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Gamopatia monoclonal de significado incierto y otras entidades asociadas a paraproteinas monoclonales.

Monoclonal gammopathy of undetermined significance and other entities associated with monoclonal paraproteins

La gamopatia monoclonal de significado incierto (GMSI) es la mas frecuente de las gamopatias monoclonales (Figura 1), afectando 3-4% de la poblacion sobre los 50 anos de edad. Es una de las condiciones premalignas de mayor prevalencia en la poblacion general, diagnosticandose en la mayoria de los casos de manera incidental. La frecuencia de progresion a mieloma multiple sintomatico (MMS) u otras entidades relacionadas es de ~1% al ano y aunque todos los pacientes con MMS han evolucionada desde una GMSI, la mayoria de los pacientes con GMSI nunca progresan (1). Estas caracteristicas clinicas han consolidado una impresion de benignidad, enfocando su estudio al riesgo de progresion oncologica. Existe una creciente evidencia que indica que esta orientacion debe ampliarse.

Los estudios poblacionales han mostrado una disminucion en la sobrevida de los pacientes con GMSI debido a causas malignas y no malignas, lo que supone un posible rol independiente del diagnostico de GMSI en la mortalidad. Estos estudios han demostrado una asociacion de GMSI con osteoporosis, fracturas vertebrales y de cadera, trombosis venosas y arteriales, infecciones (bacterianas y virales), trastornos renales y enfermedades autoinmunes (2-4).

Se suma el riesgo de trasformacion maligna, una serie de condiciones asociadas a efectos patologicos inducidos por la paraproteina monoclonal. Este es un creciente grupo de enfermedades renales, neurologicas, dermatologicas y trastornos multisistemicos (5). En la mayoria de estas condiciones la poblacion maligna es minima y con frecuencia la gamopatia monoclonal subyacente no es sospechada. De importancia clinica es que el tratamiento antineoplasico puede lograr la regresion de algunos de estos cuadros.

En esta revision se intenta dar una actualizacion sobre GMSI y una vision global sobre las distintas entidades asociadas a paraproteinas monoclonales (Figura 2).

Gamopatia monoclonal de significado incierto

El diagnostico de GMSI requiere la presencia de tres criterios: paraproteina monoclonal menor a 3 g/dL, plasmocitosis medular menor a 10% y ausencia de dano de organos blanco asociados a mieloma (CRAB: hipercalcemia, falla renal, anemia y lesiones oseas). Hoy se reconocen tres entidades: GMSI no IgM (IgG o IgA), GMSI IgM y GMSI de cadenas livianas (Tabla 1) (6). La GMSI de cadenas livianas es una entidad recientemente caracterizada y tiene un menor riesgo de progresion a MMS (0,27% al ano), y un mayor riesgo de desarrollar falla renal (23% de los casos). Es posible que algunos casos catalogados como GMSI de cadenas livianas correspondan a falla renal o activacion policlonal (7).

La evaluacion de todo paciente con GMSI debe incluir una completa evaluacion clinica, una detallada caracterizacion de la paraproteina monoclonal, una evaluacion de la masa tumoral y la busqueda sistematica de evidencias de dano de organos blanco. Un panel de expertos ha recomendado el siguiente estudio (1):

* Historia y examen fisico detallado. Buscando signos de MM/amiloidosis

* Sangre: hemograma completo con VHS, BUN, calcemia, creatininemia, proteinas totales, albumina, beta-2 microglobulina.

* Identificacion y cuantificacion del componente monoclonal: electroforesis e inmunofijacion en suero y orina, cadenas livianas sericas libre, cuantificacion de inmunoglobulinas y proteinuria de 24 horas.

* Evaluacion de la infiltracion medular por celulas plasmaticas: biopsia y mielograma excepto en pacientes con isotipo IgG y proteina M < 1.5 g/dL.

* Estudio oseo con RM o PET CT, esto es opcional en pacientes de bajo riesgo

* *TAC torax y abdomen en busqueda de linfoadenopatias especialmente en pacientes con paraproteina IgM.

[FIGURA 2 OMITIR]

Debido a que la mayoria de los pacientes nunca progresaran a MM sintomatico es importante identificar factores de riesgo de progresion que permitan estratificar a los pacientes y orientar la estrategia de seguimiento. Se han descrito una serie de factores clinicos y biomarcadores asociados a progresion (Tabla 2). Para uso clinico se han desarrollado dos modelos, uno por el grupo de la Clinica Mayo y otro por el grupo espanol PETHEMA (Figura 3). El modelo de la Clinica Mayo reconoce tres factores de riesgo: isotipo no IgG, paraproteina [mayor que o igual a] 1.5 g/dL y un cociente de cadenas livianas libre sericas anormal (rango normal 0.26-1.65). El riesgo de progresion a 20 anos fue 5, 21, 37 y 58%, en pacientes con 0, 1, 2 y 3 factores, respectivamente (8). El modelo del grupo espanol utiliza la caracterizacion inmunofenotipica por citometria de flujo de las celulas plasmaticas en medula osea, identificando la proporcion de celulas plasmaticas neoplasicas y el contenido de DNA como marcador de aneuploidia. En este modelo la presencia de [mayor que o igual a] 95% de celulas plasmaticas clonales y aneuploidia fueron factores predictores, con un riesgo de progresion a cinco anos de 2, 10 y 46%, en pacientes con 0, 1 y 2 factores, respectivamente (9).

Debido a que el riesgo de progresion a MM sintomatico es constante en el tiempo, se recomienda el seguimiento de todos los pacientes con GMSI. Posiblemente pueden exceptuarse los pacientes anosos con una corta expectativa de vida. Estudios poblacionales demuestran que el seguimiento de los pacientes con GMSI reduce la frecuencia de complicaciones mayores como falla renal, fracturas vertebrales y compresion medular, al momento de diagnosticarse un MM sintomatico (10). Las recomendaciones para el seguimiento de los pacientes con GMSI se muestran en la Tabla 3.

Entidades asociadas a paraproteinas monoclonales

Enfermedades renales

La disfuncion renal es una frecuente complicacion en pacientes con MM sintomatico. En estos pacientes se ha descrito una serie de mecanismos patogenicos como rinon de mieloma (cast nephropathy), necrosis tubular aguda (por hipercalcemia o AINEs) o amiloidosis AL. Sin embargo, en los ultimos anos se ha descrito una serie de patologias renales atribuibles a desordenes de celulas plasmaticas clonales que no cumplen criterio de MM sintomatico (GMSI en su mayoria). En la actualidad estas entidades se agrupan bajo el termino de Gamopatia Monoclonal de Significado Renal (GMSR) (11). El espectro de patologias renales asociadas a GMSR es amplio, incluyendo entidades ya conocidas como amiloidosis AL y otras como enfermedad por deposito de inmunoglobulinas (que incluye enfermedad por deposito de cadenas livianas (LCDD), enfermedad por deposito de cadenas pesadas (HCDD) y enfermedad por deposito de cadenas livianas y pesadas (LHCDD)), tubulopatia proximal por cadenas livianas (con o sin sindrome de Fanconi), glomerulopatia proliferativa con deposito de Ig monoclonales y glomerulopatia C3 con gamopatia monoclonal (12). Las GMSR estan asociadas a una significativa morbilidad debido al deterioro progresivo de la funcion renal. El diagnostico precoz de la gamopatia monoclonal subyacente es crucial en el manejo, ya que la quimioterapia frecuentemente mejora el pronostico renal de los pacientes (13).

Para el diagnostico esta indicada la biopsia renal para determinar el tipo exacto de lesion renal asociada a la gamopatia y evaluar su severidad. Requiere tambien un completo estudio hematologico que incluya electroforesis e inmunofijacion en sangre y orina, y determinacion de cadenas livianas sericas libres (14).

Enfermedades neurologicas

Diversos trastornos del sistema nervioso periferico estan intimamente asociados a una paraproteina monoclonal (15). La polineuropatia puede ser causada por la interaccion de anticuerpos reactivos a antigenos presentes en los nervios perifericos o por deposito de inmunoglobulinas o amiloidosis.

Se distinguen tres subtipos clinicos de neuropatias paraproteinemicas:

* Polineuropatia simetrica desmielinizante distal

* Tipo polineuropatia desmielinizante inflamatoria cronica

* Polineuripatia periferica sensitivomotora axonal

Aproximadamente 10% de los pacientes con una polineuropatia sensitivomotora cronica tienen asociada una paraproteina monoclonal y 2/3 de estos pacientes son clasificados como GMSI.

La GMSI IgM se asocia a una polineuropatia sensitiva y motora simetrica desmielinizante. Usualmente es muy lentamente progresiva y predominantemente distal, con ataxia sensorial. En la mitad de estos casos se identifican anticuerpos antiglicoproteina asociada a mielina (antiMAG). En los pacientes antiMAG negativos se han identificados anticuerpos reactivos contra otros antigenos neurales, principalmente gangliosidos.

Las GMSI IgG e IgA se asocian a polineuropatia con mucho menos frecuencia que la GMSI IgM. Clinicamente se presenta frecuentemente como una polineuropatia sensitivomotora, de predominio distal. Con menor frecuencia, algunos casos se presentan con compromiso axonal.

Enfermedades dermatologicas

El pioderma gangrenoso es una lesion cutanea reportada en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal o con artritis, pero 2-20% de los casos se asocian a una gamopatia monoclonal, usualmente una GMSI IgA. Se ha reportado regresion de las lesiones luego del tratamiento antimieloma.

Dos condiciones se asocian a GMSI IgG: xantogranuloma necrobiotico y escleromixedema. El xantogranuloma necrobiotico se caracteriza por placas y papulas eritemato-violaceas, con tendencia a la atrofia central y preferencia a la localizacion periorbitaria. La paraproteina asociada es con mayor frecuencia una IgG kapa y algunos casos se asocian a crioglobulinemia. El tratamiento con alquilantes o terapia antimieloma es efectiva (16).

El escleromixedema es una afeccion caracterizada por una proliferacion de fibroblastos con deposito de mucina y colageno en la dermis reticular superior y media. Clinicamente se caracteriza por un extenso engrasamiento de la piel con un aspecto de empedrado (liquen mixedematoso). Frecuentemente se asocia a una paraproteina IgG lambda y en algunos casos se ha reportado mejoria el uso de talidomida o terapia antimieloma (5).

El sindrome de Schnitzler es un cuadro caracterizado por episodios recurrentes de rash urticarial, fiebre, artralgias o artritis, mialgias, adenopatias, esplenomegalia y la presencia de una gamopatia monoclonal IgM, usualmente kappa. Un 15-20% de los pacientes desarrollan enfermedad de Waldenstrom o linfoma y sin tratamiento tienen riesgo de desarrollar amiloidosis AA (17).

Enfermedades multisistemicas

La amiloidosis AL es la mas conocida de las gamopatias monoclonales con compromiso sistemico. Se caracteriza por el deposito de cadenas livianas mal plegadas en la forma de amiloide fibrilar resultando en la disfuncion del organo afectado. Sus principales caracteristicas clinicas son insuficiencia cardiaca, sindrome nefrotico, hepatoesplenomegalia, macroglosia, sindrome de tunel carpiano, polineuropatia sensitivomotora y neuropatia autonomica. El diagnostico usualmente se realiza en etapas avanzadas de la enfermedad y el pronostico esta determinado en gran medida por el compromiso cardiaco (18).

El sindrome de POEMS es un trastorno multisistemico caracterizado por polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, gamopatia monoclonal, lesiones oseas escleroticas y lesiones cutaneas. Otras importantes caracteristicas son papiledema, sobrecarga de volumen extravascular, trombocitosis, niveles elevados de VEGF y estudios de funcion pulmonar anormal. El clon maligno puede estar presente en la medula osea o presentarse como un plasmocitoma. El tratamiento antineoplasico (radioterapia o terapia antimieloma) produce una rapida mejoria de la sintomatologia (19).

Otras manifestaciones hematologicas asociadas a GMSI

Se ha descrito la presencia de GMSI en otras condiciones como aplasia pura de serie roja (20), purpura trombocitopenico inmunologico refractaria (21), enfermedad de von Willebrand adquirido (22). El rol de la gamopatia monoclonal en estas condiciones clinicas aun es incierto.

Conclusiones

El espectro de condiciones clinicas asociadas a gamopatias monoclonales es muy amplio. Debido a que en la mayoria de los casos la gamopatia monoclonal se presenta en una etapa premaligna (GMSI) no hay sintomas directamente relacionados a la masa tumoral. Es por esto necesario incluir la busqueda sistematica de una gamopatia monoclonal en algunas condiciones como disfuncion renal de causa no establecida, polineuropatia, insuficiencia cardiaca de causa no clara y situaciones de compromiso multisistemico. En una mayoria de casos el diagnostico y tratamiento precoz de la gamopatia monoclonal subyacente puede mejorar significativamente el pronostico de los pacientes.

Referencias

(1.) Van de Donk NW, Palumbo A, Johnsen HE, Engelhardt M, Gay F, Gregersen H, et al. European Myeloma Network. The clinical relevance and management of monoclonal gammopathy of undetermined significance and related disorders: recommendations from the European Myeloma Network. Haematologica. 2014 Jun; 99 (6): 984-96.

(2.) Kristinsson SY, Bjorkholm M, Andersson TM, Eloranta S, Dickman PW, Goldin LR, et al. Patterns of survival and causes of death following a diagnosis of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a population-based study. Haematologica. 2009 Dec; 94 (12): 1714-20.

(3.) Kristinsson SY, Tang M, Pfeiffer RM, Bjorkholm M, Goldin LR, Blimark e, et al. Monoclonal gammopathy of undetermined significance and risk of infections: a population-based study. Haematologica. 2012 Jun; 97 (6): 854-8.

(4.) Kristinsson SY, Pfeiffer RM, Bjorkholm M, Goldin LR, Schulman S, Blimark e, et al. Arterial and venous thrombosis in monoclonal gammopathy of undetermined significance and multiple myeloma: a population-based study. Blood. 2010 Jun 17; 115 (24): 4991-8.

(5.) Glavey SV, Leung N. Monoclonal gammopathy: The good, the bad and the ugly. Blood Rev. 2016 May; 30 (3): 223-31.

(6.) Rajkumar SV, Dimopoulos MA, Palumbo A, Blade J, Merlini G, Mateos MV, et al. International Myeloma Working Group updated criteria for the diagnosis of multiple myeloma. Lancet Oncol. 2014 Nov; 15 (12): e538-48.

(7.) DispenzieriA, Katzmann JA, Kyle RA, Larson DR, Melton LJ 3rd, eolby ct, et al. Prevalence and risk of progression of light-chain monoclonal gammopathy of undetermined significance: a retrospective population-based cohort study. Lancet. 2010 May 15; 375 (9727): 1721-8.

(8.) Rajkumar SV, Kyle RA, Therneau TM, Melton LJ 3rd, Bradwell AR, Ctark RJ, et al. Serum free light chain ratio is an independent risk factor for progression in monoclonal gammopathy of undetermined significance. Blood. 2005 Aug 1; 106 (3): 812-7.

(9.) Perez-Persona E, Vidriales MB, Mateo G, Garcia-Sanz R, Mateos MV, de Coca AG, et al. New criteria to identify risk of progression in monoclonal gammopathy of uncertain significance and smoldering multiple myeloma based on multiparameter flow cytometry analysis of bone marrow plasma cells. Blood. 2007 Oct 1; 110 (7): 2586-92.

(10.) Go RS, Gundrum JO, Neuner JM. Determining the clinical significance of monoclonal gammopathy of undetermined significance: a SEER-Medicare population analysis. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2015 Mar; 15 (3): 177-186.

(11.) Leung N, Bridoux F, Hutchison CA, Nasr SH, Cockwell P, Fermand JP, et al. International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Monoclonal gammopathy of renal significance: when MGUS is no longer undetermined or insignificant. Blood. 2012 Nov 22; 120 (22): 4292-5.

(12.) Sethi S, Fervenza FC, Rajkumar SV. Spectrum of manifestations of monoclonal gammopathy-associated renal lesions. Curr Opin Nephrol Hypertens. 2016 Mar; 25 (2): 127-37.

(13.) Kourelis TV, Nasr SH, Dispenzieri A, Kumar SK, Gertz MA, Fervenza FC, et al. Outcomes of patients with renal monoclonal immunoglobulin deposition disease. Am J Hematol. 2016 Aug 8. doi: 10.1002/ajh.24528.

(14.) Bridoux F, Leung N, Hutchison CA, Touchard G, Sethi S, Fermand JP, et al. International Kidney and Monoclonal Gammopathy Research Group. Diagnosis of monoclonal gammopathy of renal significance. Kidney Int. 2015 Apr; 87 (4): 698-711.

(15.) Rison RA, Beydoun SR. Paraproteinemic neuropathy: a practical review. BME Neurol. 2016 Jan 28; 16:13.

(16.) Higgins LS, Go RS, Dingli D, Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, et al. Clinical features and treatment outcomes of patients with necrobiotic xanthogranuloma associated with monoclonal gammopathies. Clin Lymphoma Myeloma Leuk. 2016 Aug; 16 (8): 447-52.

(17.) Simon A, Asli B, Braun-Falco M, De Koning H, Fermand JP, Grattan C, et al. Schnitzler's syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy. 2013; 68 (5): 56-8.

(18.) Kastritis E, Dimopoulos MA. Recent advances in the management of AL Amyloidosis. Sr J Haernatol. 2016 Jan; 172 (2): 170-86.

(19.) Dispenzieri A. POEMS syndrome: update on diagnosis, risk-stratification, and management. Am J Hematol. 2015 Oct; 90 (10): 951-62.

(20.) Korde N, Zhang Y, Loeliger K, Poon A, Simakova O, Zingone A, et al. Monoclonal gammopathy-associated pure red cell aplasia. Sr J Haematol. 2016 Jun; 173 (6): 876-83.

(21.) Mahevas M, Gerfaud-Valentin M, Moulis G, Terriou L, Audia S, Guenin S, et al. Characteristics, outcome and response to therapy of multirefractory chronic immune thrombocytopenia. Blood. 2016 Jun 27. pii: blood-2016-03-704734.

(22.) Voisin S, Hamidou M, t.efrancolsA, Sigaud M, Mahe B, Trossaert M. Acquired Von Willebrand syndrome associated with monoclonal gammopathy: a single-center study of 36 patients. Medicine (Baltimore). 2011 Nov; 90 (6): 404-11.

GUILLERMO CONTE, GASTON FIGUEROA, * SANTIAGO DE CHILE (CHILE)

Dr. Guillermo Conte: MD, FACP. Profesor Titular de Medicina, Jefe Seccion Hematologia, Hospital Clinico, Universidad de Chile; Dr. Gaston Figueroa: Universidad de Chile. Santiago de Chile (Chile).

Correspondencia a: Dr. Guillermo Conte

E-mail: gfconte@gmail.com
Tabla 1. Tipos de GMSI. *CRAB: hipercalcemia (> 11 mg-dL),
insuficiencia renal (creatininemia > 2 mg-dL), anemia (< 10 g-dL),
lesiones oseas (una o mas lesiones liticas en serie osea, TAC o
PET-CT)

Tipo de    Definicion                       Tasa de        Eventos
GMSI                                       progresion   primarios de
                                             anual        progresion

GMSI no    Paraproteina monoclonal             1%       MM sintomatico
IgM        serica (IgG o IgA) < 3 g/dL

           Plasmocitosis clonal en                      Plasmocitoma
           medula < 10%

           Ausencia de dano de organos
           blanco (CRAB) * o
           amiloidosis AL

GMSI IgM   Paraproteina monoclonal           1.50%      M. Waldenstrom
             serica IgM < 3 g/dL

           Infiltracion                                 Amiloidosis AL
           linfoplasmocitica en medula
           osea < 10%

           Ausencia de anemia, sintomas                 MM sintomatico
           constitucionales,                            (raro)
           hiperviscosidad, adenopatias,
           hepatoesplenomegalia u otra
           evidencia de dano organico
           atribuible al desorden
           linfoplasmocitario.

GMSI de    Cociente anormal de cadenas       0.30%      MM de CL
cadenas    livianas libre sericas (FLC <
livianas   0.26 o > 1.65) Aumento de la
           cadena liviana libre
           comprometida (Aumento de
           FLC-x si cociente es > 1,65,
           aumento de FLC-[lambda] si
           cociente es < 0.26)

           Inmunofijacion de cadenas
           pesadas de inmunoglobulinas
           negativo

           Ausencia de dano de organos
           blanco (CRAB) o amiloidosis
           AL.

           Plasmocitosis clonal en
           medula < 10%

           Proteina monoclonal en orina
           < 0.5 g/24 horas

Tabla 2. Factores predictores de progresion en GMSI.

                      Factores predictores

Masa tumoral          Nivel de paraproteina monoclonal (<1.5 gr/dL vs
                      [mayor que o igual a] 1.5 gr/dL)

                      Porcentaje de infiltracion de celulas
                      plasmaticas en la MO (<5% vs [mayor que o igual
                      a] 5%

Proporcion de         Presencia de >95% de plasmocitos clonales
celulas plasmaticas
clonales              Reduccion de inmunoglobulinas no clonales

Caracteristicas       Isotipo no IgG
biologicas del clon
maligno               Produccion de cadenas livianas libres

                      Anormalidades citogeneticas

                      Aneuploidia (contenido de DNA por citometria de
                      flujo)

                      Aumento en marcadores de resorcion osea

                      Perfil de expresion genica (GEP70 risk score)

                      Presencia de celulas plasmaticas circulantes

                      Presencia de celulas B clonales circulantes

                      Heterogeneidad clonal

                      Presencia de microRNA circulantes (miR-744 y
                      let-7e)

Estudios de           Presencia de lesiones focales en MRI
imagenes

Tabla 3. Recomendaciones para el seguimiento de los pacientes
con GMSI.

GMSI de bajo riesgo *               GMSI no de bajo riesgo

Control a los seis meses, y si se   Control a los seis meses y
encuentra estable luego cada 1-2    luego anual
anos.

* Utiliza el modelo de la clinica mayo (Isotipo IgG, proteina M < 1.5
gr/dL y cociente normal de cadenas livianas libre sericas).

El seguimiento debe incluir anamnesis y examen fisico (con enfasis en
sintomas o signos de dano de organos blanco, adenopatias,
organomegalia, hiperviscosidad y amiloidosis) y estudios de
laboratorio (cuantificacion de proteina M, hemograma, creatininemia y
calcemia).

En casos con cadenas livianas libre elevada debe incluirse pro-BNP y
proteinuria para detectar dano de organos asociado al deposito de
cadenas livianas o amiloidosis.

+ Evaluacion y tratamiento de la osteoporosia

+ Inmunizaciones

Figura 1. Frecuencia de las distintas gamopatias monoclonales (Kyle
RA, Rajkumar SV. Hematol Oncol Clin NA 2007; 21:1093)

Mayo Clinic 1960-2006 N = 36.392

GMSI              58%
Mieloma           18%
Amiloidosis       9%
MM asintomatico   4%
Plasmocitoma      2%
Macro. Wald.      2%
Otros             7%

Nota: Tabla derivada de grafico segmentado.

Figura 3. Modelos de prediccion de progresion en GMSI.

Modelo Clinica Mayo
(Progresion a 20 anos)

0   51%
1   21%
2   37%
3   58%

Modelo grupo PETEMA
(Progresion a 5 anos)

0   2%
1   10%
2   46%

Nota: Tabla derivada de grafico barra.
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Author:Conte, Guillermo; Figueroa, Gaston
Publication:Acta Medica Colombiana
Date:Jul 1, 2016
Words:3465
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