Printer Friendly

Genetics of osteoporosis/Osteoporoz genetigi.

Summary

Osteoporosis is a multifactorial disease characterized by a decrease bone mineral density (BMD) and micro-architectural deterioration of bone structure. Although there are several environmental influences on BMD, a genetic contribution to the pathogenesis of osteoroposis has recently been recognized. Twin and family studies have demonstrated an importanat genetic component of osteoporosis regarding many parameters of bone properties with a heredity of 50-80%. The existence of many candidate genes which have effect on bone mass was reported. Association studies based on candidate gene polymorphisms and subsequent meta-analyses, and the more recent genome-wide association studies (GWAS), have clearly identified a handful of genes associated with BMD and other osteoporosis related phenotypes. In this rewiev, after definition osteoporosis, hertitability of osteoporosis was explained by candidate gene approach, linkaj analysis, QTL (Quantitative Trait Loci)'s, family-based and twin studies, animal studies, GWAS meta analysis, gene expression studies and pharmacogenetics. Identifying osteoporosis related genes may provide new routes for therapeutic intervention and osteoporosis prevention. Technological developments, such as genome-wide sequencing and the thousand genome project, will permit identification of these alleles and give a more complete picture of the genetic architecture of osteoporosis. Also further large-scale studies and functional analyses can be expected in the future; these will be highly relevant both for he diagnosis of osteoporosis with individual risk profiles, and for nutritional and pharmaceutical treatment. (Turkish Journal of Osteoporosis 2011; 17:100-9)

Key words: Osteoporosis, bone mineral density, genetics

Ozet

Osteoporoz, kemik mineral yogunlugunun azalmasi ve kemik dokusunun mikro yapisinin bozulmasi ile karakterize multifaktoriyel bir hastaliktir. Kemik mineral yogunlugunu (KMY) etkileyen bir cok cevresel faktor olmasina ragmen son yillarda yapilan calismalarda genetik yapinin osteoporoz patogenezindeki etkisi uzerinde durulmus ve kemik kutlesi uzerine etkisi olan bir cok aday genin varligi rapor edilmistir. Cesitli ikiz ve aile calismalari kemik olusumunda genetik faktorlerin etkisinin iliskili kemik parametreleriyle birlikte %50-80 oldugunu gostermektedir. Kemik kutlesini etkileyen bircok genin varligi bildirilmistir. Asosiasyon calismalari, aday gen polimorfizmleri, meta-analizler ve daha yeni olan genom capli calismalar ile KMY ve osteoporoz fenotipiyle iliskili diger genler belirlenmistir.

Bu derlemede, osteoporozun tanimlanmasindan sonra, osteoporoz genetigi, aday gen yaklasimlari, baglanti (linkaj) analizleri, QTL (kantitatif karakter lokus)'lar, aile ve ikiz calismalari, deney hayvani calismalari, GWAS (Genom capli asosiasyon calismalari) meta analizler, gen ekspresyon calismalari ve farmakogenetik calismalar ile aciklanmaya calisilmistir. Osteoporozla iliskili yeni genlerin belirlenmesi osteoporozun tedavisi ve onlenmesinde oldukca yararli olacaktir. Teknolojik gelismelerle; genom capli dizileme, bircok genom projesi, osteoporozla iliskili allellerin tanimlanmasina izin verecek ve osteoporozun mimarisi hakkinda daha genis bilgi edinilmesini saglayacaktir. Gelecekte daha kapsamli calismalarin ve fonksiyonel analizlerin yapilmasi umut edilmektedir. Yapilan ve yapilacak olan kapsamli calismalarin sonuclarinin degerlendirilmesi osteoporozun erken tanisinda yararli olacaktir. Bunun yani sira elde edilen veriler, beslenme ve ilac tedavisinde kisisel profillerinin belirlenmesini saglayarak tedavide de yararli olacaktir. (Turk Osteoporoz Dergisi 2011;17:100-9)

Anahtar kelimeler: Osteoporoz, kemik mineral yogunlugu, genetik

Giris

Osteoporoz (OMIM166710), kemik kalitesi ve kantitesinin bilesimini yansitan kemik gucundeki azalmaya bagli olarak kirik riskinin arttigi iskelet bozuklugudur (1). Osteoporoz, (Dual enerji X-ray) DXA ile T-skoru'nun -2,5 SD (Standart deviasyon)'un altinda olmasi ile tanimlanir. En onemli sonucu kirik olusumu olup, bunlardan en onemlisi kalca kiriklaridir. Insan yasaminin uzamasi ve dunya nufusunun giderek yaslanmasi ile osteoporoz ve osteoporoza bagli gelisen kiriklar morbidite ve yasam kalitesi uzerine olan olumsuz etkileri nedeniyle onemli bir saglik sorunu haline gelmistir (2,3). Dunyada 200 milyonu askin kadinda osteoporoz gorulmektedir. Genellikle menopoz sonrasi kadinlari etkiledigi bilinen osteoporoz erkekleri de etkilemektedir (4). Osteoporoz, kadinlarin %30-50'si, erkeklerin de %15-30'unda gorulmektedir (IOF: International Osteoporosis Foundation) (5,6). Etnik gruplara gore cok farklilik gostermeyen osteoporozun Beyaz Avrupalilar ve Kuzey Amerikalilarda gorulme orani %10-15 iken Asyalilarda prevelansi daha yuksektir (7,8). Vucut boyutu dikkate alindiginda erkeklerin kemikleri bayanlara gore daha iri ve gucludur bu nedenle erkeklerde daha az kirik gorulur. Kemik gucu sadece KMY'ye bagli degildir. Kemigin boyutu, kalitesi ve diger bilesenleri de onemlidir. Osteoporozda kiriklara neden olan en onemli etken KMY olmakla birlikte bunun yaninda kas zayifligi, dusme-travma durumlari da diger etkenlerdir (4,5).

[ILLUSTRATION OMITTED]

[ILLUSTRATION OMITTED]

Osteoporoz, olusumunda genetik faktorler ve cevresel etkilerin birlikte rol oynadigi multifaktoriyel hastaliklar grubunda kabul edilmektedir (9,10). Multifaktoriyel hastaliklarda, populasyonlarda kantitatif fenotip degisimleri, genotipin cevreyle etkilesimiyle ortaya cikmaktadir (10,11). Osteoporoz patogenezinde cesitli cevresel faktorler rol almakla birlikte, genetik risk faktorleri kemik gucunu saglayan bilesenlerin olusumunda onemli rol almaktadir (4,11,12) (Sekil 2).

Modern genotipleme teknolojileri ile KMY genetiginin belirlenmesinde, heyecan verici gelismeler ortaya konmaktadir. Kemik kaybi ile iliskili genlerin belirlenmesine yonelik yapilacak calismalar OP'nin onlenmesinde ve tedavisinde yol gosterici olacaktir (3).

Yapilan calismalarla genetik etkenler belirlendiginde, tanida ve farmakogenetik alanda klinige faydali bilgiler saglanacaktir. Ayrica klinik alanda tedaviye kisisel cevap ve genotip analiziyle risk grubu tanimlanacak ve erken yaslarda onlem alinabilinecektir.

Osteoporozun Genetigi

Cesitli ikiz ve aile calismalari kemik olusumunda genetik faktorlerin onemli etkisinin oldugunu gostermektedir (11). Cevresel faktorlerin etkisinin yaninda genetik faktorler kemik kutlesi ve bilesimini %50-80 oraninda etkilemektedir (11). Osteoporoz tanisinda kullanilan KMY klasik mendeliyen kalitim kaliplarina uymayan tek gen lokusunda dominant-resesif ozellik gostermeyen kompleks bir ozelliktir. Fakat bazi nadir durumlarda Mendeliyen kalitim gecisleri gorulmektedir. Bu durumlar; Osteogenezis Imperfekta (Tipi Prokollagen), Ailesel Osteoporotik sendromlar (aromataz gen mutasyonu, Ostrojen Reseptor Alfa gen mutasyonu, Osteoporozis pseudoglioma sendromu, Vitamin D direncli ricket (Vitamin D reseptor Geni mutasyonu) tek gen mutasyonlarinin goruldugu dusuk KMY'II hastaliklardir (11). Iskelet yapisinin kompleks biyolojisi dusunuldugunde kemik kutlesi cok sayida genin kontrolu altindadir. Gecmis yillarda yapilan cesitli epidemiyolojik ve klinik bulgular osteoporozun patogenezinde genetigin oneminin altini cizmistir (4,13). KMY kiriklarin en onemli gostergesi olsada, kemik kirilganligi ve kirigi ile iliskili fakat KMY ile Iliskili olmayan farkli genler de mevcuttur (14,15).

1. Irksal Farkliliklar: Yas, boy, kilo, kalsiyum tuketimi ve fiziksel aktivite bakimindan ayni ozelliklere sahip siyah kadinlar beyaz kadinlara gore farkli iskelet bolgelerinde daha yuksek KMY degerine sahiptir (17). Kafkasli kadinlarla karsilastirildiginda Asyali kadinlar %40-50, Afrikan-Amerikali kadinlar %50-60 daha az kalca kirigi riskine sahiptir. Kafkasli kadinlar KMY bakiminda karsilastirildiginda Asyali kadinlarin daha dusuk, Afrikan-Amerikali kadinlarin ise daha yuksek KMY degerine sahip olduklari gorulmustur. Polinezyali ve Avrupa populasyonlarinda da karsilastirma yapildiginda farkli KMY degerleri gozlenmistir (17).

2. Aile Calismalari: Fenotipik bir ozelligin ailesel gecis gosterdigi gozlendiginde bu ozelligin daha cok kalitsal oldugu dusunulur ve ailesel bir karekter olarak nitelendirilir. Yasla uyumlu kontrol grubuyla yapilan karsilastirmalarda osteoporotik kadinlarin kizlarinin daha dusuk kemik yogunluguna sahip olduklari ve menopozdan sonra daha yuksek kirik riskine sahip olduklari gorulmustur. Annesinde kalca kirigi oykusu olan kadinlar, aile oykusu olmayan kadinlara oranla iki kat risk altindadir (17,18). Yine postmenapozal osteoporozu olan kadinlarin premenapozal donemdeki kizlarinda, ayni yas grubundaki normallere gore lomber ve femur boynu dansitesinin daha az oldugu gozlenmistir (18). Kemik mineral yogunlugu bakimindan premenopozal kadinlar ve kizlarinda, postmenopozal kadinlar ve kizlarina oranla daha guclu Iliski saptamistir (17). Bazi arastiricilar ailesel benzerlik derecesi tahmini icin cevresel ve genetik hipotezlerle segregasyon analizi uygulamislardir. Fransada 129 cekirdek aile incelenmis ve KMY'yi etkileyen major bir gen bulunamamistir. Fakat kemik kutlesine poligenik bir etkinin olabilecegi 137 ailede 535 Amerikali kadinla yapilan calismanin sonucunda saptanmistir (17).

Cesitli epidemiyolojik calismalar pozitif aile hikayesinin OP'de osteoporotik kirik riski olusumunda risk faktoru oldugunu gostermektedir. Calismalar sonucunda celisen verilerin nedeni ise, calisilan farkli kemik bolgeleri, ornek azligi, farkli etnik karekter gruplarinin calisilmasi olabilecegi dusunulmektedir.

3. Ikiz Calismalari: Ikizlerde yapilan calismalar doruk kemik kutlesindeki degiskenligin %70'inden genetik faktorlerin sorumlu oldugunu gostermistir (3,19). Monozigotik ve dizigotik ikizlerde yapilan, farkliliklari gosteren karsilastirma analizi calismalari, kemik kutlesi olusumunda genetik ve cevresel etkenlerin katkisinin ne kadar oldugunu olcebilme imkani tanimaktadir. DZ ikizler iki kardes oraninda ortak gene sahiptir. Bu kisilerde KMY'nin farkli olmasi cevresel ve genetik etkenlerden kaynaklanmaktadir, genetik yapi bakimindan ozdes olan MZ'lerin KMY farki ise sadece cevresel etkenlerden kaynaklanmaktadi r. Sagli kli MZ ikizlerle yapilan calismalarda, ayni ortamda yasayan ikizler yaslandiginda birbirleri ile karsilastirilmis ve kilo, boy, vucut ebatlari, vertebral sekil, yapi ve kemik mineral yogunlugu hemen hemen ayni gorulmustur. Bu da kemik kutlesinin olusumunda genetik etkinin onemini vurgulamaktadir (17).

Son yillarda yapilan ikiz calismalarinda; MZ ikizler DZ ikizlere oranla kemik kutlesinde yuksek konkordans gostermektedir (4). Bu da kemik metabolizmasinda genetik faktorlerin etkisinin altini cizmektedir. Finlandiyali 2308 MZ ve 5241 DZ ikizle yapilan calismada kirik konkordansi MZ'lerda DZ'lere oranla daha yuksek bulunmustur (17). Farkli ikiz calismalri, kantitatif USG, kemik geometrisi gibi diger kemik parametreleri ile benzer oranlar gostermistir (17).

5. Asosiasyon Calismalari ve Aday Gen Yaklasimlari: Son yillarda yapilan cesitli aday genleri iceren iliski calismalari ile osteoporotik kirik patogenezi ve kemik kutlesi regulasyonunda rol alan bazi bolgeler ve genler tanimlanmistir. Osteoporoz gibi kompleks patofizyolojisi olan hastaliklarla iliskili genlerin tanimlanmasinda uygulanilan stratejilerde ortak olarak, polimorfik genetik bir marker ile hastaligin fenotipik karekteri arasinda bir iliskinin varliginin arastirilmasini icerir. Osteoporozda dusuk KMY ve kirik olarak iki onemli fenotipik karekter mevcuttur (4). Iliskilendirme calismalarinin en basit ve etkili olani, hasta ve kontrollerin allel sikliklarini karsilastiran hasta-kontrol yaklasimidir. Hasta-kontrol calismalari, genetik polimorfizmler ile populasyonda sik gozlenen hastaliklar arasindaki iliskiyi arastirmak icin kullanilan en yaygin yontemdir. Bu calismalarda genetik etkileri %80 guvenilirlikle (OR [greater than or equal to] 2,0) tesbit etmek icin en az 200 hasta ve 200 kontrolun calisilmasi gerektigi one surulmektedir (20).

Populasyonlarda hasta ve kontrol grubu bireylerinin karsilastirilarak yapildigi iliski calismalarinda dikkat edilmesi gereken bazi noktalar vardir. Osteoporozda oldugu gibi hastalik gec yasta ortaya cikiyorsa hasta grubunun olusturulmasinda buna dikkat edilmelidir. Kontrol grubu da iyi secilmelidir. Ozellikle asosiasyon bakilan genetik calismalarda cesitli problemler ve sinirlamalar vardir (Tablo 1). Calisma sonucu pozitif iliski cikmasina neden olabilecek durumlar; Alel gercekten hastalik nedeni olabilir, allel hastalik nedeni degildir fakat baglanti esitsizligi vardir ya da populasyon heterojen bir populasyon ise yanlis pozitif sonuc verebilir (4,13).

Polimorfizm Calismalari

Pollmorfizm, bir toplumda farkli allellere bagli olarak genetik acidan belirlenmis iki veya daha cok alternatif fenotipin gorulmesidir (21). Eger toplumda herhangi bir lokusta en az Iki tane yaygin bulunan allel varsa bu lokusun polimorfizm gosterdigi soylenir ve bir allelin toplumdaki sikligi %1'den fazla olursa bu allel polimorfik olarak adlandirilir (22,23). SNP (Single Nucleotide Polymorphism:Tek Nukleotid Polimorfizm)'ler genomun farkli bolgelerinde meydana gelebilir ve etkileri farkli olabilir (24). (Sekil 2)

Osteoporozla iliskili calisilan genlerin bir kismi Tablo 3'de gorulmektedir.

Bone Gla Proteini (BGLAP) Geni: Osteokalsin, kemik doku matriksInde en bol bulunan non-kollajen proteindir. Daha cok olgun osteoblastlar tarafindan sentezlenmesinin yaninda osteosit, hIpertrofik kondrosit, sementoblast ve odontoblasts tarafindan da sentezlenir (26). Kalsiyum iyonunu kemik matriksine baglayan osteokalsin, osteoblast sekresyonundan sonra buyuk kismi osteoid mathkste kalirken, %15-30'u dolasima serbest olarak gecer ki, immun tayini yontemi ile olculebilen kismi burasidir. Cesitli metabolik kemik hastaliklarinda, osteoblast islevinin duyarli ve spesifik bir gostergesidir. Rezorbsiyon sirasinda matriksten kana salinir. Osteokalsin, kemik donusumunun hizli oldugu hiperparatiroidizm, hipertiroidizm, akromegali ve Paget hastaliginda yukselir. Yaslilarda osteokalsinin gama karboksilasyonu bozulmustur (27). Yapilan calismalarda BGLAP geni promotor bolgesi -298 C/T poliorfizmi osteoporozla iliskilendirilmistir (28). Bu kisim maksimum promotor aktivitesine sahiptir, -298T allelinin 0S geninin promoter aktivitesini azalttigi bildirilmistir BGLAP geninin d

Kollajen Tipi allfa 1 (Col1A1) ve (Col1A12) Genleri: Kollajen, memelilerde buyuk oranda fibroblast ve osteoblastlar tarafindan uretilir. Granullu endoplazmik retikulum lumeninde prokollagen molekuller olarak sentezlenir, golgi aygitina gecer ve salgi vesi

Ostrojen Reseptor ve [beta] (ESR1 ve ESR2) Genleri: Menopozda hizli kemik kaybinin asil nedeni ostrojen eksikligidir. Ovaryumdan salgilanan ostrojen hormonu, kemigin kalsiyumu tutmasina yardimci olur (35,36). Over fonksiyonlarinin durmasindan sonraki ilk baska fonksiyonlari da bulunmaktadir. Ostrojen Reseptorunun [alpha] ve [beta] olmak uzere iki izoformu bulunmaktadir. Bu reseptorler bircok hucrede hormon ile aktif hale gelerek ESR[alpha]([alpha][alpha])/ESR[beta]([beta][beta]) homodimeri ya da ESR([alph

VDR Geni: Kemik hucre fonksiyonunun duzenlenmesi ve serum kalsiyum homeostazinin devamini saglamasi onemlidir. D vitamininin aktif metabolitleri vitamin D reseptorune baglanarak bu gorevlerini yerine getirir. VDR geni osteoporoz genetik yatkinligi calisma

Kalsitonin Reseptor (CALCR) Geni: Kalsitonin osteoklastlarin yuzeyinde yerlesen CALCR'yi uyararak, kemik resorbsiyonunu inhibe etmektedir. Insan CALCR geninin en az alti splising varyanti vardir ve bunlarin ikisi CALCR1(CTR-1) ve CALCR-2 (CTR2) olarak bil [right arrow] C polimorfizmidir. Bu polimorfizm transmembran proteininin intraseluler ucuncu domaininde Proline [right arrow] Losin degisimi nedeniyle kalsitonin reseptorunun sekonder yapisini degistirerek reseptorun biyolojik aktivitesini degistirebilir

Reseptor Aktivator Nukleer Kappa B (RANK) ve (RANKL) Geni: Fizyolojik ve patolojik kemik rezorpsiyonunu kontrol eden iki farkli protein daha kesfedilmistir. Bunlardan, reseptor aktivator nukleer kappa B (RANK) osteoklastlarda bulunan ve RANK ligand (RANKL

Interlokin ve Interlokin Reseptor Genleri: IL-6 pleitropik bir sitokin olup immunite, enflamatuar ve akut faz cevaplarinda, hemotopoez, aterogenez ve cesitli endokrin ve metabolik olaylarda merkezi gorev yapar. Kemikte osteoblast, monosit ve T hucreleri t

TGF[beta]1 Geni: Transforming Buyume Faktoru, kemik resozorpsiyonu ve formasyonu arasinda baglayici faktor olarak rol alir. TGF[beta]1 geni ile yapilan bir cok calisma osteoporozla iliskili fenotiplerle iliskili bulunmustur. TGF[beta]1 geni intron 4'te ye

Lipoprotein reseptor iliskili Protein (LRP5) Geni: Osteoporoz ve yuksek kemik kutlesi sendromlarinda yapilan linkaj analizi calismalari sonucunda kemik kutlesini duzenlemede anahtar role sahip oldugu saptanan bir proteindir. Cesitli calismalar LRP5 yaygin

Sklerostin Geni (SOST): SOST geni osteositler tarafindan uretilen ve kemik olusumunu inhibe eden sklerostin proteinini kodlamaktadir. SOST genini inaktive edici mutasyonlar yuksek kemik kutlesinin goruldugu sklerostozis ve va Buchems hastaliklarina neden

Baglanti Analizi Calismalari ve QTL: Baglanti Analizinde, marker ve kalitsal fonotIp arasindaki iliski lod skor ile hesaplanir (17,48). Bu yontemde genis ailelere Ihtiyac vardir (44). Basit Mendeliyen davranislar icin bir modeldir fakat kompleks davranisl toplum olan Izlanda'da tespit edilmistir (41). Arastiricilar BMP2 geninde kodlanan bolgede osteoporozla iliskili nonsinonim bir degisim (ser37ala) saptamislardir. Farkli genislikte ailelerin kullanilarak dusuk kemik yogunluklu kisilerde mikrosatellit mark

genlerin belirlenmesinde izlenen bir diger yoldur. Deney hayvanlarinin bu yontemde kullanilmasinin avantajlari; cevresel faktorlerin kontrol altinda tutulabilmesi, cok sayida jenerasyonun daha kisa surede elde edilebilmesi ve cok sayida ornegin kullanilab

GWAS (Genom Wide Assosiasyon) Calismalari ve Meta-analizler: Genotipleme teknolojilerindeki gelismeler artik spesifik bir geni incelemeden daha cok genom capinda da cok sayida analizi mumkun kilmaktadir (300,000-1,000,000). Bu yontemle ayni anda bircok SN (25). Istatistiksel esigin onemi GWAS icin oldukca onemlidir (~10-7) cunku cok sayida ornek calisilmaktadir. Meta analizlerle yapilmis asosiasyon calismalari birlestirilerek daha cok sayida ornegin degerlendirilerek daha anlamli sonuclarin elde edilebilme eklenmistir (3,25).0

Son GWAS calismalarinda se Tablo5'e ek olarak GALN, IBSf? RSP03, SOX4 ve FONG genleri KMY ile iliskili bulunmustur (52,53).

Gen Ekspresyonu Calismalari: Osteoporosis gen calismalari icin guncel bir yaklasim da gen ekspresyonu calismalaridir. Tek yumurta ikizleriyle yapilan bir calismada, ikizlerden alinan orneklere osteoblast hucre kulturu uygulanmis ve KMY icin diskordans gos

Osteoporoz Farmakogenetigi: Osteoporoz genetigi iki ana alandan olusmaktadir: Bunlardan ilki hastaligin genetigi ve digeri ilac yanitinda farmakogenetiktir. Osteoporoza yatkinligin genetigi yaygin olarak calisilmistir. Asosiasyon calismalarinda 40'tan faz

DNA Dizileme Teknolojileri: Osteoporozun genetik temelinin belirlenmesine yonelik bir cok calisma yapilmasinin yaninda, yeni nesil dizileme teknikleri genetik etkenlerin incelenmesinde daha kapsamli bilgi elde edinilmesini saglayacaktir. Ozellikle nadir a

Osteoporoz Gelisiminde Etkili Diger Faktorler: Osteoporoz gelisiminde, sigara-alkol kullanimi, kalsiyum tuketimi, egzersiz aliskanligi gibi diger etkenlerin de rol aldigi bilinmektedir. 620 Cinli kadinla yapilan calismada daha az uyuyan kadinlarda KMY deg

Gelecege Yonelik Calismalar ve Sonuclar: Genetik calismalar ile tanimlanan yeni genler iki sekilde yarar saglayacaktir:

1. Riskin belirlenmesi: genotip analiziyle varyantlarin belirlenmesi, riskli aileleri tasiyan bireyler onceden belirlenerek erken donemlerde onleyici onlemler alinabilecektir. 2. Tedaviye cevabin tahmini: farmakogenetik ile kisisel tip uygulanabilecektir.

Osteoporoz genetigi ile iliskili yapilan calismalarin sonuclari kemik yogunlugu ve niteligi tahmininde son derece onemlidir, bunlar ozellikle kirik riskinin tahmininde yol gostericidir. Yeni sonuclarin elde edilmesi icin, pratik uygulamalarda diger arasti calismalar ve fonksiyonel analizlerin yapilmasi umut edilmektedir. Bu hem osteoporozun tanisi hem de beslenme ve ilac tedavisinde kisisel profillerinin belirlenmesi acisindan yararli olacaktir.

Kaynaklar

(1.) Kutsal YG. Osteoporozda Kemik Kalitesi. Kutsal YG, editor. Goruntuleme Yontemleri'nde. Ankara, Gunes Kitabevi Ltd. Sti. 2004, p.193-212.

(2.) Kartal B, Baser M. [Women Health Problems That Affect Quality of Life: Review]. Turkiye Klinikleri J Gynecol Obst 2011;21:195-200.

(3.) Mitchell BD, Yerges-Armstrong LM. The Genetics of Bone Loss: Challenges and Prospects. J Clin Endocrinol Metab 2011 ;96:1258-68.

(4.) Gennari L, Becherini L, Falchetti A, Masi L, Massart Ij Brandi ML. Genetics of osteoporosis: role of steroid hormone receptor gene polymorphisms. J Steroid Biochem Mol Biol 2002;81:1-24.

(5.) Vilela P, Nunes T. Osteoporosis. Neuroradiology 2011;53 (Suppl 1):185-9.

(6.) Caliri A, De Filippis L, Bagnato GL, Bagnato GF Osteoporotic fractures: mortality and quality of life. Panminerva Med 2007;49:21-7.

(7.) Obermayer-Pietsch B. Genetics of Osteoporosis. Wien Med Wochenschr 2006; 156:162-7.

(8.) Cvijetic S, Grazio S, Kastelan D, Korsic M. Epidemiology of osteoporosis. Arh Hig Rada Toksikol 2007;58:13-8.

(9.) Zajickova K, Zofkova I. Osteoporosis: Genetic Analysis of Multifactorial Disease. Endocr Regul 2003;37:31-44.

(10.) Lee HJ, Kim SY Kim GS, Hwang JY Kim YJ, Jeong B, et al. Fracture, bone mineral density, and the effects of calcitonin receptor gene in postmenopausal Koreans. Osteoporos Int 2010;21:1351-60.

(11.) Peacock M, Turner CH, Econs MJ, Foroud T Genetics of Osteoporosis. Endocr Rev 2002;23:303-26.

(12.) Williams FM, Spector TD. The Genetics Of Osteoporosis. Acta Reumatol Port 2007;32:23M0.

(13.) Gennari L, Merlotti D, De Paola V, Calabro A, Becherini L, Martini G, et al. Estrogen Receptor Gene Polymorphisms and the Genetics of Osteoporosis: A HuGE Review. Am J Epidemiol 2005;161:307-20.

(14.) Rizzoli R, Bonjour JF? Ferrari SL. Osteoporosis, genetics and hormones. J Mol Endocrinol 2001;26:79-94.

(15.) Uitterlinden AG, van Meurs JB, Rivadeneira f, Pois HA. Identifying genetic risk factors for osteoporosis. J Musculoskelet Neuronal Interact 2006;6:16-26.

(16.) Ferrari S. Human genetics of osteoporosis. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2008;22:723-35.

(17.) Wood RJ. The Genetics of Osteoporosis: Vitamin D Receptor Polymorphisms. Annu Rev Nutr 1998;18:233-58.

(18.) Saridogan ME. Osteoporoz Epidemiyolojisi. Modern Tip Seminerleri: Osteoporoz, Kutsal YG, editor. 2. Baski. Ankara: Gunes KitabevI Ltd. Sti.; 2001. p. 6-21.

(19.) Tanakol R. Fizyopatolojik etmenler. Kutsal YG, editor. Osteoporozda Kemik Kalitesi'nde. 1. baski Ankara: Gunes Kitabevi Ltd. Sti.; 2004. p. 3-70.

(20.) Garcia-Closas M, Hankinson SE, Ho S, Malins DC, Polissar NL, Schaefer SN, et al. Factors critical to the design and execution of epidemiologic studies and description of an innovative technology to follow the progression from normsl to tumor tissue. 2000;(27):147-56.

(21.) Passarge E. Renkli Genetik Atlasi, Formal Genetik: Polimorfizm. Luleci G, Sakizli M. 2.baski,Istanbul: Nobel Tip- Yuce Yayinlari; 2000. p.156.

(22.) Carey J, White B. Medical Genetics. Third Edition. Missouri: Mosby; 2006. p.29.

(23.) Nussbaum RL, Mclnnes RR, Willard HF Genetics in medicine. Sixth Edition Philadephia: Saunders Elsevier; 2004. p.87.

(24.) Oilier WE. Cytokine genesanddisease susceptibility. Cytokine 2004;28:174-8.

(25.) Zheng HF Spector TD, Richards JB. Insights into the genetics of osteoporosis from recent genome-wide association studies. Expert Rev Mol Med 2011;13:e28.

(26.) Stein GS, Lian JB, van Wijnen AJ, Stein JL. The osteocalcin gene: a model for multiple parameters of skeletal- specific transcriptional control. Mol Biol Rep 1997;24:185-96.

(27.) Durmaz B. Biyokimyasal Gostergeler. Kutsal YG, editor. Osteoporozda Kemik Kalitesi'nde. 8. Baski Ankara, Gunes Kitabevi Ltd. Sti.; 2004. p. 175-189.

(28.) Chen HY Tsai HD, Chen WC, Wu JY, Tsai FJ, Tsai CH. Relation of Polimorphism in the Promotor Region for the Human Osteocalcin Gene to Bone Mineral Density Occurrence of Osteoporosis in Postmeopausal Chinese Women in Taiwan. J Clin Lab Anal 2001;15:25

(29.) Dohi Y, Iki M, Ohgushi H, Gojo S, Tabata S, Kajita E, et al. A novel polymorphism in the promoter region for human osteocalcin gene: the possibility of acorrelation with bone mineral density in postmenopausal Japanese women. J Bone Miner Res 1998;13

(30.) Erdogan MO, Yildiz H, Artan S, Solak M, Tascioglu fj Dundar U, et al. Association of estrogen receptor alpha and collagen type I alpha 1 gene polymorphisms with bone mineral density in postmenopausal women. Osteoporos Int 2011;22:1219-25.

(31.) Mann V, Hobson EE, Li B, Stewart TL, Grant S FA, Robins SR Aspden RM, Ralston SH. A COL1A1Sp1 binding site polymorphism predisposes to osteoporotic fracture by affecting bone density and quality. J Clin Invest 2001; 107, 899- 907.

(32.) Simsek M, Cetin Z, Bilgen T, Taskin O, Luleci G, Keser I. Effects of hormone replacement therapy on bone mineral density in Turkish patients with or without COL1A1 Sp1 binding site polymorphism. J Obstet Gynaecol Res 2008;34:73-7.

(33.) Garcia-Giralt N, Nogues X, Enjuanes A, Puig J, Mellibovsky L, Bay-Jensen A, et al. Two new single nucleotide polymorphisms in the COLIA1 upstream regulatory region and their relationship with bone mineral density. J Bone Miner Res 2002;17:384-93.

(34.) Blades HZ, Arundel F? Carlino WA, Dalton A, Crook JS, Freeman JV, et al. Collagen gene polymorphisms influence fracture risk and bone mass acquisition during childhood and adolescent growth. Bone 2010;47:989-94.

(35.) Safarova A, Pala HG, Erbil D, Gezer NS. [Bone Mineral Density and Endogen Sex Steroid Hormone Association in Postmenopausal Healthy Women]. Journal of Turkish Society of Obstetrics and Gynecology (J Turk Soc Obstet Gynecol) 2011;8:118-24.

(36.) Li X, Huang J, Yi P Bambara RA, Hilf R, Muyan M. Single-chain estrogen receptors (ERs) reveal that the ERalpha/beta heterodimer emulates functions of the ERalpha dimer in genomic estrogen signaling pathways. Mol Cell Biol 2004;24:7681-94.

(37.) Jeedigunta Y, Bhoomi Reddy PR, Kolla VK, Munshi A, Ananthapur V, Narasimuiu G, et al. Association of estrogen receptor ex gene polymorphisms with BMD and their affecton estradiol levels in pre-and postmenopausal women in south Indian population from

(38.) Pollak A, Rokach A, Blumenfeld A, Rosen LJ, Resnik L, Dresner Pollak R. Association of oestrogen receptor alpha gene polymorphism with the angiographic extent of coronary artery disease. Eur Heart J 2004;25:240-5.

(39.) Bandres E, Pombo I, Gonzalez-Huarriz M, Rebollo A, Lopez G, Garcfa-Foncillas J. Association between bone mineral density and polymorphism of the VDR, ERalpha, COL1A1 and CTR genes in Spanish postmenopausal women. J Endocrinol Invest 2005;28:312-21.

(40.) Curro M, Marini H, Alibrandi A, Ferlazzo N, Condello S, Polito fj et al. The ESR2 Alul gene polymorphism is associated with bone mineral density in postmenopausal women. J Steroid Biochem Mol Biol 2011;127:413-7.

(41.) Ralston SH. Genetics of osteoporosis. Ann N Y Acad Sci 2010;1192:181-9.

(42.) Wolfe LA 3rd, Fling ME, Xue Z, Armour S, Kerner SA, Way J, et al. in vitro characterization of a human calcitonin receptor gene polymorphism. Mutat Res 2003;522:93-105.

(43.) Lau RY, Guo X. A Review on Current Osteoporosis Research:With Special Focus on Disuse Bone Loss. J Osteoporos 2011 ;2011:293808.

(44.) Kurban S, Mehmetogli I. Osteoprotegerin, Rank ve Rank Ligandi. Turk Biyokimya Dergisi {Turkish Journal of Biochemistry-Turk J Biochem) 2007;32:178-84.

(45.) Roshandel D, Holliday KL , Pye SR, Boonen S, Borghs H, Vanderschueren D. Genetic Variation in the RANKL/RANK/OPG Signaling Pathway Is Associated With Bone Turnover and Bone Mineral Density in Men. Journal of Bone and Mineral Research 2010; 25(8),183

(46.) Roshandel D, Holliday KL, Pye SR, Boonen S, Borghs H, Vanderschueren D, et al. Genetic variation in the RANKL/RANK/OPG signaling pathway is associated with bone turnover and bone mineral density in men. J Bone Miner Res 2010;25:1830-8.

(47.) Ferrari SL, Rizzoli R. Gene variants for osteoporosis and their pleiotropic effects in aging. Mol Aspects Med 2005;26:145-67.

(48.) Stewart TL, Ralston SH. Role of genetic factors in the pathogenesis of osteoporosis. J Endocrinol 2000;166:235- 45.

(49.) Gong Y Vikkula M, Boon L, Liu J, Beighton R Ramesar R, et al. Osteoporosis-pseudoglioma syndrome, adisorder affecting skeletal strength and vision, is assgnerd to chromosome region 11 q 12-13. Am J Hum Genet 1996;59:146-51.

(50.) Deng HW, Xu FH, Conway T, Deng XT, Li JL, Davies KM, et al. Is population bone mineral density variation linked to the marker D11S987 on chromosome 11q12-13? J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3735-41.

(51.) Ralston SH. Genetics of Osteoporosis. Proceedings of the Nutrition Society 2007;66:158-65.

(52.) Duncan EL, Danoy P, Kemp JP, Leo PJ, McCloskey E, Nicholson GC, et al. Genome-wide association study using extreme truncate selection identifies novel genes affecting bone mineral density and fracture risk. PLoS Genet 2011 7:e1001372.

(53.) Kou I, Takahashi A, Urano T, Fukui N, Ito H, Ozaki K, et al. Common variants in a novel gene, FONG on chromosome 2q33.1 confer risk of osteoporosis in Japanese. PLoS One 2011;6:e19641.

(54.) Logar DB, Komadina R, Prezelj J, Ostanek B, Trost Z, Marc J. Expression of bone resorption genes in osteoarthritis and in osteoporosis. J Bone Miner Metab 2007;25:219-25.

(55.) Marini f; Brandi ML. Pharmacogenetics of osteoporosis. F1000 Biol Rep 2010;2:63.

(56.) Kruk M, Ralston SH, Albagha OM. LPR polymorphisms and response to risedronate treatment in osteoporotic men. Calcif Tissue Int 2009;84:171-9.

(57.) Choi HJ, Choi JY, Cho SW, Kang D, Han KO, Kim SW, et al. Genetic polymorphism of geranyigeranyl diphosphate synthase (GGSPI) predicts bone density response to bisphosphonate theraphy in Korean women. Yonsei Med J 2010;51:231-8.

(58.) Fu X, Zhao X, Lu H, Jiang P, Ma X, Zhu S. Association between sleep duration and bone mineral density in Chinese women. Bone 2011;49:1062-6.

(59.) Greco EA, Fornah R, Rossi f; Santiemma V Prossomariti G, Annoscia C, et al. Introduction Is obesity protective for osteoporosis? Evaluation of bone mineral density in Individuals with high body mass index. Int J Clin Pract 2010;64:817-20.

(60.) Maurel DB, Boisseau N, Benhamou CL, Jaffre C. Alcohol and bone: review of dose effects and mechanisms .Osteoporos Int 2012;23:1-16.

(61.) Kraemer B, Schneider S, Rothmund R, Fehm T, Wallwiener D, Solomayer EF Influence of pregnancy on bone density: a risk factor for osteoporosis? Measurements of the calcaneus by ultrasonometry. Arch Gynecol Obstet 2011;14.

DOI: 10.4274/tod.46855

Sengul Tural, Nurten Kara, Gamze Alayli *

Ondokuz Mayis Universitesi Tip Fakultesi, Tibbi Biyoloji Anabilim Dali, Tibbi Genetik Bilim Dali, Samsun, Turkiye

* Ondokuz Mayis Universitesi Tip Fakultesi, Fiziksel Tip ve Rehabilitasyon Anabilim Dali, Samsun, Turkiye
Tablo 1. Osteoporozla iliskili fenotiplerin kalitsalligi (16)

Fenotip              Kahtsallik ([h.sup.2],%)

KMY                           %50-80
Kemik sekli                   %70-85
Kemik yapim-yikimi            %40-70
Kemik mikroyapisi             %50-60
Kirik                         %25-48

Tablo 2. Genetik calismalarda problemler ve sinirlamalar (7)

Yanlis pozitif sonuclar: Coklu karsilastirmalarda

Yanlis negatif sonuclar: ornek sayisinin az olmasi, istatistiksel
anlamin dusuk olmasi;

ilgili aday genlerin: hepsi tani mlanmamistlr

Populasyon secimi: Calisma grubuna yanlis orneklerin dahil
edilebilir

Hardy-Weinberg esitliginden (populasyonda genotiplerin
normal dagilimimdan sapma

Veri kalitesinin zayifligi: Genotiplemede %1'de hata

Fenotiplemenin kalitesi: Yanlis siniflandirma

Tablo 3. Osteoporozda Aday Genler (15,25)

GENIN ADII
LOKASYON                                    SEMBOL        KROMOZOMAL

Matriks protein molekulleri

Osteokalsin                                  BGLAP         1g25-q31
A2HS Glycoprotein                            AHSG            3g27
Osteopontin                                  SPP1          4g21-q25
Osteonektin                                  SPOCK        5g31,3-q32
Kollajen tip 1[alpha]1                      COL1A1       17g21,3-g22,1
Kollajen tip 1[alpha]2                      COL1A2          7g22,1

Matriksle iliskili enzimler

Katepsin K                                   CTSK            1g21
Alkalin fosfataz                             ALPL         1p36,1-p34
Karbonik Anhidraz II                          CA2            8g22
Matriks metalloproteinaz 3                   MMP3           11g22,3
Lizil Oksidaz                                 LOX        5g23,3-g31,2
Lizin hidroksilaz                            PLOD            1p36
Lizin hidroksilaz 2                          PLOD2         3g23??724
Lizin hidroksilaz 3                          PLOD3           7g36

Kalsiotropik (Steroid) Hormon/Reseptor/Enzimleri

Estrojen Reseptor [alpha]                    ESR1           6g25,1
Estrojen Reseptor [beta]                     ESR2            14g23
Aromataz                                    CYP 19          15g21,2
Androjen Reseptor                             AR             Xg11
Glukokortikoid Reseptor                    GR/NR3CI          5g31
Vitamin D reseptor                            VDR            12g13
Vitamin D baglanma proteini                 DPB/GC          19gl3,3
B3-adrenerjik Reseptor                       ADRB3        8p12-pl1,2
Peroksizom proliferator                      PPARG           3p25
aktive reseptor [gamma]
Kalsiyum duyarli Reseptor                    CASR          3g21??124
Kalsitonin Reseptor                          CALCR          7g21.3
Paratiroid Hormon                             PTH        11p15,3-pl5,1
PTH reseptor                                 PTHR1        3p22-p21,1
Epidermal Buyume Faktoru                      EGF            4g25
Gonadotropin salici hormon 1                 GNRH1        8p21-p11,2
Gonadotropin salici hormon                   GNRHR          4g21,2
Luteinlestirici hormon
  beta peptid                                 LHB          19g13.32
LH-kroireseptor gonadotropin                 LHCGR           2p21

Buyume faktorleri/Sitokinler/Reseptorler

Interlokin-1[beta] Reseptor Antagonist      IL-1 RN         2g14,2
Interlokin-4                                 IL-4           5g31,3
Interlokin-6                                 IL-6            7p21
Transforming Buyume Faktor [beta]1        TGF[beta]1        19g13,2
Transforming Buyume Faktor [beta]2        TGF[beta]2         1g41
Buyume Hormonu                                GH1          17g22-q24
Buyume Hormonu Reseptoru                      GHR          5p13-p12
Insulin Benzeri Buyume Faktoru 1             IGF1          12g22-q23
Insulin Benzeri Buyume 1                     IGF1R         15g25-q26
  Faktoru Reseptoru
Insulin Benzeri Buyume Faktoru 2             IGF2           11p15,5
Insulin Benzeri Buyume
  Faktoru Reseptoru 1                       IGF2R           6g26
IGF- baglanma proteini 3                    IGFBP3         7p14-p12
Tumor Nekrosis Faktor [alpha]                 TNF           6p21,3
TNF reseptor superaile/1[beta]              TNFRG5       1 p36,3-p36,2
Kemik Morfogenik Pretein 2                   BMP2            20p12
Kemik Morfogenik Pretein 3                   BMP3          4p14-q21
Sklerostin                                   SOST          17g12-q21
Osteoprotegerin                          OPG/TNFRSF11B       8g24
RANK                                     RANK/TNFSF11A      18g22,1
RANK ligand/OPG ligand                   RANKL/TNFSF11       13g14

Wnt-Sinyal yolaginda

Dusuk yogunluklu lipoprotein                 LRP5            11g12
  reseptor-iliskili protein 5

Homosistein yolagi

Metilen Tetra Hidro Folat Reduktaz           MTHFR          1p36.3
Sistathionin beta-sentaz                      CBS           21g22,3
Metil sentetaz reduktaz                      MTRR        5pl5,3-p15,2
Metilentetrahidrofolat                        MTR            1g43
homosistein s-metiltransferaz
Timidilat sentetaz                           TYMS          18p11,32

Diger Genler

Major Histocompability kompleks             MHC/HLA         6p21,3
Apolipoprotein E                             APOE           19g13,2
Rho guanin nukleotid
degisim faktor (Gef)   ARHGEF         3p14-p21
Albumin promotoru D bolgesi                   DBP           19g13,3
  baglanma proteini
Flamin B,[beta]                              FLNB           13p14,3
Integrin alfa1                               ITGA           5ql 1,2
Ras homolog gen ailesi, uye A                RHOA           3p21,3
Sklerosteosis                                SOST           17q11,2

Tablo 4. Genom capli Linkaj taramasinda KMY icin belirlenen
QTL'ler (16)

Kromozom   cm    En yakin   LOD skor      bolge      cinsiyet
                  markir

20p12      20    D20S905      2:89       Omurga      herikisi
20p12      20    D20S905      3:18     Femur boynu   herikisi
9g22       120    D9S930      2:71     Femur boynu   herikisi
6g27       190   DiSS281      2:27      Trokanter     erkek
2pter       0    D2S1780      3:98     Femur boynu    erkek
13g14      55    D13S788      3:46      Trokanter     erkek
13g14      60    D13S788      2:51     Femur boynu    erkek
3g25       177   D3S1279      2:43     Femur boynu    erkek
4g25       117   D4S1572      2:22     Femur boynu    erkek
7p14       57     D7S516      2:28     Femur boynu    erkek
10g21      80    D10S196      4:20     Femur boynu    erkek
16p13      31    D16S3075     2:52     Femur boynu    erkek
4g25       117   D4S1572      2:55     Femur boynu    Kadin
16g23      31    D1653091     2:28       Omurga       Kadin
18p11      48     D18S53      2:83       Omurga       Kadin
20g13      90    D20S196      3:20       Omurga       Kadin

Tablo 5. GWAS meta analizlkerinde KMY ile iliskisi belirlenen
genler (3,25)

GEN SEMBOLU   GEN ADI                                KROMOZOMAL
                                                      LOKASYON

MARK3         MAP/ mikrotubul affinite                14g32,3
              duzenleyici kinaz

MHC           Major histokompability                    6p21
              kompleks

TGFBR3        TGF reseptor III                          1p22

ZBTB40        Qinko Parmak ve BTB domain                lp36

GPR177        G protein cifti reseptor 177             1p31,3

SPTBN1        Spektrin                                  2p21

CTNNB1        Katenin                                   3p22

MEPE          Matriks ekstraselular                    4g21,1
              fosfoglikoprotein

MEF2C         MAIDS kutusu transkripsiyon               5g14
              enhansir faktor2

ESR1          Ostrojen Reseptor 1                       6g25

C6orf7        Kromozom 6 acik okuma                     6g25
              cercevesi 97

STARD3NL      STAR D3-N-terminal                        7p14

SFRP4         Salgilanan bukumlu-iliskili               7p14
              protein 4

FU42280       Fonksiyonu bilinmiyor                    7g21,3

FAM3C         Dizi benzerligi gosteren                  7g31
              aile3, C uyesi

VPS13B        Vaskbler protein                          8g22
              sirali-iliskili protein 13B

TNFRSF11B     TNF reseptor super aile,                  8g24
              11b uyesi

ARHGAP1       GTPaz aktive edici protein 1            11p11,2

LRP4          Dusuk yogunluklu lipoprotein            11p11,2
              reseptor-iliskili protein 4

LRP5          Dusuk yogunluklu lipoprotein            11g13,4
              reseptor-iliskili protein 5

DCDC5         Ciftkortin iceren bolge 1               11p14,1

SOX6          Cinsiyet belirleyici bolge Y-kutu 6      11p15

SP7           Osteriks;Sp 7                            12g13
              transkripsiyon faktoru

AKAP11        A kinaz (PRKA) baglayici                 13g14
              protein 11

TNFSF11       TNF(ligand) superaile,                   13g14
              uye 11 (RANKL)

ADAMTS18      ADAM trombospondinli                     16g23
              metallopeptidaz tip 1 motif 18

FOXL1, FOXC2  Forkhead gen                            16g24,3
              ailesi familyasindan

SOST          Sklerostin                              17g11,2

CRHR1         CRF Reseptor                            17g12q22

HDAC5         Histon deasetilaz                        17g21

TNFRSF11A     TNF reseptor sbperaile,                  18g21
              11a uyesi, NFKB aktivator

JAG1          Centikli protein 1 onculu                20p12
COPYRIGHT 2011 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2011 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Tural, Sengul; Kara, Nurten; Alayli, Gamze
Publication:Turkish Journal of Osteoporosis
Article Type:Disease/Disorder overview
Date:Dec 1, 2011
Words:5121
Previous Article:Diabetes mellitus and osteoporosis/Diabetes mellitus ve osteoporoz.
Next Article:Evaluation of the relationship between hand osteoarthritis and osteoporosis in postmenauposal women/Postmenopozal kadinlarda el osteoartriti ile...
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters