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Falla ovarica precoz.

La falla ovarica prematura o precoz (FOP), tambien denominada insuficiencia ovarica prematura, hipogonadismo hipergonadotropico o hipogonadismo, consiste en una amenorrea secundaria de mas de seis meses, antes de los 40 anos, con aumento de las hormonas estimulante folicular (FSH; mas de 20 UI/L) y luteinizante (LH), ademas de la disminucion de estrogenos. Se la considera una enfermedad genetica compleja, con presentacion familiar en 12% a 50%. Puede originarse de genes diferentes y diversas interacciones entre gen y ambiente (1).

La falla ovarica prematura afecta alrededor de una en cien mujeres menores de 40 anos, una en 250 mujeres de 35 anos, una en mil mujeres de 30 anos y una en diez mil mujeres de 20 anos de edad. No siempre significa que ya ocurrio una menopausia temprana, pues la mitad de ellas tendra una funcion ovarica intermitente e impredecible por algunos anos. Veremos que las causas son principalmente geneticas, autoinmunidad, toxicos, drogas, radiacion, infecciosas, entre otras (2).

Eje hipotalamo-hipofisis-ovario

Recordaremos brevemente los componentes del eje hipotalamo-hipofisisovario y como se desarrolla normalmente la actividad hormonal en una mujer en la edad reproductiva y cuales son las modificaciones en la falla ovarica precoz.

En el hipotalamo, mas o menos cada hora el nucleo arcuato libera la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) en forma pulsatil al sistema porta hipofisario, lo que estimula la liberacion de FSH y LH por la hipofisis. Las hormonas FSH y LH actuan sobre el ovario en la produccion de estrogenos, la maduracion folicular, la ovulacion, con el objeto de lograr la reproduccion. Esta frecuencia pulsatil del hipotalamo se altera en la premenopausia por cambios en la actividad de las celulas nerviosas del cerebro.

Por otro lado, las gonadotropinas actuan sobre el ovario a traves de los receptores de membrana. Se conoce que la FSH estimula la sintesis de receptores para si misma en la granulosa y para LH en la teca folicular. El aumento de LH inhibe la sintesis de receptores para LH. En la falla ovarica precoz (FOP) se ausenta la formacion de receptores para gonadotropinas.

Conocemos de la esteroidogenesis del foliculo en maduracion, en el que la LH actua sobre la teca para la formacion de androgenos y progesterona, mientras la FSH lo hace sobre la granulosa, para la produccion de estrogenos. Finalmente, ambas teca y granulosa complementan sus productos. Ello lleva a las variaciones hormonales multiples y que varian dia a dia en el ciclo menstrual.

Como tal, los ovarios tienen como funciones la esteroidogenesis, la seleccion y maduracion de los foliculos y los ovulos, la ovulacion y la formacion del cuerpo luteo, entre otras, todo esto en pro de la reproduccion.

El estradiol es un esteroide producido por el foliculo en maduracion. En la fase folicular aumenta hasta 5 a 6 dias antes del pico de LH. Luego, el aumento es exponencial, mas de 140%, para caer en 30% un dia antes del pico de LH y hasta 40% el mismo dia. Aumenta en la fase lutea para la llegada del embrion y, si hay embarazo, sigue aumentando. Si no hubiera gestacion, disminuye conjuntamente con la progesterona el dia 25 del ciclo y se produce la menstruacion. Luego de la falla ovarica en la produccion de esteroides, la mujer ingresa a una estrogenopenia.

Disfuncion ovarica

La funcion ovarica anormal va a producir alteraciones de la menstruacion, entre ellas la amenorrea y la hemorragia uterina disfuncional. La amenorrea puede ser primaria -si nunca hubo menstruacion-, secundaria -si es que existio al menos una menstruacion en la vida de la mujer- y fisiologica, como la que ocurre en el embarazo y lactancia. Mientras tanto, la hemorragia uterina disfuncional puede ser ovulatoria -en 10% de los casos- y anovulatoria.

La disfuncion ovulatoria puede ocurrir en estados hipoestrogenicos e hiperestrogenicos, como se observa en la tabla 1. Asi, podemos entender que la falla ovarica precoz se situa en la disfuncion ovulatoria en un estado hipoestrogenico hipergonadotropico, que puede ser por causa genetica, iatrogenica, inmunologica, entre otras.

Falla ovarica prematura

Como ya se ha expresado, la insuficiencia ovarica prematura ocurre en una mujer antes de los 40 anos de edad. En ella puede existir agotamiento folicular o disfuncion folicular, con alteracion del mecanismo de maduracion folicular. A su vez, el agotamiento folicular puede deberse a una dotacion insuficiente de foliculos, como ocurre en la disgenesia gonadal pura, o a una destruccion acelerada de ovocitos, como ocurre en las alteraciones cromosomicas numericas, alteraciones cromosomicas estructurales, galactosemia (3), radioterapia, quimioterapia, cirugia, alteraciones inmunologicas y de manera idiopatica. Por otro lado, la alteracion del mecanismo de maduracion folicular ocurre en ciertas alteraciones inmunologicas, en el deficit de ciertas enzimas, en las anormalidades de las gonadotropinas y el sindrome de ovario resistente, entre otras (figura 1). En la tabla 2 hemos tratado de ordenar las causas mas frecuentes de la falla ovarica prematura.

Causas geneticas

Se describe incontables causas geneticas de FOP, incluyendo las deleciones Xq y Xp (4), translocaciones (ej. 46,X,t(X;15) (q24;q26.3) (5,6), aberraciones numericas, sindrome de Swyer, premutaciones de X fragil (7), galactosemia, cariotipo 47,XXX (8), polimorfismos del gen del receptor de FSH (9), variantes de la proteina morfogenetica de hueso (BMP15) (10).

Los genes de significacion en la falla ovarica precoz son

--Los genes que regulan el eje hipotalamo-hipofisis-ovario, aunque no se conoce exactamente como.

--Las deleciones o translocaciones en el brazo Xq, tambien sin conocerse la manera.

--Loci especificos en la region critica Xq, FOP1 y FOP2 y genes DIA, FMR1 y FMR2.

--Algunos genes que coordinan el desarrollo de la celula germinal a un estadio primordial, como GDF9, BMP15 y NGF.

--Mutacion de los genes que regulan el desarrollo endocrinologico en etapas mas tardias, como FSH y LH, y dan lugar a infertilidad y FOP.

--Probable relacion entre el sindrome blefarofimosis-ptosis-epicanto inverso tipo 1-FOXL2 (12,13) y FOP.

--Polimorfismos del receptor de estrogenos 1 (RE1), como PvulI, Xbal (14).

--Galactosemia, por efectos toxicos de la galactosa o sus productos.

[FIGURA 1 OMITIR]

Entre las alteraciones estructurales del brazo corto del cromosoma X, tenemos 45,XXp, 46,XXp, entre otros. Pueden cursar con fenotipo del sindrome de Turner y talla baja; 25% de los casos muestra aspecto y funciones normales, ya que las alteraciones estructurales del brazo corto no suelen producir disfuncion ovarica. Las alteraciones mas frecuentes son las deleciones intersticiales o terminales (15).

En cariotipos estandar, con resolucion de 5 a 10 Mb, se ha identificado regiones cromosomicas criticas, especialmente localizadas en el brazo largo del cromosoma X. En un estudio en 99 mujeres, 8 tuvieron variaciones en el numero de copias de ADN significativas: 1p21.1, 5p14.3, 5q13.2, 6p25.3, 14q32.33, 16p11.2, 17q12 y Xq28. De ellos, 5 genes estan involucrados en la reproduccion, siendo genes candidatos potenciales en la FOP (16).

De manera similar a las deleciones del brazo corto (Xp) del cromosoma X, las que comprometen el brazo largo del cromosoma X (Xq) varian en composicion. Las deleciones mas extensas se originan en Xq13 y se asocian con amenorrea primaria, falta de desarrollo mamario y falla ovarica completa. Por ello, se considera que Xq13 es la region eje para el mantenimiento del ovario y que contiene el centro de inactivacion del X humano (CIX). La menstruacion ocurre en deleciones de puntos de rotura Xq21 o mas adelante.

Las mujeres Xq21 que menstruan podrian haber retenido una region que contiene un gen de mantenimiento del ovario, lo que no ocurre con las mujeres Xq13 o 21, que cursan con amenorrea primaria, quienes pueden haber perdido tal locus. En la figura 2 podemos observar fenotipos asociados con varias deleciones terminales de Xq. En las deleciones Xq mas distales, el fenotipo es gen de FOP, pero no hay amenorrea primaria. Entonces, el Xq distal es menos importante para mantener el ovario que el Xq proximal, a pesar que contiene regiones importantes para tal fin. En dicha figura se puede observar como varian los trastornos menstruales, desde las amenorreas primaria y secundaria hasta la fertilidad o menstruacion regular, la que ocurre en las deleciones de la parte mas distal del brazo largo del cromosoma X.

Por lo tanto, desde la region Xq13 hasta la region Xq26 es el area mas importante para la funcion ovarica normal. Por otro lado, la delecion parcial del brazo largo [46,XX,del(X)(pter-q21.3::q27-qter)] induce elevacion de los niveles de gonadotropinas y FOP a los 30 a 40 anos de edad. Ademas, dos genes -POF1 localizado en Xq21.3-q27 y POF2 localizado en Xq13.3-q21.1, de origen paterno- son responsables de FOP (15).

En el caso del cromosoma X fragil, el extremo del gen FMR1 situado en la banda Xq27.3 tiene un numero excesivo de repeticiones del trinucleotido CGG (varios cientos en las mujeres afectadas, frente a 5 o 6 en las normales). La FOP ocurre con una frecuencia 3 veces mayor de lo normal, ademas de presentarse cierto retraso mental (17) y del crecimiento. La FOP puede deberse a menstruaciones multiples que agotan los foliculos prematuramente o a un menor numero de ovocitos al nacimiento (15).

[FIGURA 2 OMITIR]

El sindrome de Turner (45,XO) consiste en la ausencia total o parcial de uno de cromosomas X normalmente presentes en las mujeres. Cursa con amenorrea primaria, fenotipo especial y gonadas en forma de cintillas. La ausencia de un cromosoma no impide la migracion de las celulas germinales a la cresta gonadal, pero acelera la atresia, de manera que, al nacer, la gonada es disgenesica y carece de foliculos. Los diversos mosaicos de Turner pueden llegar a menstruar y aun a gestar.

La anormalidad genetica 47,XXX o de la 'supermujer' es la mas comun en la mujer, 1/1 000. Sin embargo, solo se llega a diagnosticar el 10% de los casos, y la mujer puede ser fertil. Tiene talla alta, pliegues epicantos, hipotonia, clinodactilia, y puede presentar convulsiones, anormalidades renales y genitourinarias y FOP. Tiene tardanzas motoras y de lenguaje, deficit cognitivo, de aprendizaje y de atencion, ansiedad y depresion. Resulta de la no disyuncion durante la meiosis, aunque 20% tiene falta de disyuncion poscigotica. El riesgo de que ocurra esta trisomia X aumenta con la edad materna avanzada. El fenotipo en la trisomia X se cree sea resultado de la sobreexpresion de genes que escapan a la inactivacion de X, pero aun queda por definir la relaciones genotipo-fenotipo. El diagnostico diferencial se realiza con X fragil, tetrasomia X, pentasomia X y mosaicismo de Turner. El diagnostico prenatal se lleva a cabo por amniocentesis o biopsia corial. En todo caso, se recomienda la asesoria genetica (18).

Se ha llegado a caracterizar una FOP familiar y una de ocurrencia esporadica. En un estudio se comparo 58 casos de FOP familiar con 142 de FOP esporadicos, no habiendose encontrado diferencias en el fenotipo, excepto en la edad de la menopausia (41 versus 49,7, respectivamente) y los niveles bajos de globulina transportadora de hormona sexual (73,6 versus 55,2) (19).

FOP y enfermedad autoinmune

En una investigacion pionera de 33 pacientes con FOP de causa no cromosomica y sin antecedente de recibir irradiacion o quimioterapia, 39% (13/33) de las pacientes tenia trastorno autoinmune asociado, principalmente 11 de tiroides (5 de ellos Hashimoto), 1 vitiligo, 1 insuficiencia suprarrenal. Existia historia familiar de enfermedad autoinmune en 6/33 (18%). Concluyen los autores que se puede considerar que 40 a 50% de los casos FOP tienen enfermedad autoinmune asociada o evidencia de autoinmunidad (20).

En la tabla 3 podemos observar las enfermedades autoinmunes mas frecuentemente asociadas a la FOP (21).

Alteraciones enzimaticas

Entre las alteraciones enzimaticas causantes de FOP se encuentran los deficits de galactosa-1-fosfato uridil transferasa y de 17a-hidroxilasa.

La enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) es una enzima clave en el metabolismo de la lactosa, ocasionando galactosemia. El deficit de GALT es causal de retraso mental y retraso de crecimiento, hepatomegalia, disfuncion tubular renal, cataratas y FOP. Existen numerosas mutaciones del gen que codifica la GALT.

La enzima 17a-hidroxilasa es una enzima implicada en la genesis de las hormonas sexuales. Su deficit se relaciona a hiperplasia suprarrenal asociada a amenorrea, aumento de las gonadotropinas y perdida de los caracteres sexuales secundarios. La enzima es codificada por el gen CYP17 en el cromosoma 10.

Causas iatrogenicas

En este grupo se incluye los problemas quirurgicos, quimioterapia, radioterapia y de otros toxicos que pueden ocasionar menopausia precoz.

La cirugia de endometriomas no esta exenta de dano ovarico posterior y disminucion de su funcion hormonal. Es causa de controversias decidir si los endometriomas deben ser extirpados, evacuados o solo fulgurados o esclerosados (22). La endometriosis se encuentra practicamente en toda mujer en edad reproductiva, pero generalmente no le causa problemas (23). Entre las complicaciones que se relacionan a la endometriosis se encuentran el dolor pelvico cronico y la infertilidad, por lo que se sugiere realizar hasta una cirugia extensa en casos necesarios. En infertilidad, se considera que la posibilidad de embarazo mejora con la eliminacion de los endometriomas, mucho mas en los casos de fertilizacion asistida de complejidad alta (24). Pero, dependiendo del tipo de cirugia realizada, de la experiencia del operador y la facilidad del procedimiento, puede ocasionarse disminucion de la funcionalidad ovarica. Asi, un estudio en 93 mujeres que tuvieron cirugia unilateral de endometriomas, se hizo seguimiento folicular por ultrasonido transvaginal y luego fertilizacion in vitro. Se observo que hubo ausencia de crecimiento folicular en 12 de las pacientes operadas, mientras el otro ovario si respondio con crecimiento de foliculos. La frecuencia del dano ovarico severo poscirugia fue considerado 13% (7 a 21%). En las conclusiones se senalo que se puede observar dano severo en ovarios operados por endometriomas (25). Creemos, por algunos casos de endometriosis, infertilidad y reproduccion asistida observados en la practica, que esta situacion puede llevar a una mujer a disfuncion ovarica prematura. Por ello, otros autores sugieren solo tratar los endometriomas mayores de 4 centimetros de diametro (26).

Con relacion al ciclo menstrual luego de esterilizacion tubarica, los coloquios de expertos nacionales encuentran que la situacion es controvertida, desde ninguna afectacion hasta compromiso de la funcion ovarica. En un estudio amplio en 5 070 mujeres que tuvieron esterilizaciones, 5 anos despues, 35% de las mujeres comunico niveles altos de dolor menstrual, 49% tenia menorragia y 10% manchado entre reglas. Se menciona que en el primer ano despues de la esterilizacion, los sintomas fueron menores. Los autores concluyen que la esterilizacion tubarica puede alterar la funcion menstrual, pero los cambios pueden tomar tiempo en desarrollarse (27).

Se conoce desde hace algun tiempo que el fumar 20 o mas cigarrillos por dia se asocia con casi 4 veces mas la ocurrencia de ciclos menores a 25 dias (OR 3,8), con un promedio de 2,6 dias mas cortos, especialmente con la fase folicular mas corta. Cuanto mas se fumaba, habia mayor riesgo de anovulacion y fase lutea corta. Desde luego, estos hallazgos podrian explicar la asociacion existente entre fumar y la presencia de subfecundidad y menopausia temprana (28).

Asimismo, en relacion al efecto del cigarrillo, se ha encontrado que las concentraciones sericas de inhibina B son menores en las mujeres que fuman o fumaron (f>=0,036). No se hallo diferencia significativa en las concentraciones sericas de FSH u hormona antimulleriana (HAM), aunque hubo tendencia a menor HAM en las mujeres fumadoras. Por ello, se concluye que el cigarrillo parece producir antelacion del envejecimiento del ovario (29).

Consecuencias de la FOP

Son consecuencias de la FOP las manifestaciones clinicas de deplecion de estrogenos y perdida de la fertilidad. Los niveles bajos de estrogenos se asocian con palpitaciones, intolerancia al calor, bochornos, sudoracion nocturna, irritabilidad, ansiedad, depresion, fatiga, trastornos del sueno, disminucion de la libido, cabello grueso, sequedad vaginal. En una persona joven, la hipoestrogenemia aumenta su riesgo de osteoporosis y trastornos cardiovasculares (30). Ademas, el deficit de hormonas sexuales representa un factor de riesgo importante de trastornos neurologicos, metabolicos o cardiovasculares frecuentes y severos, tales como enfermedad de Alzheimer, hipercolesterolemia o enfermedades isquemicas.

Las mujeres jovenes que reciben tratamiento sistemico para cancer de mama tienen una menopausia abrupta y sintomas vasomotores y disfuncion sexual por la quimioterapia y supresion ovarica. La fertilidad se puede alterar, a pesar de continuar menstruando despues de la quimioterapia, para despues devenir en FOP. Y el estres por la imposibilidad de gestar tiene un impacto a largo tiempo en la calidad de vida de la mujer (31).

Sintomatologia y diagnostico de la FOP

En lineas generales, la sintomatologia es similar a la de la premenopausia, aunque pudiera aparecer mas bruscamente y sin sintomas apreciables. Las menstruaciones se vuelven irregulares y van hacia la amenorrea. Puede haber sintomas neurovegetativos, como sudores nocturnos, bochornos y otros, insomnio, irritabilidad, sequedad vaginal, disminucion del deseo sexual, aumento del peso corporal, infertilidad.

El diagnostico se realiza en una mujer menor de 40 anos con amenorrea mas de 3 meses, sintomatologia neurovegetativa, signos de hipoestrogenismo. Se incorporara al estudio los valores hormonales en sangre, para determinar la reserva ovarica, encontrandose la FSH mayor de 25 mUI/mL, con disminucion de la LH y del estradiol. En la ecografia pelvica, los ovarios muestran volumen disminuido y no se encuentra foliculos o son muy escasos.

Las condiciones medicas asociadas a la FOP son la osteoporosis, la enfermedad cardiovascular, el hipotiroidismo, la enfermedad de Addison, la diabetes mellitus y la esterilidad. Se considera que las portadoras de X fragil son las mas predispuestas a desarrollar falla ovarica prematura (32). Pensando en dichas condiciones medicas y los problemas devenidos del hipoestrogenismo, se medira la presion arterial y se solicitara en el estudio de estas mujeres una densitometria de la masa osea, perfil lipidico, anticuerpos suprarrenales, descartar tiroiditis, cariotipo y permutaciones del gen FMR1 (33,34), entre otros.

Se puede indicar pruebas de reserva ovarica con citrato de clomifeno, agonistas de GnRh, FSH, en casos de infertilidad. El Colegio Americano de Obstetras y Ginecologos senala que si la falla ovarica es espontanea y el cariotipo es normal, 5 a 10% de las mujeres con FOP pueden gestar espontaneamente (32,35).

Manejo de la FOP

Existen tres temas criticos en el manejo de las mujeres con FOP, que son el efecto del diagnostico en la salud psicologica de la paciente, la infertilidad y los efectos a corto y largo plazo de la deficiencia de estrogeno por la falla de la funcion ovarica. No existe un tratamiento que restaure la funcion ovarica, una vez ocurrida.

Ante la presencia de hipoestrogenismo y las consecuencias a corto y largo plazo, la terapia de reemplazo hormonal (TH) deberia ser el tratamiento a considerar (36-38), aunque la sintomatologia tambien puede ser controlada con anticonceptivos orales, entre otros. Sin embargo, se desconoce la manera mas conveniente de reemplazo estrogenico asi como los efectos exactos de no dar tratamiento, pues existe poca investigacion en esta area (39). Se describe que la TH puede inducir un embarazo (40).

Por la poca investigacion al respecto, es bueno recordar lo que nos dicen las evidencias sobre el uso de TH y terapia con estrogenos (TE) a largo plazo. En una revision sistematica de 19 ensayos aleatorios controlados, que incluyo 41 904 mujeres entre 26 y 91 anos, se encontro en 11 estudios que, en mujeres sanas, la TH combinada continua aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, infarto cardiaco fatal o no fatal (con mas de un ano uso), apoplejia (uso por mas de 3 anos), cancer de mama, enfermedad de la vesicula y demencia (en mujeres mayores de 65 anos). Tambien, la TE aumenta el riesgo de tromboembolismo venoso, la apoplejia y la enfermedad de la vesicula. En mujeres con enfermedad cardiovascular presente (6 estudios), la TH aumento el tromboembolismo venoso, especialmente en los dos primeros anos de uso, asi como la enfermedad de la vesicula. La TH disminuyo el riesgo de fractura (no mas que en las mujeres con mucho riesgo de fracturas) o el cancer colorrectal, pero solo despues de 4 a 5 anos de tratamiento hormonal, cuando se conoce que el mayor riesgo de problemas cardiovasculares ocurre en el primer ano del uso de la TH (41). Es posible que estas complicaciones sean eliminadas cuando, en lugar de los actuales estrogenos conjugados, estradiol beta sintetico y tibolona, se llegue a descubrir un estrogeno mas natural y fisiologico.

Los bochornos pueden ser tratados con venlaxafina, gabapentina o manejo del estres. Se puede recomendar cremas estrogenicas o de estriol o promestrieno para la sequedad vaginal y dar la asesoria conveniente para aliviar su disfuncion sexual.

En mujeres con FOP se encuentra niveles de trigliceridos significativamente elevados, colesterol HDL disminuido. El indice de androgeno libre, la globulina trasportadora de hormonas sexuales y la testosterona tienen correlacion significativa con los trigliceridos y/o el colesterol HDL. Como tal, la perdida de la funcion ovarica en una mujer joven (FOP) coincide con cambios en el perfil lipidico. Los androgenos son mejores marcadores de las modificaciones desfavorables de los lipidos comparados con los niveles de estrogenos o la duracion de la deprivacion de estrogeno en las mujeres con FOP. Los trigliceridos elevados en combinacion con el aumento de androgenos libres pueden ser una manifestacion temprana de disminucion de la sensibilidad a la insulina (42).

Otro aspecto preocupante en las mujeres con FOP es el aspecto cardiovascular. La TH con que contamos no mejora la salud cardiovascular (41). Cuando se comparo en 34 mujeres con FOP los efectos de regimenes fisiologicos (estradiol transdermico y progesterona vaginal) y estandar (etinilestradiol y noretisterona via oral) de esteroides sexuales por 12 meses sobre la salud cardiovascular, ambos regimenes causaron supresion similar de LH y FSH y mejoraron la sintomatologia. En comparacion con el regimen estandar, la TH fisiologica ocasiono presiones sistolicas (PAS) y diastolicas (PAD) de 24 horas menores durante los 12 meses de tratamiento (ANOVA; p<0,0001 para ambas): la PAS fue 7,3 mmHg menor y la PAD, 7,4 mmHg menor. La TH fisiologica redujo la angiotensina II y la creatinina sericas, sin alterar los valores de aldosterona. Ello indica que la TH fisiologica en mujeres con FOP resulta en menor presion arterial, mejor funcion renal y menor activacion del sistema renina-angiotensina (43), lo que no todos los autores concuerdan (44).

Uno de los factores hormonales mas importantes responsables de la salud osea es el estradiol. El estradiol induce la activacion de los factores de crecimiento, la inhibicion de la produccion del activador del receptor del ligando nuclear factor kappa B (RANKL), es decir, tiene actividad antirresortiva. La disgenesia gonadal y la FOP causan hipoestrogenismo. El tratamiento de la osteopenia y osteoporosis causadas por dicho hipoestrogenismo es esencial y multidireccional. Se senala que el rol crucial de esta terapia es obtener una concentracion serica de estradiol apropiada (45). Por ello, la TH o la terapia estrogenica son consideradas el tratamiento crucial (2). Sin embargo, otras medidas dramaticas estan siendo experimentadas, tal como el trasplante alogenico de medula osea, para la prevencion de osteoporosis (46). Por otro lado, se senala como la quimioterapia tiene influencia deleterea en mujeres premenopausicas con cancer de mama sobre su salud osea (47).

Las mujeres con FOP tienen menores niveles de androgenos comparadas con mujeres que menstruan regularmente. El anadido del parche transdermico de testosterona 150 microg/dia aplicado dos veces a la semana en el abdomen y acetato de medroxiprogesterona oral 10 mg/d los ultimos 12 dias de cada ciclo, producen niveles de testosterona libre que aproximan el limite superior de lo normal (48).

Existe literatura principalmente oriental sobre el empleo de hierbas medicinales en la FOP. La medicina tradicional China emplea concentrados de extractos de plantas como rehmannia cocida, name chino, fruta goji, shanzhuyu, niuxi, cuscuta china, goma de tortuga, yin yang hua y raiz de noni, que representan una modificacion de la formula herbaria Zuogui-wan (49).

Fertilizacion asistida

En unos pocos casos, la subfertilidad podria ser corregida con los diversos inductores de la ovulacion, en manos de expertos en reproduccion. Cuando los resultados son frustrantes, se puede considerar en casos seleccionados la fertilizacion asistida.

La fertilizacion in vitro ha tenido avances importantes y es una metodologia que se aplica en la FOP. Un caso descrito recientemente en la literatura es de la donacion de ovocitos por una gemela a una mujer de 33 anos con FOP (36). Generalmente, la fertilizacion in vitro en otros casos de FOP es hecha por donante anonima, conociendose que el endometrio responde admirablemente a la progesterona exogena (50). No se ha encontrado diferencias entre la donacion de ovocitos a mujeres con FOP y aquellas con menopausia fisiologica, pero las tasas de complicaciones parecen ser altas (51).

Preservacion de la fertilidad en pacientes con tratamiento de cancer

Las mujeres jovenes que van a recibir tratamiento por cancer hoy constituyen un grupo importante para ginecologos y oncologos, quienes estan trabajando conjuntamente para preservar la fertilidad de esta mujer joven (52). Algunos llaman a este manejo oncofertilidad (53).

Un aspecto que actualmente es considerado primordial en la mujer joven con cancer de seno y que va a recibir quimioterapia o radioterapia es la preservacion de la produccion de esteroides por sus ovarios y la fertilidad. La ciclofosfamida, por ejemplo, merma los foliculos primordiales y potencialmente lleva a infertilidad; la adriamicina/citoxano tambien produce inmunotoxicidad en mujeres menores de 40 anos (54), asi como la doxorrubicina (55). Se ha encontrado que el riesgo de amenorrea incrementa con la edad (56). Para ello, la tecnologia moderna permite mantener en frio de congelamiento tanto gametos como embriones -que luego pueden ser usados en la misma mujer con tecnicas de fertilizacion asistida para procrear- y mas recientemente tejido ovarico cortical, que despues puede ser autotransplantado para que vuelva a producir hormonas. Estas tecnicas las resumimos en la tabla 4, tecnicas que aun tienen varias limitaciones (57-62). En otro trabajo experimental, el agonista de GnRH cetrorelix redujo la apoptosis en las celulas de la granulosa, al inhibir la apoptosis dependiente de mitocondrias que es acelerada por la quimioterapia (63).

La proteccion ovarica a la quimioterapia con agonistas de GnRH (GnRHa) se observa en un estudio de 22 mujeres, de edad media 31 anos, en el que se administro GnRHa (leuprolida 3,75 mg) via subcutanea cada 4 semanas, durante la quimioterapia por cancer de mama. Seis meses despues de la quimioterapia, los valores de FSH y LH fueron normales. No habia sintomas menopausicos y 81,8% recobro sus menstruaciones (64).

En una investigacion sobre trasplante ovarico, 9 mujeres con FOP recibieron un ovario donado por su gemela monozigotica y en otras 16 jovenes con cancer se realizo criopreservacion ovarica; dos de las receptoras de trasplante eran sobrevivientes de cancer y esteriles. Luego de cinco meses de la cirugia, la FSH retorno a la normalidad, asi como las menstruaciones volvieron a ser regulares en todas las pacientes. Hubo 14 embarazos espontaneos, 8 nacidos vivos sanos y 2 embarazos en progreso. Las 3 jovenes con trasplante de tejido congelado concibieron espontaneamente; una tuvo un parto normal y 2 embarazos proseguian. La sobrevida de ovocitos congelados fue 42% y, despues de la vitrificacion, 89%. Por eso, se considera que el trasplante ovarico en mujeres es un procedimiento factible, aun despues de criopreservacion, y la vitrificacion pudiera ser mas efectiva que el congelamiento lento (65).

Terapia genica en FOP

Se ha determinado que la mutacion homocigotica del gen C566T en el receptor de FSH (FSHR) se relaciona con la FOP. Esta enfermedad lleva a infertilidad a una mujer con cariotipo normal, aumentando la FSH y disminuyendo los estrogenos. A manera de modificar este estado anormal, se ha efectuado la inyeccion intraovarica bilateral de un adenovirus que expresa una copia normal de FSHR humana en el sistema reproductor de ratitas infertiles FORKO (ratitas que llevaban el gen FSHR mutado, llamado receptor de folitropina noqueado o FORKO, por sus siglas en ingles) de 6 a 10 semanas, obteniendose modificaciones estrogenicas en la vagina, ademas de observarse 26 foliculos en cada ovario y 8 en estadio antral, a comparacion de solo 5 en estadio antral en el grupo control y sin que hubiera modificaciones en la vagina. Tambien aumento dos a tres veces el estradiol, la FSH disminuyo en 50% y no hubo cambios en la progesterona. Se detecto mARN del FSHR en los ovarios del grupo tratado. Finalmente, y como un buen dato pronostico, no hubo diseminacion sistemica viral o trasmision vertical de la linea germinal del ADN del adenovirus a la descendencia (66).

Concluyendo, la falla ovarica precoz es una amenorrea secundaria que se presenta en una mujer antes de los 40 anos, que conlleva a hipoestrogenismo, infertilidad y las consecuencias de la menopausia prematura, como osteoporosis, enfermedad cardiovascular, trastornos neurovegetativos, entre otros. Sus causas son varias, pero predominan las geneticas, autoinmunes y las iatrogenicas. Se presenta agotamiento folicular, por dotacion insuficiente de foliculos o destruccion acelerada de los ovocitos. Entre las causas geneticas, son frecuentes las deleciones Xq y Xp, las translocaciones, aberraciones numericas (47,XXX, 45,X0), premutaciones de X fragil, entre otros. Entre las enfermedades autoinmunes son de importancia la insuficiencia poliglandular tipo I y II. Las iatrogenias pueden ser quirurgicas en ovarios o trompas, por endometriosis, infertilidad y otros. En la presencia del cancer de mama en mujeres jovenes, el tratamiento oncologico puede destruir las celulas germinales, por lo que hoy se utiliza tecnicas de preservacion de la funcion ovarica y de la fertilidad.

En el manejo de la falla ovarica precoz, una vez determinada la causa, se sugiere el uso de terapia estrogenica, aunque no se ha hecho investigacion en el tipo de hormona a utilizar, dosis y consecuencias a largo plazo. Tener presente la prevencion y manejo de la osteoporosis y la enfermedad cardiovascular. Con relacion a la infertilidad, se esta realizando criopreservacion de embriones y ovocitos para autodonacion, asi como criopreservacion de tejido ovarico cortical para autotrasplante posterior, con exitos y limitaciones. Los agonistas de GnRH podrian actuar en proteger los ovarios en casos de quimioterapia. Se observa con atencion la terapia genica experimental en casos de falla ovarica precoz.

Conflictos de intereses:

Ninguno.

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Manuscrito recibido el 6 de julio de 2010 y aceptado para publicacion el 28 de setiembre de 2010.

Correspondencia: Dr. lose Pacheco Romero jpachecoperu@yahoo.com

Jose Pacheco [1a]

[1] Departamento Academico de Obstetricia y Ginecologia, Facultad de Medicina, UNMSM. Lima, Peru.

[a] Profesor Principal
Tabla 1. Disfuncion ovulatoria de acuerdo a la cantidad de
estrogenos circulantes.

Estados hipoestrogenicos:

* Hipergonadotropicos:      --edad
(falla ovarica precoz)
                            --hereditario-genetico

                            --iatrogenico: cirugia, radioterapia,
                            quimioterapia

                            --inmunologico

* Hipogonadotropicos:       --alteraciones del hipotalamo

                            --alteraciones de la hipofisis

Estados hiperestrogenicos:

* Hipergonodotropico:       --sindrome de ovario poliquistico

* Hipogonadotropico:        --tumor productor de esteroides

Tabla 2. Causas de la falla ovarica precoz.

Genetica:       --disgenesia gonadal: sindrome de X fragil,
                sindrome de Turner
                --trisomias 13 y 18
                --metabolicas: galactosemia, hemocromatosis

Autoinmune:     --poliendocrinopatias

Iatrogenica:    --cirugia
                --irradiacion
                --quimioterapia
                --radioterapia
                --cigarrillo
                --quimicos
                --pesticidas

Infecciosa:     --parotiditis
                --tuberculosis

Enfermedades:   --anorexia nervosa, diabetes, anemia
                perniciosa, lupus eritematoso

Idiopatica:     --menopausia precoz verdadera
                --sindrome de resistencia ovarica

Tabla 3. Enfermedades autoinmunes asociadas a la falla
ovarica prematura.

* Disfuncion tiroidea.
* Insuficiencia poliglandular tipo I y II (21).
  --Sindrome pluriglandular autoinmune tipo 1.
             Insuficiencia suprarrenal.
             Candidiasis mucocutanea.
             Hiporatiroidismo cronico.
             Insuficiencia gonadal.
  --Sindrome pluriglandular autoinmune tipo 2.
             Enfermedad de Addison.
             Hipertiroidismo--hipotiroidismo primario autoinmune.
             Diabetes mellitus tipo 1.
             Hipogonadismo primario.
             Miastenia grave.
             Enfermedad celiaca.
* Artritis reumatoide.
* Purpura trombocitopenica idiopatica (ITP).
* Diabetes.
* Anemia perniciosa.
* Insuficiencia suprarrenal.
* Vitiligo.
* Lupus eritematoso sistemico.

Tabla 4. Quimioterapia y preservacion de la fertilidad: tecnicas.

* Criopreservacion de embrion.
* Criopreservacion de ovocitos.
* Criopreservacion de tejido ovarico cortical y autotrasplante.
* Injerto ortotopico de tejido ovarico descongelado.
* Agonistas de GnRH (GnRHa) para inhibir los foliculos.
* Crecimiento y maduracion folicular in vitro.
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Title Annotation:TEMA DE REVISION
Author:Pacheco, Jose
Publication:Anales de la facultad de medicina
Article Type:Report
Date:Sep 22, 2010
Words:7953
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