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Glomerulonefritis membranosa asociada al uso de analgesicos antiinflamatorios no esteroideos. Reporte de caso.

MEMBRANOUS GLOMERULONEPHRITIS ASSOCIATED WITH THE USE OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMATORY DRUGS. CASE REPORT

INTRODUCCION

Los analgesicos no esteroideos (AINE) son una de las clases de medicamentos mas prescritos a nivel mundial (1,2).

Las sustancias nefrotoxicas pueden afectar la funcion renal a traves de dos mecanismos, uno directo y otro indirecto. En el primero la sustancia puede interactuar con los componentes de la membrana plasmatica o penetrar al citoplasma de las celulas renales ejerciendo el dano renal, de tal forma que pueden activar mecanismos de dano celular como fosfolipasa A2, fosfolipasa C, fosfolipasa D, activar procesos liposomales o mitocondriales. El dano indirecto se produce por la reduccion de la tasa de filtracion glomerular como, por ejemplo, la inhibicion de sintesis de las prostaglandinas ocasionando vasoconstriccion de la arteriola aferente, efecto atribuido a los AINE (3-5).

Los rinones concentran y excretan la mayoria de los farmacos, aumentando la posibilidad de afectacion de los diferentes componentes de la nefrona; el glomerulo puede ser alterado por metales pesados como el mercurio, D-penicilamina, captopril; el tubulo proximal puede presentar necrosis generada por aminoglucosidos, cisplatino y metales pesados; la medula renal se ve afectada por antibioticos y medios de contraste; y finalmente el intersticio puede ser infiltrado por celulas mononucleares y en algunas ocasiones por celulas plasmaticas ocasionando nefritis tubulointersticial aguda (NTIA) o cronica secundaria a una infecciones bacterianas locales, reaccion de hipersensibilidad aguda inducida por farmacos, infeccion sistemica o enfermedades sistemicas (6-8)

Dentro de las NTIA secundarias a farmacos, las mas frecuentes son las secundarias a antibioticos betalactamicos y antiinflamatorios no esteroideos (AINE) (9) (Tabla 1).

El dano renal producido por los AINE corresponde principalmente a la alteracion tubulo intersticial aguda, con la presencia de infiltrado inflamatorio. En otros estudios se ha reportado afectacion glomerular, demostrandose en la biopsia renal enfermedad por cambios minimos y muy excepcionalmente glomerulonefritis membranosa (10-18).

Los efectos de los AINE sobre el rinon son ampliamente conocidos, se basan en su mecanismo de accion, se presentan de manera infrecuente en individuos sanos pero pueden ser serios en pacientes cuya funcion renal dependa del efecto de las prostaglandinas (19-25).

Los AINE, incluyendo los inhibidores COX-2, se asocian con frecuencia a Nefritis Tubulo Intersticial, generando en mas del 70% de los casos de sindrome nefrotico, especialmente con comorbilidades como insuficiencia cardiaca, cirrosis hepatica o antecedente de enfermedad renal previa. Para los AINE el periodo de latencia se ha reportado tan largo como 18 meses (26,27).

Los factores de riesgo para el desarrollo de sindrome nefrotico por AINE no se conocen bien, pero se menciona en la literatura la presencia de enfermedades autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistemico (28,29). Se ha propuesto que los AINE precipitan una cascada de eventos que terminan en la produccion de metabolitos inflamatorios derivados del acido eicosatetraenoico, que a su vez conduce a la activacion y reclutamiento de celulas T (1).

El sindrome nefrotico por el uso de AINE debido a nefropatia membranosa, es poco frecuente y debe ser reconocido como una reaccion medicamentosa idiosincratica para muchos AINE (30, 31). Otras revisiones consideran un proceso de hipersensibilidad (31).

Se presenta el caso de una mujer con deterioro de la funcion renal y proteinuria, con antecedentes de consumo de AINE, quien fue llevada a biopsia renal, la cual fue diagnostica de nefropatia membranosa.

CASO CLINICO

Mujer de 58 anos de edad, ama de casa, residente y procedente de Bogota, remitida al Servicio de Nefrologia del HMC para evaluacion prequirurgica, en la cual se encontro deterioro de la funcion renal. La paciente presenta cuadro clinico de 3 anos de evolucion de dolor lumbosacro que es valorada por el servicio de ortopedia el cual hace diagnostico de artrosis degenerativa de cadera derecha, manejada con fisioterapia con pobre respuesta. Deciden iniciar terapia analgesica, inicialmente con diclofenaco y posteriormente con meloxicam durante 1 ano, con pobre respuesta por lo cual es programada para reemplazo total de cadera derecha. Durante la valoracion pre anestesica se encontro creatinina en 2.6 mg/dl y BUN de 46 mg/dl. (Tabla 2).

La paciente tiene antecedente de hipotiroidismo en terapia de suplencia y el examen fisico dentro de limites normales.

La paciente presento en los paraclinicos elevacion progresiva de los niveles de creatinina inicialmente en 2.6 mg/dl hasta 3 mg /dl sin anemia, ni alteracion electrolitica importante. Se descarto infeccion aguda y enfermedad del colageno. Parcial de orina con proteinuria no significativa. Proteinuria en orina de 24 horas en rango no nefrotico 1.7 g/24h y depuracion de creatinina de 32 ml/min (Tabla 2).

Se practico ecografia renal con reporte de rinones ecogenicos con disminucion de la diferenciacion corticomedular con evidencia de nefropatia cronica no obstructiva. Se descarto proceso neoplasico subyacente.

Se presenta la biopsia renal realizada a la paciente con cortes para luz (Imagenes 1 y 2). Las coloraciones de PAS y plata muestran espiculas (Imagen 3). Fluorescencia con depositos granulares finos en membrana basal glomerular de IgM (+++), IgG (+++) y C4 (trazas) (Imagenes 4 y 5). Negativo para IgA, IgE, IgD, C3, C1q, albumina y kappa. Reporte de la biopsia refiere glomerulonefritis membranosa estadio 2, esclerosis glomerular avanzada y antecedente de consumo de AINE.

ESTUDIO PATOLOGICO

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DISCUSION

La glomerulonefritis membranosa (GM) es la principal causa de sindrome nefrotico en el adulto llegando a relacionarse hasta en un 33% de las biopsias en pacientes con proteinuria. Es una enfermedad glomerular caracterizada por el engrosamiento difuso de la pared capilar glomerular. Los glomerulos se afectan de forma similar y generalizada con diferentes grados de engrosamiento y esclerosis, con escasa o nula proliferacion y/o infiltracion celular, sin embargo en los estudios en ratas se ha evidenciado respuesta humoral dependiente de CD4 y la activacion del complejo de ataque de membrana C5b-9, con los mencionados mecanismos de respuesta podocitaria (32). La GM es idiopatica (75% a 86% en diferentes series) y representa la presencia de autoanticuerpos contra antigenos presentes en la celula epitelial glomerular. En el 14% restante su causa se asocia a procesos infecciosos como la hepatitis viral, sifilis, malaria, enfermedades del colageno y medicamentos como los AINE (33).

Radford y col. (34) en un estudio retrospectivo con seguimiento a 20 anos de 125 pacientes con nefropatia membranosa, 29 estaban recibiendo AINE al inicio de los sintomas, pero solo 13 cumplieron con los criterios de glomerulonefritis membranosa asociada con el uso de AINE. 10% de los casos de glomerulonefritis membranosa se asociaron con el uso de AINE, pero pudo ser mayor por el uso indiscriminado de estos medicamentos; por otra parte muchos pacientes con sindrome nefrotico con AINE no fueron llevados a biopsia renal por presumirse enfermedad de cambios minimos.

En otro estudio Ravnskov reviso en un periodo de 20 anos los casos reportados en la literatura de nefropatias asociadas al uso de AINE (35) encontraron 97 casos, de los cuales 19 correspondieron a nefritis aguda, 38 a enfermedad de cambios minimos, 19 a glomerulonefritis membranosa, 13 a esclerosis focal, 2 a nefritis antimembrana basal glomerular y 5 a glomerulonefritis focal y proliferativa. En 86 pacientes se reporto el seguimiento de la funcion glomerular desde pocos dias hasta 10 anos (promedio 4 anos) encontrando que la mayoria mejoraron al suspender el medicamento, sin embargo, reportaron 4 casos en lo cuales se evidencio deterioro severo de la tasa de filtracion glomerular pero no precisaron a cual enfermedad renal pertenecian. El promedio de uso de AINE se correlaciono con la enfermedad: nefritis tubulo intersticial aguda con 1.7 meses, con la enfermedad de cambios minimos con 8.2 meses y con la glomerulonefritis membranosa con 39 meses. El tiempo de tratamiento tambien se asocio con depositos glomerulares, proteinuria y fusion de podocitos. Se evidencio que los pacientes con glomerulonefritis membranosa presentaron con mayor frecuencia enfermedad reumatica y mayor deterioro de la funcion glomerular, cuando el paciente ha sido tratado por mas tiempo con AINE. Finalmente los pacientes con nefropatia asociada con el uso de AINE, fueron principalmente mujeres en relacion cercana a 2:1, con edad promedio de 54 anos. Las principales indicaciones para la utilizacion de AINE fueron enfermedad musculoesqueletica y enfermedad reumatica Entre los AINE prescritos se destacan fenoprofeno, sulindac, ibuprofeno y diclofenac.

En la poblacion pediatrica existe una revision de sindrome nefrotico asociado con el uso de AINE en el cual los autores presentan dos casos y revisan la literatura disponible. La biopsia del primer paciente mostro enfermedad de cambios minimos y la del segundo nefritis intersticial con fusion epitelial glomerular (36). Existen otros reportes de glomerulonefritis membranosa asociada con el uso de AINE, por ejemplo Revai y col. reportaron el caso de una paciente de 65 anos que al utilizar diclofenac por 6 meses presento falla renal aguda y la biopsia renal reporto glomerulonefritis membranosa y nefritis intersticial (37). Beard y col. reivindican el uso de los AINE en un estudio de casos y controles de pacientes llevados a biopsia entre 1.986 y 1.987 en el Glasgow Royal Infirmary Hospital, concluyendo que en personas previamente sanas, el riesgo de dano renal agudo por AINE es de solo 1 en 100.000 pacientes (38).

En el presente caso la paciente, en su sexta decada de vida, con antecedentes de hipotiroidismo y con artrosis degenerativa por la cual consumio por un ano diclofenac o meloxicam en forma continua, presento deterioro de la funcion renal por lo cual se suspendieron los AINE. Se estudio por falla renal con presencia de proteinuria no nefrotica, sin compromiso adicional que explicara el dano renal. Fue llevada a biopsia renal por mayor deterioro de la funcion renal y aumento de la proteinuria evidenciandose compromiso en la membrana basal glomerular. Llama la atencion en la paciente la presencia de depositos IgM frente a lo cual diversos autores consideran el compromiso como una variante de una glomerulonefritis de cambios minimos o una glomeruloesclerosis focal y segmentaria, con respuesta menor a los esteroides y peor pronostico (39). Adicionalmente se evidencio la presencia de depositos IgG correspondiente a una glomerulonefritis membranosa descrito en pacientes con proteinuria en rango nefrotico y no nefrotico, como el caso de la paciente. La mayoria de los reportes asocian los depositos de IgG a depositos de C3 (40), sin embargo la paciente presento depositos de C4 poco reportados en la literatura (40).

Respecto al tratamiento y seguimiento, la historia natural de la GM idiopatica no tratada es muy variable. En adultos, la frecuencia de remision espontanea completa es de 25%. En los casos reportados de GM asociados con el uso de AINE, la reversion puede ocurrir hasta 10 anos despues (18). En el caso presentado se planteo a la paciente tratamiento conservador, con disminucion de los azoados en forma lenta y progresiva una vez suspendio los AINE sin llegar a la normalidad hasta el momento del seguimiento.

En conclusion, en pacientes con insuficiencia renal aguda debe explorarse en la anamnesis de forma cuidadosa la utilizacion de farmacos, especialmente AINE, considerados por muchos pacientes como parte de su canasta familiar basica y por muchos medicos como unica opcion para el tratamiento del dolor e inflamacion, sin tener presentes los efectos secundarios e interacciones farmacologicas. En cuanto al manejo se debe suspender la noxa, si no hay mejoria de la funcion renal, se debe practicar biopsia renal para determinar la alteracion renal; sin presencia de fibrosis intersticial proceder al inicio del tratamiento con corticoides. Sin mejoria a las dos semanas algunos autores consideran conveniente anadir ciclofosfamida oral (2 mg/kg/dia) y completar igualmente los 3 meses de tratamiento; algunos pacientes no responden a los esteroides ni a los citotoxicos, sin que existan otras opciones de tratamiento eficaces, y continuan deteriorando su funcion renal hasta terminar en dialisis o trasplante renal (41,7).

Recibido en 14/02/2011

Aprobado en 30/05/2011

CONFLICTO DE INTERESES: el autor no reporta conflicto de interes en este articulo.

AGRADECIMIENTOS: al Dr. Andres Felipe Canon Crespo por sus valiosos aportes, revision y sugerencias para la publicacion de este articulo.

REFERENCIAS

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[2] Julio Cesar Garcia.

[1.] Estudio de caso realizado en el Servicio de Nefrologia de Hospital Central Militar de Bogota D.C., Colombia.

[2.] Medico Internista, Farmacologo Clinico. Internista y Farmacologo Clinico de la Clinica Universidad de La Sabana. Profesor Asistente de la Facultad Escuela Colombiana de Medicina y Facultad de Enfermeria de la Universidad El Bosque. Profesor Clinico de la Facultad de Medicina de la Universidad de La Sabana. garciajulio@unbosque.edu.co
Tabla 1. Farmacos asociados a Nefritis tubulointersticial aguda (9)

1. Antibioticos betalactamicos
2. Antiinflamatorios no esteroideos
3. Diureticos
4. Otros antibioticos:
  > Sulfas
  > Tetraciclinas
  > Rifampicina
  > Etambutol
  > Vancomicina
  > Eritomicina
  > Ciprofloxacina
5. Otros farmacos:
  > Fenobarbital
  > Fenitoina
  > Carbamacepina
  > Azatioprina
  > Alopurinol
  > Clofibrato

Tabla 2. Paraclinicos

                           FECHA

PARACLINICO                15/03     30/04     04/05   08/05
                           /2007     /2007     /2007   /2007

Hemoglobina (mg/dL)        11.4      12
Hematocrito (%)            35.8      36
Plaquetas                  261.000   267.000
Glicemia (mg/dL)           93
Creatinina (mg/dL)         2.6       3.0
BUN (mg/dl)                46        40
Potasio (meq/L)            4.6
Calcio (g)                 8.2       9.2
Fosforo                    5.5       3.5
Albumina (mg/dl)           4.9       4.5
Colesterol (mg/dl)                   151
LDL                                  25
HDL                                  45
Trigliceridos                        126
Ac. urico (mg/dl)                    5.1
HIV                                                    NEG
HVC                                                    NEG
AgHBs                                                  NEG
VDRL                                                   NEG
ANAS                                           NEG
Anti DNA                                       NEG
pANCAS                                         NEG
cANCAS                                         NEG
Uroanalisis
Proteinas                  100       100               100
Hematies                   2 a 4     0                 2 a 4
Leucocitos                 0-2       0-2               0-2
Cilindros                  NEG       NEG               NEG
Proteinuria (g/24h)        1.7       1.5
Dep. Creatinina (ml/min)   32        23
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Author:Cesar Garcia, Julio
Publication:Revista Salud Bosque
Date:Jan 1, 2011
Words:3381
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