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GEN-012: Sindrome PHACE: malformaciones en fosa posterior de cerebro, hemangioma facial extenso, anomalias arteriales, cardiacas y ojo. ?angiogenesis alterada?

(PHACE syndrome: malformations in the posterior fossa of the brain, extensive facial hemangioma, arterial, cardiac and eye abnormalities. Altered angiogenesis?)).

Introduccion

El termino PHACE es un acronimo que hace referencia a malformacion en fosa posterior de cerebro (P), hemangioma facial extenso (H), anomalias arteriales (A), anomalias cardiacas (C) y malformacion de globo ocular (E), si a ello se le agrega defecto de desarrollo ventral (defectos de esternon y rafe supraumbilical se le anade (S). Hasta la fecha se desconoce la causa del sindrome. La predominancia de afectados del sexo femenino hace suponer una herencia dominante ligada al cromosoma X con letalidad en el varon. En este trabajo, se presenta un paciente varon con diagnostico de PHACE. Los casos reportados exhiben una gran variabilidad y compromiso de las anomalias de grandes vasos. Nosotros creemos que el hemangioma y las anomalias cerebral, cerebelar, ocular y otras parecen ser una consecuencia de un defecto de la vasculogenesis temprana.

Caso Clinico

Recien nacido de 24 dias, masculino, con hemangioma en region orbitaria y periorbitaria izquierda. Antecedentes familiares: padres no consanguineos y aparentemente sanos, sin antecedentes familiares similares al proposito. Producto de I gesta, simple. Niega ingesta de medicamentos durante la gestacion. Ecografia fetal (20 semanas) reporto tumor en ojo derecho. Recien nacido de 38 semanas, respiro inmediatamente al nacer. Al momento del nacimiento se observa hemangioma en region orbitaria y periorbitaria izquierda (Figura 1). Examen fisico: peso 3,4 k (percentil 3); estatura 52 cm (percentil 10); circunferencia cefalica 39 cm (percentil 75). Normocefalo, fontanela anterior abierta, pelo fino abundante en frente, hemangioma orbitario izquierdo de 6x4 cm, Pabellones auriculares bien implantados, paladar indemne. Cuello movil, simetrico; ruidos cardiacos sin soplo. Abdomen sin visceromegalias. Testiculos en escroto, pene: 3.5 cm. Desarrollo psicomotor: reflejos de moro y succion presentes, fuerza muscular conservada, sin control cefalico, apertura ocular derecha conservada. Ecograma abdomino-pelvico: normal. Resonancia magnetica cerebro--orbitaria: displasia de globo ocular izquierdo, trastorno de la migracion neuronal, displasia cortical en hemisferio cerebral izquierdo, con sistema ventricular lateral asimetrico debido a surco cortical en hemisferio izquierdo con desplazamiento contralateral. Tomografia computada angiografica de craneo: hipoplasia del segmento A1 de la arteria cerebral anterior izquierda, arteria vertebral izquierda hipoplasica. Tomografia computada de craneo: globo ocular izquierdo sin cristalino, exoftalmos de maximo grado, signos de atrofia cerebral, ventriculomegalia dependiente de cuerno posterior de ventriculo lateral izquierdo y herniacion de la linea media hacia la derecha. Ecocardiograma normal. Estudio patologico de globo ocular izquierdo: hemangioma mixto (capilar y cavernoso). Proliferacion vasos sanguineos, pequenos vasos y presencia de canales vasculares prominentes, proliferacion fibro-conectivo transmural, areas de hemorragia transmural, congestion y dilatacion vascular.

La investigacion fue realizada en el Instituto de Investigaciones Geneticas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia, garantizando los Derechos Humanos, con Asesoria Juridico externa, siguiendo los lineamientos de la Declaracion de Helsinki de 1975, revisada en 1983 y el consentimiento informado de los participantes o sus representantes.

Discusion

La presencia de hemangioma facial extenso asociado al menos a una malformacion de arterias cerebrales, cardiovascular, malformaciones en fosa posterior de cerebro o de ojo establece el diagnostico de PHACE (1,2). Los hemangioma pueden clasificarse en localizados (originados de un centro) o segmental (cubren un territorio anatomico) (3) y corresponden a unidades de desarrollo conocidas (4); estos ultimos tiene mas riesgo de complicaciones y anomalias estructurales asociadas (3). Los hemangiomas faciales pueden dividirse en ocho categorias basados en su localizacion: temporal--ocular, medio maxilar, latero--mandibular incluyendo el labio inferior completo, centro--mandibular, extremo nasal, frontal--nasal, lateral maxilar y retro orbitario / periorbitaria (5). Segun esta clasificacion, la ubicacion del hemangioma en nuestro paciente es retro--orbitario izquierdo con extension a las areas temporal--ocular izquierda, medio--maxilar izquierda y latero--maxilar izquierdo, lo cual apoya que hemangiomas extensos abarcan a menudo mas de una categoria anatomica (5). Hemangiomas orbitarios han sido reportados por otros investigadores (6). Las lesiones vasculares localizadas intra o extracraneal relacionados con el hemangioma cutaneo pueden ser del tipo displasias, origen o curso aberrante, agenesia, hipoplasia, estenosis, oclusion, persistencia de vasos fetales o presencia de aneurismas saculares (2). Creemos que procesos comunes del desarrollo embrionario correspondiente a la angiogenesis y vasculogenesis puedan ser la base del sindrome PHACE(S). El defecto genetico del sindrome PHACE(S) puede involucrar a genes intimamente relacionados con la angiogenesis y vasculogenesis embrionaria expresados en la formacion de corazon, aorta y grandes vasos, por lo que cualquier anomalia vascular puede conllevar a malformaciones en cerebro, cerebelo y estructuras vasculares de cerebro, asi como, defectos arteriales de estenosis y oclusion. Existen mecanismos celulares y moleculares subyacentes que permanecen oscuros y los patrones segmentarios observados sugieren que en cada uno de los casos algunos procesos comunes del desarrollo han resultados alterados (5). Las anomalias arteriales detectadas en nuestro paciente fueron hipoplasia del segmento A1 de la arteria cerebral anterior izquierda e hipoplasia de arteria vertebral izquierda, ipsilateral al hemangioma retro-orbitario izquierdo. Este hallazgo concuerda con lo reportado donde los pacientes con hemangiomas orbitarios, periorbitarios y en region lateral de cuero cabelludo presentan anomalias arteriales localizadas exclusivamente en el hemisferio cerebral adyacente o enfermedad vascular cerebral bilateral. El paciente reportado exhibia hemangioma medio facial mas tortuosidad bilateral de arterias cerebrales anteriores y el lobulo frontal izquierdo estaba mas afectado (2). Tambien se han reporta pacientes con ausencia de arteria vertebral ipsilateral, contralateral y con un origen comun al hemangioma, agenesia de arteria carotida izquierda donde la vascularizacion de ambos hemisferios cerebrales dependian de la arteria carotida derecha, tambien presentaban presentaba displasia cortical cerebral e hipoplasia de hemisferio cerebral del mismo lado del hemangioma facial (7). Del mismo modo, se han reportado pacientes con displasia cortical compleja en region frontal izquierda caracterizada por un profundo plegamiento paquigirico de la corteza y una banda de materia gris revistiendo la pared del ventriculo lateral (8). Nuestro paciente presento displasia cortical a nivel del hemisferio cerebral izquierdo, el sistema ventricular lateral era asimetrico debido a surco cortical del hemisferio izquierdo con desplazamiento contralateral.

Por lo tanto, ?son los hemangiomas, las malformaciones cerebrales, cerebelares y oculares vistas en el sindrome PHACE(S) consecuencia de las anomalias en la formacion de grandes vasos arteriales? Nosotros hipotetizamos que si. Es probable que la causa ocurra en etapas muy tempranas del desarrollo embrionario durante la vasculogenesis. El compromiso de celulas neuroectodermales, mesenquimales y endoteliales en la vasculogenesis corresponda a un Defecto de Campo de Desarrollo de la Vasculogenesis.

La asociacion de hemangioma / anomalias del desarrollo implica un complejo defecto neuroectodermal durante la embriogenesis temprana; existen mecanismos celulares y moleculares que permanecen desconocidos o poco entendidos y que la observacion de patrones segmentales sugiere que el desarrollo inicial ha sido alterado (5), por lo que factores de crecimiento pueden estar involucrados en la patogenesis de las oclusiones vasculares.

La interrupcion de las interacciones de factor de crecimiento / receptor y de la cascada de senales de traduccion y factores de transcripcion resultaria en una vasculogenesis anormal y en consecuencia a defectos vasculares tales como displasias, origen o curso aberrante, agenesia, hipoplasia, estenosis, oclusion, persistencia de vasos fetales, y por ende un deficit de flujo sanguineo a campos de desarrollo primario y secundario (organogenesis). Por una parte, la no formacion de grandes vasos pudiese sobre-estimular la angiogenesis del tejido comprometido y en consecuencia la formacion del hemangioma. Es de esperarse que grandes defectos en la formacion de grandes vasos correspondan a hemangiomas segmentales extensos; y por otra parte, el comprometimiento del flujo vascular a regiones o campos en pleno desarrollo pueda originar anomalias cerebral, cerebelar y oculares como las observadas en PHACES. No obstante, de tratarse de un defecto genetico en la vasculogenesis embrionaria, y por lo tanto de un defecto de Campo de Desarrollo, es de esperarse que la vasculogenesis embrionaria general estarian alterada, pero eso no es lo que se observa, se observa que las anomalias cardiacas y vasculares son muy especificas (corazon, arteria aorta, carotidas internas y externas, vertebrales, cerebrales, entre otras) y muy raramente vasculatura abdominal o de miembros; al mismo tiempo las localizaciones de los hemangiomas observados se corresponden con el area anatomica perteneciente a la anomalia vascular. Esto hace suponer que puedan existir genes especificos de la vasculogenesis para campos de desarrollo especificos.

Por otra parte, existe una predominancia de afectados del sexo femenino, lo cual sugiere una herencia dominante ligada al cromosoma X con letalidad en el varon (2,4). No obstante, ?como explicar la ocurrencia en varones? Quizas un evento mutacional en etapa postcigotica originando un mosaico es posible.

Los factores que han sido implicados en la regulacion de celulas vasculares incluyen a factores de crecimiento del endotelio vascular (VEGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento transformador beta-1 (TGF-[beta]1), factor de crecimiento basico de fibroblasto (bFGF), receptores de los factores de crecimiento del endotelio vascular (Fig.1), receptores TIE-1 y TIE-2, angiopoyetinas, factores de coagulacion, entre otros. Los VEGF son mitogenos especificos de celulas endoteliales, factores de la permeabilidad vascular y reguladores claves de la vasculogenesis y angiogenesis.

Palabras clave: PHACE; angiogenesis; malformacion; hemangioma.

Referencias

(1.) Metry DW, Dowd CF, Barkovich AJ, Frie den IJ. The many faces of PHACE syndrome. J Pediatr 2001; 139(1):117-123.

(2.) Geoffrey L. Heyer, Michael M. Dowling, Daniel J. Licht, Stacey Kiat-Hong Tay, Kimberly Morel, Maria C. Garzon, Meyers P. The Cerebral Vasculopathy of PHACES Syndrome. Stroke 2008; 39:308-316.

(3.) Chiller KG, Passaro D, Frieden IJ. Hemangiomas of infancy: clinical characteristics, morphologic subtypes, and their relationship to race, ethnicity, and sex. Arch Dermatol 2002;138(12):1567-1576.

(4.) Waner M, North PE, Scherer KA, Frieden IJ, Waner A, Mihm MC Jr. The nonrandom distribution of facial hemangiomas. Arch Dermatol 2003; 139(7):869-875.

(5.) Haggstrom AN, Lammer EJ, Schneider RA, Marcucio R and Frieden IJ. Embryonic Facial Development Patterns of Infantile Hemangiomas: New Clues to Hemangioma Pathogenesis. Pediatrics 2006; 117:698-703.

(6.) Bronzetti G, Giardini A, Patrizi A, Prandstraller D, Donti A, Formigari R, Bonvicini M, Picchio FM. Ipsilateral hemangioma and aortic arch anomalies in posterior fossa malformations, hemangiomas, arterial anomalies, coarctation of the aorta, and cardiac defects and eye abnormalities (PHACE) anomaly: report and review. Pediatrics 2004; 113(2):412-415.

Wilmer Delgado [1,2], Ernesto Solis [2], Jesus Delgado [3], Gisbel Ferrer [1].

[1] Escuela de Medicina.

[2] Instituto de Investigaciones Geneticas, Facultad de Medicina, Universidad del Zulia. Estado Zulia. Republica Bolivariana de Venezuela.

[3] Programa Nacional de Derecho, Aldea Universitaria Aristides Urdaneta, Mision Sucre, Universidad Bolivariana de Venezuela.

gisbel_fr@hotmail.com

Leyenda: Fig.1. Hemangioma facial en region orbitaria y periorbitaria izquierda.
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Title Annotation:Genetica
Author:Delgado, Wilmer; Solis, Ernesto; Delgado, Jesus; Ferrer, Gisbel
Publication:Investigacion Clinica
Article Type:Ensayo
Date:Mar 15, 2017
Words:1901
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