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Factores que participan en la interaccion huesped-agente patogeno en el riesgo de linfoma de Hodgkin inducido por el virus Epstein Barr.

Factors involved in host-pathogen interaction for the risk of Hodgkin lymphoma induced by Epstein Barr virus.

INTRODUCCION

El LH es una enfermedad compleja y multifactorial, cuya etiologia no es completamente clara. A pesar de esto, los resultados de los estudios basicos y clinicos, han permitido determinar que en la interaccion huesped-agente patogeno y medio ambiente, existen diversos factores de riesgo asociados al desarrollo de dicha neoplasia (1-13) (Tabla I).

VIRUS EPSTEIN BARR

Se trata del primer virus tumoral descubierto en 1964 por microscopia electronica en celulas cultivadas de tejido con linfoma de Burkitt. Cuatro anos mas tarde fue demostrado, mediante inmunofluorescencia indirecta, que el VEB, era el agente infeccioso de la mononucleosis infecciosa (MI) (14). En 1970, el VEB fue detectado en muestras de suero de pacientes con carcinoma nasofaringeo y, en el mismo ano, se encontro una asociacion con el linfoma de tipo no Hodgkin en pacientes con sindrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Tambien se ha encontrado en otros tipos de cancer, entre los que figuran ciertos linfomas de celulas T y el LH (15). El linfoma no Hodgkin y la leucoplasia vellosa oral en pacientes con SIDA (16).

Por otra parte, es un miembro de la familia Herpesviridae (virus herpes humano 4) que pertenece al genero Lymphocryptovirus de la subfamilia Gammaherpesviridae. Dicho virus establece latencia preferentemente en los linfocitos B.

El analisis molecular del genoma ha mostrado que hay dos tipos de VEB (A y B o 1 y 2). Ambos difieren en el Epstein Barr nuclear antigen-2, (EBNA2), que se expresa en la infeccion latente. Los dos tipos parecen ser igual de prevalentes. Ademas se han encontrado coinfecciones causadas por ambos (17).

Estructura del virus Epstein Barr o VEB

De acuerdo con el esquema de Baltimore, el VEB es un virus envuelto con una molecula lineal de ADN de doble cadena, que en ocasiones presenta una forma toroidal, tiene un tamano de 192 Kb, con un contenido de G+C del 60%, una capside icosaedrica formada por 162 capsomeros, que junto con el core de proteinas conforma el nucleocapsido. Entre la envoltura y el nucleocapsido, se encuentra el tegumento, el cual esta constituido por un material amorfo de naturaleza proteica y por una envoltura de origen celular, que contiene numerosos peplomeros de glicoproteinas virales. El tamano de los viriones varia, segun la literatura, entre 120 y 300 nm (18).

Caracteristicas de la infeccion por VEB

Posteriormente a la infeccion primaria, el VEB puede desarrollar una infeccion activa (IA). En este periodo, el virus es detectable en sangre o tejidos mediante metodos de laboratorio; la IA bajo inmunocompetencia se controla y el virus establece latencia de por vida con su huesped. Se ha postulado que el virus puede permanecer latente en los linfocitos B en ausencia completa de replicacion. A dicho estado se le conoce como latencia 0. En este momento, los antigenos virales se encuentran en la fase de expresion mas baja y, una vez que se dispara la replicacion, al menos 10 genes son expresados. Las fases de latencia se clasifican en I, II y III, dependiendo del numero de genes que se encuentren en expresion; cuando el virus entra a la fase litica, inicia su proceso de replicacion y produccion de progenie viral. No es claro como el virus puede pasar de la fase latente al estado litico; en este estado, el virus ya se replica y expresa todo su genoma (19, 20).

Cuando el virus entra en cualquiera de los tres patrones de latencia ya sea I, II o III, se expresa una serie de proteinas, que definen el patron en que se encuentra el virus. Estas son: La proteina latente de membrana (PLM) y el antigeno de membrana detectado por los linfocitos (Lymphocyte detected membrane antigen, LYDMA). Tambien se incluyen al menos 6 proteinas diferentes: EBNA-1, EBNA-2, EBNA-3A, EBNA-3B, EBNA-3C y EBNA-4. La mayoria, son proteinas de union a ADN.

Tambien VEB codifica ciertos productos virales que interactuan o exhiben homologia con moleculas antiapoptoticas, citocinas, moleculas transductoras de senal del huesped que promueven la infeccion por VEB, inmortalizacion y transformacion de las celulas (21, 22).

Respuesta inmunitaria a la infeccion por VEB

El virus penetra a traves de la orofaringe, donde se multiplica e infecta a los linfocitos de la sangre circulante (20). Los linfocitos B infectados expresan proteinas virales con potencial antigenico capaz de inducir una respuesta del huesped para el control de la infeccion. Son varios los mecanismos inmunologicos que toman parte en dicho proceso y en el que estan involucradas tanto la respuesta inmunitaria celular como la respuesta humoral. En la respuesta inmunitaria celular, participan tanto linfocitos T CD4+ como CD8+; los cuales, reconocen celulas infectadas o transformadas y bloquean su crecimiento. Por otro lado, la respuesta inmunitaria humoral se inicia con la activacion policlonal de las celulas B para producir inmunoglobulinas G y M. Estas se secretan en respuesta a los antigenos replicativos tempranos (Viral Capsid Antigen o antigenos de capside viral, VCA) asi como a los antigenos de fase de latencia como EBNA 1 y 2.

Estrategias del VEB que le permiten evadir la respuesta inmunitaria del huesped

El VEB cuenta con diferentes estrategias de evasion de la respuesta inmunitaria que le permiten la sobrevivencia. Por ejemplo, algunas proteinas virales son homologas a algunas proteinas celulares. Dicha homologia, les permite activar o bloquear mecanismos necesarios en la funcionalidad de la celula (23-31) (Tabla II).

Latencia

Desde la infeccion primaria y durante el transcurso de la infeccion viral activa, se inicia en la interaccion huesped-ambiente-patogeno, por un lado, una dinamica que involucra la capacidad del virus para expresar todas las proteinas de su genoma y completar su ciclo y, por otro, la respuesta inmunitaria del huesped para controlar la infeccion activa. Si la respuesta inmunitaria logra el control de la infeccion, el virus puede iniciar una disminucion de su expresion, hasta llegar a un limitado numero de proteinas. En este momento se dice que el virus ha entrado a la fase de latencia. Esta disminucion puede ser paulatina hasta llegar a latencia 0, en la cual el episoma viral alcanza su minima expresion. Sin embargo, en el periodo entre la infeccion y la latencia 0, se presentan en el ciclo del VEB, 3 tipos de expresion de proteinas que se limitan a un cierto grupo. Varias de ellas han demostrado su potencial oncogenicidad, lo cual ha permitido clasificar a la latencia en tres patrones: I, II y III. En la latencia I se expresan los genes de la proteina EBNA-1 y los RNA pequenos (Epstein-Barr virus-encoded small, EBERs) y se asocian con linfoma de Burkitt (32). En la latencia tipo II se expresan los genes EBNA-1, EBERs, LMP1, LMP2A y LMP-2B, y se asocian con el LH, el linfoma de celulas T, no Hodgkin y el carcinoma nasofaringeo (33). La latencia tipo III involucra la expresion no restringida de los genes, EBERs y LMP y se relaciona principalmente con trastornos linfoproliferativos, ya sea postransplantes o relacionados con el SIDA. En este tipo de latencia, usualmente los productos genicos de VEB inducen una respuesta inmunitaria. Sin embargo, el estado inmunocomprometido del huesped es una limitante que favorece que la expresion de los genes virales, se lleve a cabo con consecuencias que normalmente no se provocarian en un huesped inmunocompetente. En cultivos de celulas in vitro, el VEB puede llevar un ciclo replicativo hasta la obtencion de la progenie viral mientras que en las celulas B el virus establece una infeccion latente e inmortalizacion. Despues de la infeccion de las celulas B, el genoma lineal se torna circular formando un epitoma (34) (Tabla III).

EPIDEMIOLOGIA

El VEB es una especie especifica y por ello solo infecta a los humanos. En la mayor parte de los casos la infeccion primaria por este virus es asintomatica, infecta entre el 60% y el 95% de la poblacion adulta. El resultado de diversos estudios realizados en diferentes poblaciones geograficas y socioeconomicas a nivel mundial, muestra variaciones en la prevalencia del VEB asociado a LH (35). En Mexico se han realizado estudios sobre la presencia del VEB y el LH en varias instituciones de salud, en las cuales se ha encontrado una asociacion del 64,2% (36). La manifestacion mas comun despues del contacto con el VEB es la MI y esta se presenta en diferentes formas; por ejemplo, cuando la infeccion se presenta en ninos de entre 1 y 5 anos usualmente cursa asintomatica o con manifestaciones minimas; la infeccion en adolescentes y adultos resulta en mononucleosis en el 50% de los casos y mas del 50% de los pacientes con MI manifiesta la triada de fiebre, linfadenopatias y faringitis. Un 10% de los pacientes presenta esplenomegalia, petequias en el paladar y hepatomegalia (37).

ASOCIACION BIOLOGICA ENTRE EL VEB Y LH

Desde que el VEB fue reconocido como un virus oncogenico, ha sido implicado en el desarrollo de diversas neoplasias, entre las que destacan: el LH, el linfoma de Burkitt, el carcinoma nasofaringeo, las enfermedades linfoproliferativas post-transplante, y las enfermedades linfoproliferativas ligadas al cromosoma X, entre otras. Esta revision se enfoca primordialmente a la relacion que guarda este virus con el LH.

Existen evidencias de una asociacion entre el VEB y el LH, pues han sido detectados genes virales en 25 a 50% de las CH y CRS de las biopsias con LH. Estos casos son referidos como LH VEB+ o como VEB- (38).

Otros resultados permiten sugerir que existe un mayor riesgo de padecer LH despues de sufrir MI (39, 40), asi como titulos alterados de diversos anticuerpos contra los varios antigenos del VEB en patrones que sugieren reactivacion viral y finalmente la deteccion del episoma monoclonal del VEB en CRS (41).

La clasificacion internacional de enfermedades neoplasicas de tejido hematopoyetico y linfoide de la Organizacion Mundial de la Salud (OMS) contempla dos tipos de LH: a) LH nodular de predominio linfocitario, y b) LH clasico, el cual se divide en cuatro subtipos: predominio linfocitario, celularidad mixta, deplecion linfocitaria y esclerosis nodular. Dos tercios de los pacientes con LH presentan el subtipo esclerosis nodular.

El papel que desempena el VEB en el LH no esta comprendido del todo. Sin embargo, se han identificado factores sociales y biologicos, cuya asociacion parece depender de factores tales como pais de residencia, subtipo histologico, sexo, etnicidad y edad (42, 43).

Se han realizado diversos estudios en diferentes regiones del mundo que reportan la presencia del VEB en el LH, encontrandose en un 26% en el Reino Unido (44), 56% en Kuwait (45), 33% en Escocia (46), 41,1% en Corea del Sur (47), 72% en China (48), 67% en Mexico (49) y 67% en Colombia (50).

Las evidencias existentes que relacionan al VEB con los casos de LH son: el riesgo de padecer LH es 4 veces mayor en individuos que han sufrido MI, los titulos de anticuerpos (anti capside) del VEB aumentados en pacientes con LH, asi como la deteccion del ADN viral en el 91% de los pacientes con VEB asociado a LH y la deteccion de episoma de VEB monoclonal en CH y CRS (51, 52).

Hjalgrim y col. (53) reportaron un mayor riesgo de LH en pacientes que padecieron MI, pues la razon de probabilidades (OR) para LH tendio a incrementarse con la edad en la que la MI fue diagnosticada (p tendencia [less than or equal to]0,05). Tambien, la edad fue analizada como un factor de riesgo para LH. Los resultados fueron como sigue: en el rango entre 15-34 anos la OR fue de 3,49 (95% IC = 2,46-4,81, n = 37). Esto significa que en este grupo, la OR fue estadistica y significativamente mas alta que en cualquier otro grupo de edad (p = 0,001) (53). En un estudio en Dinamarca, en adultos jovenes en quienes se diagnostico MI y que eran serologicamente positivos al VEB (por anticuerpos heterofilos positivos), se tomaron biopsias de LH para evaluar la presencia del VEB y se analizo el riesgo relativo de LH en pacientes positivos y negativos para VEB. Se encontro que la presencia del VEB aumenta el riesgo de desarrollar LH hasta 4 veces (95% IC 3,4-4,5).

MARCADORES DIAGNOSTICOS DE DETECCION TEMPRANA

Es de suma importancia para la practica clinica, el disponer de un marcador para un diagnostico temprano, para la estadificacion y para el seguimiento de enfermedades neoplasicas, especialmente si se considera que estas son diagnosticadas cuando ya existe un proceso metastasico. Los marcadores tumorales son por lo regular proteinas o cualquier molecula biologica presente en el tumor. Estas moleculas pueden ser utilizadas para definir una determinada enfermedad (54) y estas moleculas pueden ser detectadas por metodos modernos de diagnostico.

Actualmente, entre los metodos utilizados para diagnosticar neoplasias se encuentran: La inmunohistoquimica, la reaccion en cadena de la polimerasa (PCR), la trascripcion reversa-PCR (RT-PCR), y la hibridacion in situ fluorescente (FISH). Sin embargo, estos metodos se emplean en procesos avanzados de la enfermedad o en los procesos metastasicos. La ventaja de utilizar marcadores tumorales es la deteccion oportuna de procesos neoplasicos, la optimizacion de los tratamientos y el pronostico favorable para el paciente. Por ejemplo, en el cancer de mama el receptor de estrogenos es un importante marcador de esta neoplasia y en el cancer de prostata, el antigeno prostatico es un excelente marcador de diagnostico de esta patologia. Pero son necesarios mas marcadores y nuevas tecnicas de deteccion oportuna, para la clasificacion y estadificacion de los procesos neoplasicos (54).

Para el caso del LH cabe remarcar que un pronostico favorable dependera de la edad a la que se presenta el LH, se ha mencionado que adultos mayores de 45 anos tienen peor pronostico, dependiendo tambien del subtipo histologico presente. Se ha observado que pacientes que tuvieron el subtipo deplecion linfocitaria (<5%) presentaron peor pronostico. Por otro lado, la etapa tambien tiene influencia en el pronostico pues se ha observado que pacientes con la enfermedad en etapas I y II tienen mejores oportunidades de sobrevivir con ayuda de un tratamiento temprano. El estadio III se asocia a un peor pronostico (55).

La deteccion del ADN del VEB en plasma, puede ser utilizada como marcador tumoral no invasivo para el pronostico de los pacientes con LH asi como la vigilancia seriada de pacientes con LH positivos para VEB podria predecir la respuesta a la terapia, ya que hasta el momento el diagnostico de VEB se realiza cuando la neoplasia se ha manifestado completamente (56).

ESTUDIOS GENOMICOS Y LH

Los factores geneticos han sido, durante mucho tiempo, reconocidos como contribuyentes al riesgo del desarrollo del LH y los casos familiares, incluyendo todos sus subtipos del LH, se ha estimado que representan el 4,5% del LH (57).

Aunque la infeccion por el virus de Epstein-Barr puede estar causalmente relacionada con una proporcion de los casos, la etiologia multifactorial del LH sigue siendo en gran medida desconocida (58). La evidencia de una predisposicion genetica de LH es respaldada por un fuerte componente familiar, el cual es mas fuerte en familias de individuos varones afectados menores de 40 anos y en los hermanos. Este componente familiar se comparte entre algunos tumores linfoproliferativos, pero no en todos los casos (59).

Es importante destacar que el LH fue la primera enfermedad que se encontro asociada con los polimorfismos de la region de antigenos leucocitarios humanos (HLA) (60). Estudios posteriores han reportado las asociaciones entre varios polimorfismos de los alelos HLA de clase I y clase II y el riesgo de LH asociado a VEB. Dos de los polimorfismos son de tipo microsatelite (D6S510 y D6S265) y 2 polimorfismos de un solo nucleotido (SNP) rs2530388 y rs6457110 (61, 62), respectivamente. Se ha reportado que individuos portadores del alelo HLA-A*02 tienen un menor riesgo de desarrollar LH VEB + mientras que portadores del alelo HLA-A*01 tienen un mayor riesgo de desarrollar LH VEB + (63, 64), Sin embargo, la variacion genetica observada en la region del HLA es insuficiente para explicar el riesgo familiar observado del LH (65). Hasta la fecha, se han identificado y replicado de forma convincente, factores geneticos no HLA de riesgo. Liang y col. (66), en 2009, analizaron 1536 SNP en 152 genes candidatos (Tabla IV). Respecto al LH se han encontrado varios SNPs asociados con la enfermedad. Resultados previos sugieren que el IL-6 tiene un papel importante en la diferenciacion de los linfocitos y esta sobrerregulado en el LH (67, 68).

Para tratar de demostrar un posible locus interfamiliar asociado a LH, se han realizado estudios de ligamiento del genoma completo de familias con antecedentes de la enfermedad; sin embargo, estos no han sido capaces de demostrar un locus genetico adicional (69). La hipotesis heredofamiliar se ha soportado fuertemente con evidencias como la alta frecuencia de LH en gemelos monocigoticos con relacion a los dicigoticos, que hacen sugerir una susceptibilidad heredada (70). Un estudio reciente de asociacion del genoma completo de LH ha confirmado la fuerte relacion entre la region del HLA y el riesgo de LH e identificaron tres nuevos loci de susceptibilidad en 2p16.1 [rs1432295, gen REL, odds ratio (OR) = 1,22], 8q24.21 [rs2019960, gen PVT1, OR = 1,33] y 10p14 [rs501764, GATA3, OR = 1,25] (71). Colectivamente, tales loci no impactan significativamente en el riesgo del LH familiar. Ademas, el modesto tamano del estudio hace que sea probable que variantes de riesgo adicionales para LH puedan ser identificadas mediante otras estrategias metodologicas como el analisis de ligamiento en combinacion con secuenciacion del exoma; un metodo nuevo que es usado para secuenciar todas las regiones codificantes para proteinas en el genoma de un individuo (72).

En un estudio con una familia de 4 primos que presentaban un raro subtipo de la enfermedad, LH nodular de predominio linfocitario, se identifico una mutacion en la linea germinal en el gen NPAT (c.24372438 del AG), que, segun se demostro, es capaz de segregarse en la familia y en un grupo adicional de pacientes con LH identificaron otra variacion en el ADN que provoca una delecion del aminoacido serina en la posicion 724 del mismo gen, estas dos variaciones indican el papel tan importante del NPAT en el fondo genetico del LH.

CONCLUSION

A pesar de los avances tecnologicos y los analisis epidemiologicos realizados, la relacion entre el VEB y el LH no esta completamente dilucidada. No existe evidencia clara que sugiera que el VEB esta involucrado en todos los casos de LH. Sin embargo, en los casos de LH con una infeccion concomitante por VEB, se pueden detectar las proteinas codificadas por este virus en las CRS. Estos casos asociados tienen el antecedente de MI, lo cual confiere un riesgo relativo real para padecerlo. Estos casos muestran caracteristicas epidemiologicas diferentes como, por ejemplo, la edad de presentacion, area geografica en donde se presenta y subtipo histologico, entre otros. Los casos de LH negativos para VEB estan menos comprendidos. Por eso, aun se requieren investigaciones que detallen la participacion de las proteinas codificadas por este virus en la transformacion de los linfocitos B, para originar el LH. La comprension de la patogenesis del LH es aun muypoco entendida y es lo mismo; asi que es necesario continuar con el estudio de esta comorbilidad. En consecuencia, deben realizarse mas investigaciones a fin de dilucidar los mecanismos fisiopatologicos implicados en este padecimiento y con ello apoyar a la busqueda de nuevas estrategias de prevencion y tratamiento. Asi mismo, se requieren investigaciones que expliquen cual es la contribucion de cada proteina del VEB en la transformacion de los linfocitos B. Por otro lado, el comprender la interaccion entre el huesped y el agente puede ser una opcion para disenar vacunas que eviten la infeccion sintomatica causada por este agente y asi disminuir la frecuencia de los casos de LH relacionados con el VEB. Cabe senalar el uso de material genetico viral como marcador biologico no invasivo de LH asi como para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes que ya tienen esta neoplasia.

PERSPECTIVAS

Las expectativas de la genomica ofreceran nuevas formas de prevencion y diagnostico al poder detectar individuos en riesgo. Con ello se podran fortalecer los programas de salud enfocados a la prevencion y disminucion de enfermedades cronicas, ya que el conocer las frecuencias de alteraciones genomicas en los individuos con LH nos permitira ofrecer al paciente mejores oportunidades de diagnostico y terapeutica a traves de la correlacion de la informacion clinica y los hallazgos genomicos, que en un futuro permitiran una practica medica mas individualizada.

Son necesarios estudios futuros de asociacion y de ligamiento en todo el genoma para confirmar los hallazgos y aclarar aun mas el papel de las variantes geneticas en relacion con el riesgo de desarrollar neoplasias linfoides.

Recibido: 07-02-2012. Aceptado: 21-03-2013

AGRADECIMIENTO

La correccion de estilo de este trabajo fue parcialmente apoyado con el proyecto: CONACYT 2007/CO1/71283.

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(71.) Enciso V, Broderick P, Ma Y, Jarrett R, Hjalgrim H, Hemminki K, van den Berg A, Olver B, Lloyd A, Dobbins S, Lightfoot T, van Leeuwen F, Forsti A, Diepstra A, Broeks A, Vijayakrishnan J, Shield L, Lake A, Montgomery D, Roman E, Engert A, von Strandmann E, Reiners K, Nolte I, Smedby K, Hans-Olov A, Russell N, Glimelius B, Hamilton-Dutoit S, de Bruin M, Lars P, Molin D, Sorensen K, Chang E, Taylor M, Cooke R, Hofstra R, Westers H, van Wezel T, van Eijk R, Ashworth A, Rostgaard K, Melbye M, Swerdlow A, Houlston R. A genome-wide association study of Hodgkin's lymphoma identifies new susceptibility loci at 2p16.1 (REL), 8q24.21 and 10p14 (GATA3). Nat Genet 2010; 42: 1126-1130.

(72.) Saarinen S, Aavikko M, Aittomaki K, Launonen V, Lehtonen R, Franssila K, Lehtonen H, Kaasinen E, Broderick P, Tarkkanen J, Bain B, Bauduer F, Unal A, Swerdlow A, Cooke R, Makinen M, Houlston R, Vahteristo P, Aaltonen L. Exome sequencing reveals germline NPAT mutation as a candidate risk factor for Hodgkin lymphoma. Blood 2011; 118: 493-498.

Luz Maria Torres Espindola [1], Jose Arellano Galindo [2], Rafael Velazquez Cruz [3] y Manuel de Jesus Castillejos Lopez [4].

[1] Laboratorio Farmacologia, Instituto Nacional de Pediatria. Delegacion Coyoacan.

[2] Laboratorio de Virologia, Departamento de Infectologia, Hospital infantil de Mexico, Federico Gomez. Delegacion: Cuauhtemoc.

[3] Laboratorio de Genomica del Metabolismo Oseo, Instituto Nacional de Medicina Genomica. Delegacion Tlalpan.

[4] Unidad de Vigilancia Epidemiologica Hospitalaria, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Delegacion Tlalpan, Mexico, D.F.

Autor de correspondencia: Manuel de Jesus Castillejos Lopez. Unidad de Vigilancia Epidemiologica Hospitalaria, Instituto Nacional de Enfermedades Respiratorias. Calzada de Tlalpan 4502, Col. Seccion XVI, Delegacion Tlalpan, C.P. 14080. Mexico.

Correo electronico: mcastillejos@gmail.com
TABLA I

FACTORES DE RIESGO ASOCIADOS AL LINFOMA DE HODGKIN

Factor                        Indice de riesgo

Genetico                 Genes RR: 4.5
Clase social             Alta RR: 2
Raza                     Blanca RR: 3.4
Genero                   Hombres RR: 3.5
Drogas                   Dextroanfetaminas RR:2-6
Infeccion por VEB en     VEB RR: 4
  la ninez
Inmunodeficiencias       Transplantes RR: 5-6
                         SIDA: RR: 18-22
Exposicion ocupacional   Madereros RR:7.2
Exposicion a agentes     Diclorprop RR: 6.35
  quimicos
Tabaquismo               Fumar mas de 25 anos RR: 2

Factor                               Referencia

Genetico                 Yung L y Linch D 2003 (38, 39).
Clase social             Maggioncalda A y col. 2010 (40)
Raza                     Vassallo J y Barrios E 2003 (41)
Genero                   Morton L ycol. 2009(42).
Drogas                   Vassallo J y Barrios E 2003 (43)
Infeccion por VEB en     Anderson J 2006 (44).
  la ninez
Inmunodeficiencias       Baris D and Zahm S 2000 (45).
                         Ranganathan S y col. 2004 (46),
                         Spina M ycol. 2011 y Carbone A2009
                           (47, 48).
Exposicion ocupacional   Landgren O y Caporaso N 2007 (49)
Exposicion a agentes     Pahwa P ycol. 2009 (50).
  quimicos
Tabaquismo               Karunanayake P y col. 2009 (51)

TABLA II

MOLECULAS QUE PARTICIPAN EN LA PATOGENESIS DEL VIRUS EPSTEIN BARR

Proteina viralHomologo en   Funcion
              la celula

BCFR          IL10          Comparte el 84% de su
(vIL10)                       secuencia con IL-10 es capaz
                              de estimular la
                              proliferacion celular B e
                              inhibir la capacidad
                              citotoxica de los linfocitos
                              T (CTL, inhibe la
                              sintesis de IFN-[gamma], se
                              piensa que juega un papel en
                              el establecimiento de la
                              infeccion latente (43).
BARF1                       Es un gen localizado en el
                              fragmento BamHI-A del genoma
                              del virus, codifica una
                              proteina de 221 aminoacidos,
                              tiene actividad como
                              oncogen. Varios reportes han
                              demostrado que BARF-1 se
                              expresa en tejidos de
                              varias neoplasias
                              epiteliales asociadas a VEB.
                              Inhibe la apoptosis (44).
BHRF1         Bcl2          Proteina homologa de Bcl-2
                              capaz de inhibir la
                              apoptosis en las celulas
                              durante las etapas iniciales
                              de la infeccion y despues de
                              la exposicion a muchos
                              eventos de induccion de la
                              apoptosis. Parece ser que
                              BHRF promueve la
                              inactivacion de Bim
                              (proteina que promueve la
                              apoptosis) (45).
LMP                         Son proteinas oncogenicas de
(1, 2A, 2B)                   386 aminoacidos, el papel
                              central de estas moleculas
                              es modificar el desarrollo
                              normal de las celulas B lo
                              que favorece el estado de
                              latencia del VEB. La
                              expresion de LMP-2A en el
                              Linfoma de Hodgkin y en
                              carcinoma nasofaringeo
                              sugiere una importante
                              funcion para esta proteina
                              en oncogenesis (46, 21).
EBNA                        Son fosfoproteinas de union
(1, 2, 3A,                    a DNA y promueven la
3B, 3C,4Y6)                   transcripcion de genes
                              virales y de la celula, ya
                              que permiten al genoma del
                              VEB permanecer en las
                              celulas B como episoma de
                              ADN circular, su papel
                              central es el mantenimiento
                              de la infeccion latente del
                              VEB, debida a la habilidad
                              para inhibir su degradacion,
                              puede permitir que la
                              proteina evite la trituracion
                              (en el proteosoma) y asi
                              pueda activar a las celulas
                              T citotoxicas (47),
                              coordinan la expresion de
                              genes virales, sobrerregulan
                              la expresion de otras
                              proteinas celulares que
                              contribuyen al crecimiento
                              y transformacion del celulas
                              B (48), mantiene la
                              inmortalizacion de los
                              linfocitos B.
EBERS                       Fragmentos de ARN no
(1Y2)                         traducidos, no
                              poliadenilados y no
                              contienen caperuza, se
                              expresan muy abundantemente
                              y cuya funcion es desconocida
                              pero se ha especulado
                              que confieren resistencia a
                              la apopto- sis los cuales se
                              expresan en todas las
                              celulas transformadas por
                              VEB durante la fase de
                              latencia (49).
gp350/220                   El VEB invade los linfocitos
                              B a traves de interacciones
                              moleculares que involucran a
                              la proteina glicoproteina
                              gp350/220. Se sabe que esta
                              proteina se une a los
                              receptores CR2 (conocidos
                              como receptor C3d) esta
                              interaccion involucra la
                              absorcion y endocitosis de
                              VEB se considera como el
                              principal determinante del
                              tropismo de tejidos por este
                              virus. El extremo N-Terminal
                              contiene el dominio de union
                              a los linfocitos B (50).

TABLA III

PATRON DE LATENCIA DEL VIRUS EPSTEIN
BARR Y NEOPLASIAS ASOCIADAS

Latencia   Genes virales   Neoplasias asociadas
           expresados

I          EBNA-1          Linfoma de Burkit
           EBERs
           BARF
II         EBNA-1          Linfoma de Hodgkin
           EBERs             Cancer nasofaringeo
           LMP-1             Linfoma periferico
           LMP-2             T/NK
           BARF
III        Todos EBNAs     Linfomas asociados a
           EBERs             SIDA
           LMP-1             Desordenes
           LMP-2             linfoproliferativos
           BARF              Postransplantes

TABLA IV

GENES CANDIDATOS Y LINFOMAS FAMILIARES

Via                                    Genes

Ciclo celular/     AICDA, BAX, BCL2,BCL2A1,BCL2L1,BCL2L2, BCL2L10,
  Apoptosis          BCL2L11(BIM), BCL6, BCL7A, BCL7C, BCL10, CASP1,
                     CASP14, CASP4, CASP5, CASP6, CASP7, CASP8AP2,
                     CASP9, CCND1, LMO2, MYC, PIM1, RIPK1, RIPK2,
                     TP53, TP53I.
Reparacion de      BLM, BRCA1, BRCA2, ERCC1/2, ERCC3, ERCC5,
  DNA                ERCC6, LIG1, LIG3, LIG4, MDM2, MRE11A, NBN,
                     PRKDC, RAD50, RAD51, RAD54L, RAG1/2, WRN,
                     XRCC1, XRCC2, XRCC3, XRCC4
Regulacion         CD4, CD79A, CD79B, FCGR2A, ICAM1, IL12A, IL15,
  inmunitaria        IL1A, IL1B, IL1R1, IL1R2, IL1RN, IL2, IL5 IL6,
                     IL6R, IL6ST, IL8, IL8RA/RB, JAK3, TLR1, TLR10,
                     TLR2, TLR4, TLR6
TH1/TH2            CD28, CD5, CD81, IL10, IL10RA, IL10RB, IL12B,
                     IL12RB1, IL12RB2, IL13, IL18, IL19, IL4, IL4R,
                     IL9
TNF/NFkB           CASP2, CASP3, CASP8, CD40, CFLAR, CHUK, FADD,
                     FAS, FASLG, IKBKB, IRF4, NFKB1, NFKB2, NFKBIA,
                     NFKBIE, NFRKB, REL, RELA, RELB, RPL13P2, TANK,
                     TNF/LTA, TNFRSF10A/B/C/D(TRAILR1-R4),
                     TNFRSF12A, TNFRSF13B, TNFRSF13C, TNFRSF14,
                     TNFRSF17, TNFRSF1A, TNFRSF1B, TNFRSF25,
                     TNFRSF4, TNFRSF7(CD27), TNFRSF8, TNFRSF9,
                     TNFSF10(TRAIL), TNFSF13(APRIL), TNFSF14,
                     TNFSF18, TNFSF4, TNFSF7(CD70), TNFSF8, TNFSF9,
                     TRADD, TRAF2, TRAF5, TRAF6, VCAM1
Estres oxidativo   GPX1, GPX2, GPX3, GPX4
Angiogenesis       VEGF
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Author:Torres Espindola, Luz Maria; Arellano Galindo, Jose; Velazquez Cruz, Rafael; Castillejos Lopez, Manu
Publication:Investigacion Clinica
Date:Sep 1, 2013
Words:7193
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