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Fundamentals and considerations of the canine endometrial pathology/Fundamentos y consideraciones de la patologia endometrial canina.

INTRODUCCION

En la clinica de animales pequenos, la patologia uterina mas diagnosticada en caninos y, por consecuencia la mas reconocida, es la piometra. Esta entidad se describe como una enfermedad posestral aguda o cronica, de hembras adultas enteras, que se caracteriza por acumulacion de pus en el utero y signos reproductivos, sistemicos, hematologicos e imagenologicos variables (Feldman y Nelson, 1996; Tello et al, 1996; Johnston et al, 2001; Faldyna et al, 2001; Root Kustritz y Barber, 2003; Hagman, 2012; Haas et al., 2016).

La piometra tambien ha sido denominada piometritis, complejo piometra, endometritis catarral, endometritis purulenta, endometritis quistica cronica, endometritis purulenta cronica y complejo hiperplasia endometrial quistica-piometra, siendo esta ultima denominacion la mas utilizada (Feldman y Nelson, 1996; Harvey, 1998; Noakes et al., 2001; Johnston et al., 2001; Root Kustritz y Barber, 2003; Fontbonne, 2010; Kempisty et al., 2013).

Cabe destacar que el concepto de complejo hiperplasia endometrial-piometra (HEQP) de la perra fue introducido hace casi seis decadas a partir del estudio y la descripcion de cuatro categorias de patologia uterina, en las cuales el denominador comun era la hiperplasia endometrial, un trastorno proliferativo progresivo asociado a la exposicion cronica del revestimiento uterino a los esteroides ovaricos, el cual puede generar quistes endometriales en su etapa mas avan zada (Dow, 1957, 1958, 1959). Si bien esta nomenclatura ha sido aceptada por diversos autores a traves del tiempo (Feldman y Nelson, 1996; Harvey, 1998; Noakes et al., 2001; Johnston et al., 2001; Root Kustritz y Barber, 2003; Arora et al., 2016; Fontbonne, 2010; Kempisty et al., 2013), tambien ha sido senalada como un dogma de la patologia reproductiva canina (Verstegen et al., 2008), pese a la evidencia aportada a inicios del siglo XXI por estudios que estarian indicando que la hiperplasia endometrial quistica y la piometra serian entidades con desarrollos independientes (De Bosschere et al., 2001, 2002b).

Resulta llamativo observar que los mecanismos precisos de la patogenesis de la hiperplasia endometrial quistica y su relacion o posible relacion con la presentacion de piometra en la perra aun no son del todo bien comprendidos (Kida et al., 2010; Kempisty et. al., 2013, Enginler et al., 2014). Empero, en tiempos recientes, la incorporacion de tecnicas como biopsia uterina, inmunocitoquimica y analisis computarizado de imagen, asi como tambien el mayor conocimiento de la funcion de los receptores uterinos a hormonas esteroidales, han permitido una nueva aproximacion a la comprension de la patologia endometrial canina (Groppetti et al., 2010; Christensen et al., 2012; Schlafer, 2012).

El proposito de la presente revision bibliografica fue contribuir al conocimiento de la patologia endometrial canina, entregando fundamentos y consideraciones sobre la relacion o posible relacion entre la hiperplasia endometrial quistica y la piometra.

Fisiologia Reproductiva de la Perra

Entre los animales domesticos, la perra (Canis lupus familiaris) posee una biologia reproductiva excepcional, clasificandosela como hembra monoestrica tipica, politoca, no estacional y ovuladora espontanea (Concannon, 2011), con un intervalo interestral (IIE) entre 4 y 12 meses (Sanchez, 1999).

El ciclo reproductivo de la perra se caracteriza por un prolongado periodo de anestro, durante el cual la hembra no evidencia signos de actividad ovarica. A este periodo le sigue la fase del proestro, con una duracion promedio de nueve dias, que se caracteriza por una importante actividad folicular y secrecion de 17[beta]-estradiol, con la aparicion de signos clinicos tales como edema vulvar, descarga vaginal sanguinolenta y atraccion del macho. Endocrinologicamente, el proestro finaliza con la aparicion del pico de hormona luteinizante (LH) (Concannon, 2011). En la fase siguiente, el estro, aparece la receptividad sexual y una marcada queratinizacion del epitelio vaginal, con una duracion promedio de nueve dias. Durante el primer tercio del estro suele ocurrir el pico de LH y la ovulacion con el consecuente desarrollo de los cuerpos hemorragicos y cuerpos luteos (Groppetti et al., 2015). Una vez finalizada la receptividad sexual y que el epitelio vaginal disminuye significativamente el nivel de queratinizacion celular, se senala que ha comenzado el metaestro o diestro (fase lutea), durante el cual, los niveles plasmaticos de progesterona ([P.sub.4]) se mantienen elevados (>2 ng/ml) por alrededor de 60 a 90 dias (Concannon, 2011).

En la perra, a traves del ciclo estral, el revestimiento uterino experimenta una serie de modificaciones macroscopicas, microscopicas y moleculares, asociados principalmente a la influencia de estrogenos y [P.sub.4] (Fernandes et al., 1989; De Bosschere et al., 2002a; Schlafer, 2012). En la fase estrogenica ocurre proliferacion celular e incremento de la vascularizacion, mientras que en la fase progestacional (diestro), el endometrio presenta dos etapas principales de crecimiento y otra de diferenciacion (Barrau et al., 1975). Luego, desde el diestro medio hasta el anestro temprano, es caracteristica la presencia de eventos degenerativos y regenerativos del endometrio (Groppetti et al., 2010).

Durante el diestro, por efecto de la [P.sub.4], el endometrio tiene sus glandulas plenamente desarrolladas y activas. Esta condicion predispone a la perra al desarrollo de la hiperplasia endometrial quistica y la piometra, patologias caracteristicas de esta etapa del ciclo estral (Gobello, 2011).

Fundamentos y Consideraciones de la Patologia Endometrial Canina

Hiperplasia endometrial quistica

La hiperplasia endometrial quistica (HEQ) de la perra es considerada como un trastorno reproductivo subclinico que puede o no afectar la fertilidad y se le ha asociado con una respuesta anormal del endometrio a los esteroides ovaricos. Se caracteriza por engrosamiento del endometrio, atribuido al aumento en numero y tamano de las celulas epiteliales y de las glandulas endometriales (Schlafer, 2012).

La prolongada estimulacion hormonal durante la fase diestral del ciclo sexual de la perra condicionaria un incremento en el numero y la actividad de las celulas secretoras, con la consiguiente acumulacion de exudados en el utero (Chen et al., 2001). Ademas, esta hiperplasia e hipertrofia glandular con hipersecrecion de las glandulas endometriales facilitaria la formacion de quistes con liquido esteril en el utero (Verstegen et al., 2008; Schlafer, 2012). Varios autores estiman que la HEQ es un estado previo y necesario para la presentacion de piometra en la perra (Feldman y Nelson, 1996; Harvey, 1998; Johnston et al., 2001; Root Kustritz y Barber, 2003; Fontbonne, 2010).

Desde hace decadas, el complejo HEQP ha sido asociado con desordenes hormonales, tales como quistes ovaricos, hiperestrogenismo y ovarios poliquisticos (Dow, 1958). En este sentido, existe concordancia en que la administracion de progestagenos o estrogenos resulta en una mayor incidencia de HEQ-P (Feldman y Nelson, 1996; Johnston et al., 2001; Noakes et al., 2001; Root Kustritz y Barber, 2003; Kida et al., 2006; Smith, 2006; Pretzer, 2008; Kempisty et al., 2013).

No obstante, el complejo HEQ-P puede afectar a hembras a partir del primer ciclo, pero el riesgo de presentacion del complejo HEQ-P es mayor en perras nuliparas mayores de 4 anos (Verstegen et al., 2008). Asimismo, Niskanen y Thrusfield (1998) senalan que el complejo HEQ-P es relativamente comun en perras enteras entre 8 y 9 anos de edad, lo cual tendria una relacion con el incremento de la prevalencia de HEQ en perras de mayor edad (Moxon et al., 2016). Por otro lado, algunos autores describen cierto grado de proteccion dado por la pluriparidad de las hembras ante el eventual desarrollo de la enfermedad, pero esto aun no es concluyente (Hagman et al., 2011).

Un aspecto caracteristico del complejo HEQ-P es que ocurre principalmente durante la fase lutea del ciclo sexual, clasificandosela de este modo como una patologia diestral; situacion que ha motivado un especial interes por el papel que desempena la [P.sub.4] en la patogenesis de dicha enfermedad (Nomura, 1985; Harvey, 1998). Por lo pronto, no se han descrito diferencias significativas en los niveles plasmaticos de [P.sub.4] comparando perras sanas y perras con el complejo HEQ-P (Hadley, 1975; Nomura, 1985; Gultiken et al., 2016), asi como tampoco alguna correlacion entre concentracion plasmatica de [P.sub.4] e incidencia de piometra (Kang et al., 1995, citado por Johnston et al., 2001).

No obstante la ausencia de relacion entre los niveles plasmaticos de [P.sub.4] y la presentacion de piometra, llama la atencion que perras en fase lutea temprana o media, a las cuales se les indujo irritacion endometrial, experimentaron una reaccion caracterizada por proliferacion y dilatacion glandular, similar a la HEQ; mientras que aquellas hembras que al momento de inducir la irritacion endometrial se encontraban en fase lutea tardia no presentaron dicha reaccion (Nomura, 1997; Nomura y Nishida, 1998). Estos antecedentes indicarian que para el desarrollo de HEQ se requiere de niveles plasmaticos de [P.sub.4] asociados a la presencia de cuerpos luteos funcionales y que factores asociados con trauma o irritacion endometrial actuarian sinergicamente con el estimulo progestacional.

Endometritis

La inflamacion endometrial se encuentra estrechamente relacionada con la produccion de factores de crecimiento. En forma similar, la prolongada secrecion de [P.sub.4] en cada ciclo estral puede ocasionar el incremento en la secrecion de hormona del crecimiento, con el consiguiente aumento del factor insulinico de crecimiento tipo I (IGF-I), factor que estimula la proliferacion endometrial, proponiendose de esta forma un rol de IGF-I en la patogenesis del complejo HEQ-P en la perra (De Cock et al., 2002). Asi tambien, se ha propuesto que el factor de crecimiento transformante [alpha] (TGF-[alpha]) producido por las celulas inflamatorias, en presencia de una baja expresion y diferenciacion local del factor epidermal de crecimiento (EGF), puede condicionar un patron de proliferacion aberrante en las glandulas endometriales y condicionar la presentacion del complejo HEQ-P (Kida et al., 2010).

Una estrategia para el estudio de la patologia endometrial en la perra ha sido la estimulacion mecanica del endometrio, mediante la insercion de cuerpos extranos en el lumen del utero (Nomura, 1997; Nomura y Makino, 1997; Nomura y Nishida, 1998; Dhaliwal et al, 2001; De Bosschere et al, 2002c). Nomura (1997) propuso llamar deciduoma canino a aquella respuesta endometrial ocurrida en diestro ante un estimulo artificial inespecifico, ya que se caracteriza por proliferacion, dilatacion glandular e hiperplasia endometrial quistica, respuesta semejante a la reaccion decidual del endometrio en roedores. Ademas, se ha descrito que los cambios uterinos que ocurren cuando se induce el deciduoma canino son similares a los cambios que experimenta el utero en casos de piometra espontanea (Nomura y Funahashi, 1999).

Schlafer y Gifford (2008) han definido una forma particular de cambios quisticos en el endometrio canino, conocida como hiperplasia endometrial pseudo-placentacional (HEP), destacando que existe una marcada proliferacion endometrial con patrones difusos o segmentarios, semejantes a lo observado en las regiones de placentacion zonal. La presencia de vellosidades en la superficie endometrial, con formacion de pliegues que pueden fusionarse, explicaria la formacion de quistes. Ademas, los cambios proliferativos implicarian la posibilidad de ruptura vascular con extravasacion, de manera similar a lo observado en el deciduoma de la placentacion endoteliocorial zonal canina (Nomura y Funahashi, 1999), condicion que ha sido propuesta como posible causa de hematometra en perras (Sanchez, 2015). La HEP seria una condicion predisponente para el desarrollo de endometritis y la consiguiente piometra (Schlafer, 2012).

Rol de los receptores hormonales

Tambien ha sido sugerido que el trauma endometrial predispondria al desarrollo de HEQ, a traves de un mecanismo de modificacion de receptores a hormonas esteroidales, de una manera similar a como seria por bacterias patogenas. Este mecanismo incluiria factores que conducirian a un incremento de la sensibilidad del tejido uterino a la influencia de hormonas esteroidales endogenas (Dhaliwal et al., 2001). En este sentido, cabe agregar que, desde una perspectiva histologica, la reaccion endometrial inducida por estimulo mecanico es similar a la HEQ espontanea (Nomura, 1997); sin embargo, la expresion de receptores a hormonas sexuales en dichas condiciones no es similar, lo cual agrega una dificultad mas a la comprension de dicha patologia (De Bosschere et al., 2002c).

El rol de los receptores endometriales a esteroides sexuales ha recibido especial atencion, postulandose que cambios en la expresion y la distribucion de dichos receptores en respuesta, tanto a hormonas endogenas como exogenas, podrian estar involucrados en la patogenesis de la HEQ (Fernandes et al., 1989; De Cock et al., 1997; Dhaliwal et al., 1999; Vermeirsch et al., 1999, 2000; De Bosschere et al., 2002a,b).

De Cock et al. (1997), estudiando uteros caninos con HEQ, describen una alteracion en la regulacion de la poblacion de receptores de estrogenos durante la fase lutea, caracterizada por una expresion prolongada de los mismos, lo cual podria asociarse a una proliferacion anormal de glandulas endometriales. Cabe agregar que esto adquiere particular importancia, si se considera que durante el diestro de la perra existe influencia estrogenica, la que se asociaria a la secrecion luteal de 17[beta]-estradiol (Onclin et al., 2002; Papa y Hoffmann, 2011).

Comparando la densidad uterina de receptores de estrogenos y de [P.sub.4], se observaron diferencias entre perras con HEQ-mucometra y perras con endometritispiometra, sugiriendo que cambios en la expresion de estos receptores estaria involucrada en la patogenesis de uno u otra forma de la enfermedad endometrial de la perra (De Bosschere et al., 2002b). Estos autores destacan que dichos cambios no serian la causa primaria del desarrollo de HEQ y proponen una via hormonal para la presentacion de HEQ-mucometra en perras tratadas con progestagenos, agregando que la infeccion bacteriana seria el factor desencadenante del complejo endometritis-piometra.

Chu et al. (2001) evaluaron el efecto del estado hormonal de la hembra sobre la presentacion de HEQ inducida. Para ello utilizaron perras ovariectomizadas, reportando una marcada dilatacion de las glandulas endometriales en hembras tratadas con estradiol y luego con progesterona. Los resultados de este estudio indican que el estradiol sensibilizaria al endometrio, potenciando la accion de la [P.sub.4] para el desarrollo de HEQ. Efecto que podria estar mediado por la induccion de receptores endometriales de [P.sub.4] (Dhaliwal et al., 1999).

Un aspecto novedoso en el estudio de la fisiopatologia del complejo HEQ-P es el rol de la sintesis de [P.sub.4] endometrial. Gultiken et al. (2016), comparando la expresion de la enzima 3[beta]-hidroxiesteroide dehidrogensa (3pHSD) en tejido uterino de perras en diestro versus tejido uterino de perras con HEQ-P, describen una expresion significativamente superior en este ultimo grupo, sugiriendo un efecto intracrino de la [P.sub.4] en la etiologia de esta patologia.

Mucometra y piometra

De Bosschere et al. (2001), analizando genitales de perras sanas y con antecedentes de patologia uterina, destacaron que en hembras clinicamente sanas solo se observaron signos moderados a severos de HEQ, mientras que en hembras con signologia clinica se presento reaccion inflamatoria del endometrio. De esta forma, proponen que el complejo HEQ-P de la perra podria ser dividido en dos entidades: a) HEQ-mucometra y b) endometritis-piometra. Ademas, existiria evidencia histologica e inmunocitoquimica de que la HEQ no es un requisito para el desarrollo de piometra, como si lo seria la presencia de endometritis (De Bosschere et al., 2001, 2002b).

Es asi que se podria planear que el complejo endometritis-piometra seria una enfermedad clinica, mientras que el complejo HEQmucometra corresponderia mas bien a un hallazgo incidental durante la ovariohisterectomia, ya que esta condicion raramente arroja signos clinicos (Johnston et al., 2001). Por otra parte, ya que la HEQ puede llevar a una acumulacion de fluido esteril en el utero y que, dependiendo del grado de hidratacion de la mucina, la resultante puede ser hidrometra o mucometra, se ha propuesto que la mucometra corresponderia a un estado avanzado de HEQ, caracterizado por atrofia de la pared uterina y presencia de secrecion mucofilamentosa, lo que se traduciria en alteraciones de la fertilidad (Verstegen et al., 2008).

Rol de las bacterias

Un aspecto determinante en la patogenia del complejo endometritis-piometra en la perra es la presencia de bacterias en el utero (Nomura, 1985; De Bosschere et al., 2001; Noakes et al., 2001; De Bosschere et al., 2002c). Asi tambien, se ha destacado la ausencia de bacterias en el utero de perras que solo presentaban HEQ (Chen et al., 2001; Dhaliwal et al., 2001). La inoculacion de E. coli directamente en el lumen uterino de perras sanas en diestro produjo cambios histologicos caracteristicos del deciduoma canino, acompanados de severa inflamacion y posterior presentacion de piometra (Nomura y Funahashi, 1999).

La endometritis bacteriana, en su fase inicial, se caracteriza por una reaccion celular neutrofilica en la superficie del endometrio, acompanada de congestion vascular y edema subyacente al epitelio luminal. Los neutrofilos tambien se encuentran marginados a lo largo de las paredes internas de los capilares del estrato compacto. El epitelio luminal a menudo es irregular y en casos graves puede estar ulcerado. En la endometritis cronica, la composicion del infiltrado inflama torio cambia e incluye presencia de linfocitos, celulas plasmaticas y macrofagos, distribuyendose hacia las capas mas profundas del estroma endometrial (McEntee, 1990; Schlafer, 2012).

Dado que el cervix canino se encuentra abierto durante la fase folicular del ciclo estral (Silva et al., 1995), las bacterias llegarian al utero via ascendente desde la vagina (Johnston et al., 2001). Los signos clinicos de la enfermedad, comunmente observados entre las 6 y 8 semanas del estro (Harvey, 1998), se asociarian directamente con la produccion de toxinas e indirectamente con la liberacion de mediadores de la inflamacion (Faldyna et al., 2001; Haas et al., 2016). Los microorga-nismos aislados con mayor frecuencia a partir de uteros con piometra son E. coli, Streptococcus sp, Staphilococcus sp, Pseudomonas sp y Proteus sp, correspondiendo el 70 a 90% de los casos a E. coli (Dhaliwal et al., 1998; Hagman y Kuhn, 2002; Agostinho et al., 2014). El efecto de la [P.sub.4] sobre las celulas endometriales tendria la capacidad de sensibilizar al epitelio para la infeccion por E. coli, particularmente a cepas reconocidas como urogenitales, las cuales poseen factores de virulencia especializados que favorecen la infeccion (Chen et al., 2003).

Se ha descrito que en el endometrio canino ocurren cambios durante el diestro en la expresion de azucares de superficie que permiten la infeccion bacteriana, influyendo en la presentacion de piometra (Yasunaga et al., 2013). Por otra parte, Tsumagari et al. (2005) senalan que en perras a las cuales se les indujo piometra por inoculacion intrauterina de E. coli, el periodo de mayor susceptibilidad para desarrollar la patologia es el diestro temprano, bajo la influencia de altos niveles de [P.sub.4] plasmatica. Esto guardaria relacion con lo descrito por Gabriel et al. (2016), quienes observaron que en uteros con piometra existe una alta expresion del receptor funcional de lipoproteina de alta densidad (SR-B1) respecto de endometrios sanos en fase de diestro, sugiriendose una posible interaccion entre las bacterias y el SR-B1 que favoreceria la adhesion y el paso de bacterias a traves de la barrera epitelial.

Cabe considerar que la respuesta uterina a la presencia de bacterias se basa en gran medida en la inmunidad innata, y que los patrones moleculares asociados a patogenos (PAMP) sintetizados por los microorganismos, tales como lipopolisacaridos (LPS) para las bacterias Gram negativas, son reconocidos por los receptores tipo Toll (TLRs) de las celulas endometriales, iniciando una respuesta inflamatoria no especifica con reclutamiento de celulas del sistema inmune, incluyendo los neutrofilos polimorfonucleares (PMN) (Horne et al., 2008).

Las endotoxinas de E. coli pueden producir algunos de los signos clinicos caracteristicos de piometra, tales como letargia, depresion, anorexia, poliuria, polidipsia, vomito y fiebre (Faldyna et al., 2001; De Bosschere et al., 2002c). Las endotoxinas, al ser reconocidas por los TLR desencadenan el inicio de una cascada de senales que provocan una disfuncion en los PMN y macrofagos locales, los que comienzan la liberacion masiva de citoquinas, responsables de la inflamacion y de varios de los signos sistemicos que presentan las hembras con piometra. Estos signos estan asociados a mediadores inflamatorios secundarios, como serian los radicales libres del oxigeno (ROS), oxido nitroso y prostaglandinas (Hagman et al., 2006; Dabrowski et al., 2007; Chotimanukul y Sirivaidyapong, 2011).

Cabe destacar que uno de los aspectos principales, en cuanto a la presentacion de signos clinicos en hembras con piometra, es el grado de abertura del cervix durante el desarrollo de la patologia, donde se reconocen dos presentaciones: piometra a cervix cerrado (distension y acumulacion de pus) y piometra a cervix abierto (descarga vulvar), siendo la primera la mas grave, ya que implica mayor compromiso sistemico y riesgo de muerte (Pretzer, 2008; Kempisty et al., 2013).

La regulacion del grado de abertura cervical durante el desarrollo de la piometra canina es una condicion no bien comprendida; no obstante, se ha postulado que el incremento en el numero de neutrofilos en la cervix y el aumento de la actividad de la colagenasa cervical podrian estar relacionados con la expresion local de interleuquina 8 (IL-8), con la consiguiente degradacion del colageno y la remodelacion del tejido conectivo del cuello uterino, permitiendo su abertura (Tamada et al., 2012). En este sentido, cabe destacar que se han descrito niveles plasmaticos de IL-8 significativamente superiores en perras con piometra moderada respecto de hembras con cuadros sistemicos severos (Haas et al., 2016). Asi tambien, ha sido sugerido que la expresion de genes de ciclooxigensa 2 (COX2) y prostaglandina E sintetasa (PGES) durante la inflamacion endometrial podrian estar implicados en la regulacion del grado de abertura cervical en perras con piometra (Tamada el al., 2016).

Como conclusion, se puede senalar que no obstante existir abundante investigacion en torno a la enfermedad endometrial canina, no existe plena claridad en cuanto a la etiopatogenia de un grupo de patologias concomitantes, como seria la relacion sistematicamente propuesta entre hiperplasia endometrial quistica y piometra, utilizandose un lenguaje tecnico que tiende a uniformar dichas patologias en la forma de un complejo. No obstante, para el caso de ambas entidades senaladas, el rol de la progesterona como generadora de cambios celulares y moleculares en el epitelio uterino resulta indiscutible. Bajo esta optica, es importante continuar los estudios para dilucidar lo que, a la luz de los antecedentes, pareciera ser un dogma de la patologia.

http://dx.doi.org/10.15381/rivep.v28i1.12940

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Alfonso Sanchez Riquelme (1, 2), Francisco Arias Ruiz (1)

(1) Escuela de Medicina Veterinaria, Facultad de Medicina Veterinaria y Agronomia, Universidad de Las Americas, Vina del Mar, Chile

(2) E- mail: profesanchez@gmail.com

Recibido: 22 de junio de 2016

Aceptado para publicacion: 17 de octubre de 2016
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Title Annotation:Revision de Literatura
Author:Riquelme, Alfonso Sanchez; Ruiz, Francisco Arias
Publication:Revista de Investigaciones Veterinarias del Peru (RIVEP)
Date:Jan 1, 2017
Words:5961
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