Johana Maria Guevara Morales [4], Luis Alejandro Barrera Avellaneda [5]

[1] Neuropediatra, Fundacion Cardioinfantil, Bogota, Colombia.

[2] Profesora, Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Pontifida Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

[3] Profesora, Universidad Militar Nueva Granada. Neuropediatra, Instituto de Ortopedia Infantil Roosevelt, Bogota, Colombia.

[4] Candidata a PhD. Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

[5] Director, Instituto de Errores Innatos del Metabolismo, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

Correspondencia: Olga Yaneth Echeverri Pena; oyecheve@j averi ana.edu.co

Redbido: septiembre 29 de 2014

Aceptado: enero 13 de 2015

DOI 10.17533/udea.iatreia.v28n2a09
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Author:Sanchez, Edwin Forero; Pena, Olga Yaneth Echeverri; Garcia, Eugenia Espinosa; Morales, Johana Maria
Publication:Iatreia
Date:Apr 1, 2015
Words:1639
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