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Farmacocinetica de la cefalexina administrada por via oral conjuntamente con enalapril en caninos adultos.

INTRODUCCION

La cefalexina es una cefalosporina de primera generacion utilizada con frecuencia en medicina veterinaria, debido a su baja toxicidad y buena actividad contra bacterias gram-positivas como estreptococos y estafilococos. Luego de la administracion por via oral, su absorcion esta mediada principalmente por el sistema de transporte de membrana PepT1, expresado en la membrana apical de las celulas epiteliales del duodeno, yeyuno e ileon (2) .

Por lo tanto, la expresion y disponibilidad del sistema PepT1 son factores importantes para la biodisponibilidad oral de este farmaco. Los antibioticos betalactamicos proporcionan una actividad bactericida dependiente del tiempo. Varios estudios han determinado que el tiempo durante el cual las concentraciones plasmaticas del farmaco permanecen por encima de las concentraciones inhibitorias minimas (CIM) del organismo patogeno (T>CIM) es el indice farmacocinetico/farmacodinamico (pk/pd) que mejor predice su eficacia antibacteriana (12) .

Por ello, cambios en las concentraciones plasmaticas pueden afectar el resultado clinico de los tratamientos con cefalexina. Los farmacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA), como el enalapril, son ampliamente utilizados en caninos con patologia cardiovascular. Habitualmente cuando se prescribe un IECA, es indicado de por vida, esto se debe a la notable mejoria de los signos clinicos y de la calidad de vida del paciente, como consecuencia principalmente de sus efectos vasodilatadores y de inhibicion de la liberacion de aldosterona.

Distintos estudios han demostrado que los IECAs, al igual que los betalactamicos, son sustrato del sistema de transporte PepT1 (7) pudiendo producirse en consecuencia, una competencia por dicho mecanismo de absorcion oral cuando dos drogas pertenecientes a estos grupos son administradas simultaneamente.

Debido a que no es infrecuente la presentacion de algun proceso infeccioso que justifique la administracion de cefalexina en un paciente cardiopata tratado con enalapril, el proposito de este estudio fue investigar si la administracion previa de enalapril afecta la biodisponibilidad oral de la cefalexina en caninos y, de haber cambios, si se modifica el T>CIM.

MATERIAL Y METODOS

Animales. Se utilizaron 6 caninos adultos mestizos (peso promedio de 12.9[+ o -]1.38 kg y edad promedio 4,5 anos), obtenidos de los caniles de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires. Los animales se encontraban en buen estado de salud, determinado por examenes fisicos, analisis sanguineos y urinarios. Ninguno de los caninos tenia antecedentes de alergia a beta-lactamicos. Este trabajo fue evaluado y aprobado por el Comite Institucional de Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (CICUAL) de la Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires.

Protocolo. Los animales fueron sometidos a un ayuno solido de 8 horas previo a la administracion de las drogas. Cada canino fue pesado antes de recibir los tratamientos. Las drogas administradas fueron cefalexina 25 mg/kg en suspension oral (Cefalexina 100 mg/ml ([R]) suspension oral Argentia, Argentina) y enalapril 0,5 mg/kg (Lotrial ([R]) comprimidos, Roemmers Argentina) ambas por via oral. Cada canino recibio cefalexina sola (grupo 1) y cefalexina 20 minutos luego de la administracion de enalapril (grupo 2), con un diseno crossover. El periodo de lavado fue de 2 semanas entre cada grupo. Se extrajeron muestras de sangre (1,5 ml) en tubos heparinizados, mediante un cateter colocado en la vena cefalica antebraquial derecha, a los siguientes tiempos: 0,16; 0,33; 0,5; 0,75; 1; 1,5; 2; 2,5; 3,5; 5,5; 7,5; 9,5 y 11,5 h luego de la administracion de la cefalexina. Las muestras fueron inmediatamente centrifugadas y el plasma fue conservado a -20[grados] C hasta su procesamiento.

Metodo analitico. Las concentraciones plasmaticas de cefalexina se midieron por un metodo microbiologico previamente descripto (1) utilizando Kocuria rhizophila ATCC 9341 como cepa patron. La curva estandar se realizo en plasma canino ([r.sup.2] = 0,99). El limite de cuantificacion fue 1,56 [micron]g/ml y el limite de deteccion fue 0,79 [micron]g/ml. El coeficiente de variacion intra/inter dia y la exactitud del metodo (medida como desviacion) fueron < 10% en el rango de concentraciones estudiadas (50-1,56 [micron]g/ml).

Analisis farmacocinetico. Se utilizo el programa de computacion PCNONLIN 4.0 (SCI Software, Lexington, KY, USA) para calcular los parametros farmacocineticos de la cefalexina a partir de la curva concentracion plasmatica vs tiempo de cada animal, mediante un analisis no compartimental y de acuerdo a las ecuaciones clasicas (8) , excepto la concentracion maxima (Cmax) y el tiempo maximo (Tmax), que se obtuvieron a partir de las concentraciones plasmaticas observadas. La vida media de eliminacion ([T.sub.1/2[lambda]]) se obtuvo del cociente 0,693/[lambda], donde [lambda] es la pendiente de la fase terminal de eliminacion determinada por la regresion lineal de cuadrados minimos de los ultimos 4-5 puntos de la fase terminal de la curva de disposicion. El area bajo la curva desde el tiempo 0 hasta la ultima concentracion medida (AB[C.sub.0-t]) se calculo por la regla de los trapezoides lineales y fue extrapolada al infinito (AB[C.sub.0-[infinito]] ) de acuerdo a AB[C.sub.0-t] + [C.sub.t]/[lambda], donde [C.sub.t] es la ultima concentracion medida. El tiempo medio de residencia (TMR) se calculo como AUMC/AB[C.sub.0-[infinito]] , donde AUMC es el area bajo la curva del producto del tiempo y concentracion plasmatica de la droga versus el tiempo desde el tiempo cero a infinito. El T>CIM fue determinado para cada animal mediante la observacion de la curva de disposicion plasmatica. Se considero 2 [micron]g/ml como punto de corte para bacterias susceptibles como los estreptococos beta-hemoliticos, Staphylococcus aureus, S. pseudointermedius y Escherichia coli (5) .

Analisis estadistico. Los parametros farmacocineticos obtenidos para cada grupo se compararon mediante el test de Wilcoxon siendo el nivel de significacion p<0,05.

RESULTADOS

Los tratamientos en ambos grupos fueron bien tolerados, no habiendose observado reacciones adversas que pudieran relacionarse a la administracion de los farmacos. En la Tabla 1 se exponen los parametros farmacocineticos de la cefalexina administrada via oral a caninos, a una dosis de 25 mg/kg (grupo 1), y cefalexina luego de un pre-tratamiento con 0,5 mg/kg de enalapril (grupo 2).

Las curvas de disposicion de la cefalexina construidas a partir de los valores de concentracion plasmatica en funcion del tiempo se detallan en la Figura 1. No se observaron diferencias estadisticamente significativas entre los parametros farmacocineticos de la cefalexina obtenidos en ambos grupos. El T>CIM fue siempre superior al 60% del intervalo posologico de 12 horas para ambos grupos.

DISCUSION

Dado que la administracion conjunta de dos o mas farmacos puede afectar la absorcion, distribucion y/o eliminacion de alguno de ellos o de ambos, este trabajo se propuso estudiar la farmacocinetica de la cefalexina administrada en combinacion con enalapril. Los farmacos se administraron segun las dosis recomendadas en la bibliografia y por los laboratorios productores de las mismas (14) .

La farmacocinetica de la cefalexina administrada por distintas vias en caninos ha sido ampliamente descripta (3, 4, 6, 15) . Los parametros farmacocineticos obtenidos en este estudio son similares a los hallados por otros grupos de investigacion cuando administraron la cefalexina a caninos por via oral (3, 4, 6) .

Estudios previos demostraron que la administracion de cefalexina con otros farmacos puede inducir cambios en su cinetica. Trabajos en pacientes humanos hallaron que la co-administracion por via oral de cefalexina con ranitidina o cefalexina con omeprazol produjo un retraso en la absorcion del antibiotico que se vio reflejado en una prolongacion del tiempo maximo y un menor porcentaje de T>CIM (11) .

La cefalexina administrada por via oral junto con metformina en seres humanos condujo a un aumento en la concentracion maxima y el ABC, asi como un menor clearence de la metformina (10) . En otro estudio se investigo la posibilidad de una interaccion farmaco-cinetica entre el captopril y la cefalosporina cefradina, ambos administrados por via oral a pacientes humanos, no hallando cambios significativos en la misma (7) .

La administracion simultanea de cefalexina y quinapril por via oral a ratas produjo modificaciones en las fases de absorcion y de eliminacion del antibiotico, que resultaron en un aumento del ABC de la cefalexina (13) . Otra investigacion en ratas observo una disminucion del clearence del cefadroxilo cuando se administra conjuntamente con cefalexina, ambos por via endovenosa (9) .

Administrando una dosis unica por via oral y analizando los datos mediante un modelo no comparti-mental, nuestros resultados demostraron que no se produjeron modificaciones en la farmacocinetica de la cefalexina administrada en combinacion con enalapril.

Por lo tanto, se podria concluir que no seria necesaria una modificacion en la dosis del antibiotico si se emplea en forma conjunta con IECA (inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina). Sin embargo, nuestro diseno experimental presenta una limitacion importante, ya que no contempla la administracion cronica de enalapril, habiendose administrado en una unica dosis por via oral.

Agradecimientos. Este trabajo forma parte del Proyecto UBACYT 20020100100698 (2011-2014) y UBA-CyT 20020130100615BA (2014-2017). Se agradece a los Veterinarios Fernando Suarez Belzoni, Nicolas Porta y Esteban Martin, asi como a la Srta. Silvana Bournasell, por la ayuda brindada durante el muestro de los animales.

REFERENCIAS

(1.) Bennet JV, Brodie JL, Benner EJ, Kirby WM. 1966. Simplified accurate method for antibiotic assay of clinical specimens. Appl Microbiol 14: 170-177.

(2.) Buyse M et al. 2001. PepT1-mediated epithelial transport of dipeptides and cephalexin is enhanced by luminal leptin in the small intestine. J Clin Invest 108: 1483-1493.

(3.) Campbell BG, Rosin E. 1998. Effect of food on absorption of cefadroxil and cephalexin in dogs. J Vet Pharm & Therap 21: 418-420.

(4.) Carli S, Anfossi P, Villa R, Castellani G, Mengozzi G, Montesissa C. 1999. Absorption kinetics and bioavailability of cephalexin in the dog after oral and intramuscular administration. J Vet Pharm & Therap 22: 308-313.

(5.) Clinical and Laboratory Standards Institute. 2013.

Performance standards for antimicrobial susceptibility testing; twenty-third informational supplement. M100-S23. Wayne, Pennsylvania USA: CLSI; 2013.

(6.) Crosse R, Burt DG. 1984. Antibiotic concentration in the serum of dogs and cats following a single oral dose of cephalexin. Vet Rec 115: 106-107.

(7.) Foster DR et al. 2009. Lack of interaction between the peptidomimetic substrates captopril and cephradine. J Clin Pharm 49: 360-367.

(8.) Gibaldi M, Perrier D. 1982. Farmacocinetica, Editorial Reverte S.A., Barcelona, Espana, p. 182-184.

(9.) Granero L, Gimeno MJ, Torres F, Chesa J, Peris JE. 1994. Studies on the renal excretion mechanisms of cefadroxil. Drug Metab & Disposit 22: 447-450.

(10.) Jayasagar G, Krishna M, Chandrasekhar K, Madhusudan C, Madhusudan RY. 2002. Effect of cephalexin on the pharmacokinetics of metformin in healthy human volunteers. J Drug Metab & Drug Interact 19: 41-48.

(11.) Madaras K, Michas P, George M, May MP, Adejare A. 2004. A randomized crossover study investigating the influence of ranitidine or omeprazole on the pharmacokinetics of cephalexin monohydrate. J Clin Pharm 44: 13911397.

(12.) McKellar QA, Sanchez-Bruni SF, Jones DG. 2004. Pharmacokinetic/ pharmacodynamics relationships of antimicrobial agent drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharm & Therap 27: 503-514.

(13.) Padoin C, Tod M, Perret G, Petitjean O. 1998. Analysis of the pharmacokinetic interaction between cephalexin and quinapril by a nonlinear mixed-effect model. Antimicrob Agents & Chemoth 42: 1463-1469.

(14.) Plumb DC. 2002. Veterinary Drug Handbook, 4th edition, Pharma Vet Publishing, Minnesota, USA, 993 p.

(15.) Silley P, Rudd AP, Symington WM, Talt AJ. 1988. Pharmacokinetics of cephalexin in dogs and cats after oral, subcutaneous and intramuscular administration. Vet Rec 122: 15-17.

Prados, A.P.; Kreil, V.; Monfrinotti, A.; Paes, J.; Hallu, R.

Catedra de Farmacologia, Facultad de Ciencias Veterinarias, Universidad de Buenos Aires, Av. Chorroarin 280, Buenos Aires, Argentina. Tel. 4524-8459. E-mail: aprados@fvet.uba.ar

Recibido: 14 octubre 2016 / Aceptado: 15 marzo 2017 Proyectos UBACYT 2011-2014 y 2014-2017. Presentado a XLV Reun.Soc.Arg.Farmacol.Experim., Mar del Plata 2013.
Tabla 1. Parametros farmacocineticos de cefalexina (grupo 1) y
cefalexina-enalapril) (grupo 2). Datos en [bar.X] [+ o -] DE.

parametro                                 grupo 1

Cmax ([micron]g/ml)                       27,66 [+ o -] 4,20
Tmax (h)                                   1,41 [+ o -] 0,58
[lambda] ([h.sub.-1])                      0,44 [+ o -] 0,03
[T.sub.1/2] (h)                            1,55 [+ o -] 0,12
AB[C.sub.0-t] ([micron]gh/ml)            105,4 [+ o -] 10,80
AB[C.sub.0-[infinito]] ([micron]g*h/ml)  110,8 [+ o -] 10,98
TMR(h)                                     3,19 [+ o -] 0,39

parametro                                 grupo 2

Cmax ([micron]g/ml)                       26,51 [+ o -] 6,04 n,s.
Tmax (h)                                   1,58 [+ o -] 0,58 n.s.
[lambda] ([h.sub.-1])                      0,43 [+ o -] 0,06 n.s.
[T.sub.1/2] (h)                            1,62 [+ o -] 0,22 n.s.
AB[C.sub.0-t] ([micron]gh/ml)            104,8 [+ o -] 16,39 n.s.
AB[C.sub.0-[infinito]] ([micron]g*h/ml)  110,6 [+ o -] 17,64 n.s.
TMR(h)                                     3,46 [+ o -] 0,55 n.s.

Cmax, concentracion maxima; Tmax, tiempo maximo; [lambda], constante de
eliminacion terminal; [T.sub.1/2], vida media de eliminacion;
AB[C.sub.0-t], area bajo la curva concentracion plasmatica - tiempo
desde el tiempo cero hasta el ultimo punto medido;
AB[C.sub.0-[infinito]] area bajo la curva concentracion plasmatica -
tiempo desde el tiempo cero hasta infinito; TMR, tiempo medio de
residencia; n.s., no significativo.
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Author:Prados, A.P.; Kreil, V.; Monfrinotti, A.; Paes, J.; Hallu, R.
Publication:Revista Veterinaria
Date:Dec 1, 2017
Words:2374
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