Printer Friendly

Factores pronosticos en el linfoma B difuso de celula grande.

Prognostic factors in diffuse large B-cell lymphoma

Dentro del grupo de linfomas no Hodgkin de tipo agresivo encontramos los linfomas B difusos de celula grande (LBDCG) bien reconocidos por sus caracteristicas histopatologicas dentro de la clasificacion de neoplasias linfoides de la Organizacion Mundial de la Salud (WHO 2008) (1-3) (Tabla 1). Los LBDCG corresponden del 30-40% de los linfomas en adultos en la poblacion occidental. Este grupo de linfomas comprende una variedad heterogenea de linfomas tanto por sus caracteristicas clinicas como biologicas con un comportamiento clinico variable, que puede presentar respuesta y remision a los tratamientos asociando rituximab en la mayoria de los casos y, sin embargo, por lo menos una tercera parte de los pacientes van a morir por esta enfermedad (4). En un gran esfuerzo por comprender mejor la fisiopatologia y asi mismo lograr una terapia mas dirigida y con mejores resultados, se han desarrollado diferentes clasificaciones que permitan conocer, agrupar y predecir el comportamiento en la forma mas homogenea posible de las diversas presentaciones de LBDCG.

La clasificacion mas reconocida a nivel mundial y validada en grandes series de pacientes con LBDCG, es la estratificacion pronostica basada en parametros clinicos y bioquimicos que se encuentran facilmente al alcance de toda evaluacion clinica inicial, conocida como el Indice Pronostico Internacional desarrollada por: "El proyecto internacional de factores pronosticos para linfoma no Hodgkin" publicado en 1993 que aun permanece vigente (5). Inicialmente se tuvieron en cuenta cinco factores pronosticos (Tabla 2): edad, estadio segun la clasificacion de Ann Arbor, nivel de deshidrogenasa lactica serica, estado clinico general determinado por el "performance status" (Tabla 3) y el compromiso de sitios extranodales como parametros para clasificar los pacientes en riesgo bajo, bajo intermedio, alto intermedio y alto. Posteriormente se propuso esta misma clasificacion revisada conocida como revised IPI (6) en la que se evalua la clasificacion IPI en pacientes tratados con Rituximab Tabla 4. Teniendo en cuenta el comportamiento de las curvas de sobrevida, se reducen los grupos de riesgo a tres grupos pronosticos: muy buen pronostico, bueno y mal pronostico (6) Tabla 5. Mediante estas clasificaciones se han logrado determinar pronosticos de sobrevida en grupos grandes de pacientes con LBDCG.

Metodos moleculares

Teniendo en cuenta los pacientes de mal pronostico de la clasificacion pronostica IPI y ante la gran variabilidad del comportamiento clinico de los LBDCG con evolucion rapidamente progresiva y en algunos casos desenlaces impredecibles, se requieren nuevos metodos diagnosticos que permitan abordar los diferentes mecanismos fisiopatologicos desde otras perspectivas biologicas para plantear alternativas terapeuticas apropiadas y dirigidas. Con el advenimiento de nuevas tecnologias, surgen otros caminos como la propuesta del proyecto de perfil molecular de leucemias y linfomas a comienzos de la decada del 2000 en el que se caracterizan subtipos fenotipicos de LBDCG segun el origen celular manifestado en el perfil de expresion genica (7). Se identifican los linfomas de tipo centrogerminal B (GCB) que expresan genes "normales" de las celulas B centrogerminales que corresponden a 50% de los LBDCG, los linfomas B de fenotipo activado (ABC) que expresan genes que se observan en la activacion de celulas en sangre periferica, corresponden a 30% de los LBDCG y un tercer grupo aproximadamente 20% de los LBDCG denominado no clasificable conocido como "no GCB". Se reconoce al grupo ABC como el grupo de peor pronostico. El pronostico favorable de los linfomas GCB esta asociado con la actividad disminuida de la via de senal del factor nuclear kB que protege contra el efecto apoptotico de la quimioterapia; mientras que en el fenotipo ABC en el que se observa una activacion constitutiva de esta via que puede bloquear la apoptosis inducida por la quimioterapia, contribuyendo con el pobre pronostico de este tipo de LBDCG (7, 8).

El fenotipo ABC se asocia con la activacion de la via de senal NF-kB, que se lleva a cabo mediante la dimerizacion de los factores de transcripcion NF-kB en el citoplasma que migran a activar la transcripcion de los genes blanco en el nucleo. Mediante metodos que reprimen la via de senal NF-kB, se ha demostrado que los LBDCG dependen de esta via de senal para sobrevivir, a diferencia de los LBDCG GCB. En los LBDCG ABC se encuentran alteraciones en los genes que codifican para el complejo de senal CBM, que incluyen CARD11, BCL10, MALT1 y que tambien hacen parte de la via de senal del receptor de la celula B: BCR; favoreciendo estimulacion de la via de senal NF-kB y alteraciones de la senal para el BCR. Por otra parte, se han detectado con mayor frecuencia mutaciones especificas de la subunidad CD79B que promueven activacion cronica de senal para el BCR. Asi mismo se han descrito otras alteraciones como amplificacion 19q, delecion del locus tumor supresor INKa/ARF, trisomia 3, inactivacion del tumor supresor BLIMP1 y la sobreexpresion de la familia de kinasas serina/treonina PIM, en relacion con los LBDCG fenotipo ABC (9).

Para el fenotipo GCB se reconocen dos alteraciones geneticas: la translocacion en BCL-2 t(14; 18) y la amplificacion C-REL que se presentan con una frecuencia de 25% y 15% respectivamente. La translocacion t(14; 18) genera la expresion de la proteina antiapoptotica BCL2 que se encuentra en el centrogerminal y en pacientes tratados con rituximab se asocia con mal pronostico en el fenotipo GCB a diferencia del ABC (9).

Metodos inmunohistoquimicos

Los LBDCG expresan marcadores pan B como CD19, CD20, CD22, CD79a y PAX5. La inmunoglobulina de superficie /citoplasmatica (IgM > IgG> IgA) se encuentra presente de 50-75% de los casos. Otros marcadores incluyen: CD10 (endopeptidasa neutral asociada a la membrana que se expresa en las celulas centrogerminales y en tejido linfoide reactivo) en 40% de los casos, BCL-6 (proteina dedo de zinc que actua como represora transcripcional y se expresa en celulas centrogerminales B y algunas celulas T CD4+) en 60%, BCL2 en 50%, CD43 en 20%, IRF4/MUM1 (factor especifico linfoide de la familia de los factores reguladores de interferon de los factores de transcripcion, que se expresa en celulas plasmaticas y algunas celulas centrogerminales) hasta en 77% y p53 (el gen supresor tumoral p53 actua como factor multifuncional de transcripcion involucrado en la detencion del ciclo celular, apoptosis, diferenciacion celular, reparacion del DNA y mantenimiento de la estabilidad genomica) en 30% de los casos. La identificacion de la proteina MYC nuclear se puede realizar mediante anticuerpo monoclonal, que se correlaciona positivamente con las translocaciones MYC. Tanto la expresion de MYC como de BCL2 son predictores independientes de menor sobrevida global y sobrevida libre de progresion (10).

Teniendo en cuenta las grandes exigencias en equipos, tecnologia y costos de las diferentes pruebas moleculares, se desarrollo una forma mas simplificada de identificar los factores pronosticos mediante metodos inmunohistoquimicos, utilizando algoritmos como el propuesto por Hans, que estratifica los linfomas en GCB o "no GC" segun la expresion de los marcadores CD10, BCL6 y IRF4/MUM-1 (7, 8, 11). Los LBDCG que son CD10+ en mas de 30% de las celulas, corresponden al grupo GCB; los casos que son CD10- y BCL6+, IRF4/MUM1-, tambien corresponden al grupo GCB. Los casos que son BCL6- CD10- o BCL6+ y IRF4/MUM1+ son "no GCB". Este algoritmo pronostico se correlaciona con el subtipo de perfil de expresion genica en algunos estudios hasta en un 86% de los casos (10).

Posteriormente se desarrollaron algoritmos con algunas modificaciones como el algoritmo de CHOI, en el que se incluye la expresion de FOXP1 [Forkhead boxprotein 1: es un factor de transcripcion alas helice que actua como un represor transcripcional que se expresa tanto en tejido normal como tejido neoplasico y se expresa en celulas linfoides B pero no en celulas plasmaticas (10, 12)] y GCET1 [Germinal center B-cell expressed transcript-1 gene codifica para una proteina expresada en las celulas B centrogerminales (12)], que se correlacionado con el perfil de expresion genica en algunos estudios hasta en un 87% de los casos. Tambien se describe el metodo de Tally que sustituye BCL-6 por LMO2 [LIM domain only 2: es un marcador de linfocitos centrogerminal, cuya funcion se desconoce (12)]; sin embargo, este metodo fue el menos sensible de todos (9, 10). El grupo de estudio internacional de LBDCG tratados con Rituximab-CHOP reporto un algoritmo basado en la expresion de CD10, FOXP1 y BCL6 que se correlaciono hasta en un 92,6% de los casos con el perfil de expresion genica (13).

Las moleculas de reconocimiento inmunologico como la beta2microglobulina (componente de las moleculas de histocompatibilidad clase I presentes en las celulas nucleadas) y CD58 (molecula de adhesion expresada en las celulas presentadoras de antigeno especialmente en los macrofagos) se han identificado tanto en LBDCG de fenotipo GCB como de fenotipo ABC, lo que involucra el control inmunologico como otro mecanismo linfomagenico (9).

El microambiente tumoral

El microambiente tumoral se ha reconocido recientemente como uno de los factores pronosticos en el LBDCG mas importantes. Se describen cuatro grupos pronosticos que involucran parametros de expresion genica como el origen celular GCB, nodulo linfoide, el complejo mayor de histocompatibilidad clase II y la proliferacion celular (8, 14). Como se menciona previamente el origen celular GCB se correlaciona con mejor pronostico.

Las caracteristicas del nodulo linfoide reflejan el microamiente tumoral que se ha dividido en dos grupos: estroma-1 y estroma-2. Los genes que definen la firma estromal-1 codifican para componentes de la matriz extracelular como la fibronectina, osteonectina, isoformas de colageno y laminina y factor antiangiogenico tromboespondina. Tambien modificadores de la sintesis de colageno como LOXL1 y SERPINH1, proteinas que remodelan la matriz extracelular como MMP2, MMP9, MMP14, PLAU y TIMP2 y factor de crecimiento de tejido conectivo (CTGF). Ademas incluye genes que se expresan en celulas de linaje monocitico como CEBPA y CSF2RA (15).

Los genes que definen la firma estromal-2 codifican para marcadores de celulas endoteliales como el factor de von Willebrand y CD31 (molecula de adhesion plaquetaria o PECAM1); genes que se expresan en el endotelio como EGFL7, MMRN2, GPR116, SPARCL1; genes reguladores de la angiogenesis como el receptor 2 del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), GRB10 o factor receptor de crecimiento que se une a la proteina 10 y media la via de senal KDR; integrina alfa 9 que desencadena la senal para VEGF; la tirosina kinasa endotelial (TEK), el receptor de la tirosina kinasa para la citoquina angiopoyetina; ROBO4 molecula endotelial especifica que regula angiogenesis y el oncogen homologo del virus de la eritroblastosis E26 (ERG) factor de transcripcion necesario en la formacion tubulo endotelial. Otros genes como CAV1, CAV2 y EHD2 codifican componentes de caveolae que se especializan en las estructuras de membrana plasmatica abundantes en las celulas endoteliales necesarias para la angiogenesis (15).

En caso de alta representacion de componente estromal tipo 1, se correlaciona con gran deposito de matriz extracelular e infiltracion por monocitos y macrofagos que predice buen pronostico; mientras que el componente estromal tipo 2 refleja angiogenesis y gran densidad vascular en el estroma tumoral que se relaciona con mal pronostico (14, 15). Con el fin de evaluar el tipo estromal 1 se utiliza un anticuerpo dirigido contra la proteina secretada, acida y rica en histidina SPARC: si se encuentra una tincion SPARC muy positiva en el estroma tumoral, se correlaciona con un mejor pronostico comparado con los linfomas SPARC cuya tincion es escasa o ausente (16). Otro metodo reportado consiste en medir la densidad de los microvasos, lo que se relaciona con mal pronostico aun en pacientes tratados con esquemas de quimioterapia asociando rituximab (17).

La perdida del complejo mayor de histocompatibilidad clase II (HLA-DRA) fue identificada como un factor pronostico independiente que se correlaciona con la perdida de la respuesta celular inmunologica dada por los linfocitos CD8+ y por ende con mal pronostico. En la respuesta inmunologica los linfocitos citotoxicos CD8+ reaccionan frente a antigenos presentados por moleculas del complejo mayor de histocompatibilidad clase I que se encuentran en casi todas las celulas nucleadas. Los antigenos del complejo mayor de histocompatibilidad clase II solo se presentan por algunas celulas presentadoras de antigenos como celulas B, macrofagos y celulas dendriticas generando una respuesta celular T ayudadora CD4+. La respuesta celular T ayudadora contribuye con la respuesta celular T citotoxica que es la respuesta celular inmunologica asociada con la via final encargada de la muerte celular tumoral (18).

La proliferacion celular se manifiesta clinicamente por el estado avanzado del compromiso clinico y biologicamente por marcadores como el porcentaje del Ki67. El Ki67 es un antigeno nuclear que se expresa en las celulas en ciclo celular y el porcentaje de las celulas que expresan Ki 67 se correlaciona con el volumen de celulas tumorales. No se considera marcador pronostico independiente en pacientes tratados con rituximab (14, 15).

MicroRNAs

Los MicroRNAs ademas de tener un rol en el diagnostico de los LBDCG tambien se consideran con potencial pronostico. Aun no son muchos los microRNA identificados con los fenotipos de LBDCG; sin embargo, miR-21 se ha establecido como un diferenciador entre el fenotipo GCB y ABC. Niveles aumentados de miR-21 se asocian con mayor sobrevida libre de enfermedad. En pacientes con LBDCG de fenotipo ABC y alta expresion de MiR-155 se encontro una mayor sobrevida (19).

Otros microRNA identificados como factores pronosticos independientes en el seguimiento de pacientes con LBDCG tanto para la sobrevida global a cinco anos como la sobrevida libre de enfermedad fueron: miR-18a, miR-181a y miR-222 (19). En la actualidad los microRNA clasificados por grupos se encuentran en evaluacion tanto en la patogenesis de los linfomas como en su valor predictivo.

Doble hit y triple hit

La proliferacion celular asociada a MYC se correlaciona con mal pronostico (14, 20, 21). Las translocaciones que comprometen MYC se observan hasta en 10% de los casos (20). MYC se localiza en el cromosoma 8q24 y codifica para un factor de transcripcion involucrado en la regulacion de la procesos celulares como el control del ciclo celular, la proliferacion, metabolismo, apoptosis y migracion celular. Se define como un factor pronostico adverso independiente en los pacientes con LBDCG tratados con rituximab (14). La presencia de MYC no pudo ser correlacionada con los factores pronosticos clinicos ni con la proliferacion celular medida por Ki67 (20).

Los linfomas B que presentan simultaneamente rearreglos en MYC y en IGH-BCL2 se conocen como linfomas doble hit y se caracterizan por su comportamiento clinico agresivo asociado a alteraciones cromosomicas complejas, alta proliferacion celular con Ki67 superior a 80% y muy pobre pronostico con una sobrevida media inferior a 1 ano (3, 14, 21, 22). El inmunofenotipo de los LBDCG doble hit se presenta usualmente como fenotipo GCB con expresion de CD10+, BCL6+ y IRF4/MUM1-. La proteina BCL2 se detecto en 95% de los casos (22). Los linfomas triple hit se presentan asociando compromiso de MYC, BCL2 y BCL6 (21, 22).

CD5

CD5 es una glicoproteina transmembrana que se expresa en celulas T normales y en un grupo de celulas B neoplasicas (12). Los LBDCG CD5+ tienen un comportamiento clinico mas agresivo, generalmente se trata de pacientes mujeres mayores con enfermedad retroperitoneal de tipo bulky. Se presentan de novo y no se relacionan con proliferacion linfocitaria cronica CD5+ como leucemia linfoide cronica o con linfoma del manto. La agresividad del linfoma parece dependiente de la activacion del CD5 (3). Sin embargo la mayoria de los LBDCG CD5+ pertenecen al fenotipo ABC, generalmente CD10-, Bcl2+ y MUM1+. Se asocian con factores de mal pronostico como LDH elevada, sintomas B, compromiso extranodal frecuente y en particular del SNC, estado clinico avanzado y pobre performance status. El tratamiento con rituxi mab parece haber disminuido el compromiso del SNC. Tambien se identifican alteraciones cromosomicas complejas (23).

Conclusiones

La aplicacion del indice pronostico internacional sigue siendo aun una clasificacion muy valiosa a pesar de que fue desarrollada antes del tratamiento de rutina con rituximab para todos los pacientes con LBDCG. En la nueva era de tratamiento aun no se han validado las diferentes tentativas de estratificacion pronostica, aunque el aporte al conocimiento sobre el comportamiento biologico de los diferentes LBDCG ha sido considerable con estas nuevas tecnologias. Aun en la actualidad no se pueden aplicar estos metodos moleculares de rutina en la practica clinica debido no solamente a que estos parametros carecen de estandarizacion que permita su validez a gran escala, sino tambien por tratarse de recursos de alto costo que requieren laboratorios de alta tecnologia. Teniendo en cuenta que los metodos inmunohistoquimicos constituyen una herramienta de menor costo, se vienen aplicando mas ampliamente en la practica clinica.

Todas estas posibilidades de identificacion de factores pronosticos, permiten desarrollar estrategias terapeuticas dirigidas como tratamientos antiangiogenicos en el caso de linfomas con densidad vascular aumentada como por ejemplo lenalidomida o como bevacizumab que es un anticuerpo monoclonal dirigido contra el factor de crecimiento endotelial (VEGF) actualmente en investigacion (9, 24); de estimulacion inmunologica celular T en el caso de linfomas con disminucion de la capacidad de respuesta inmunologica mediante activacion de celulas T in vitro; entre otras.

Segun la biologia tumoral se vienen investigando anticuerpos monoclonales dirigidos contra otras molelulas de los LBDCG como el epratuzumab anticuerpo monoclonal humanizado dirigido contra el marcador celula B CD22; dacetuzumab anticuerpo monoclonal anti-CD40 siendo CD40 una proteina transmembrana de la superfamilia del receptor del factor de necrosis tumoral expresada en celulas B; blinatumomab un bi-anticuerpo dirigido contra el marcador B CD19 y el marcador T CD3; inotuzumab ozogamicin dirigido contra CD22 conjugado con calicheamicina (24). Tambien se utilizan moleculas inhibidoras de marcadores especificos como BCL6 (25). En el caso del LBDCG de fenotipo ABC se viene investigando la asociacion de esquemas de quimioterapia con bortezomib inhibidor del proteasoma Barton y mas recientemente el inhibidor de la tirosina kinasa de la agamaglobulinemia de Bruton (BTK) conocido como ibrutinib asociado a lenalidomida (26).

Los marcadores de mal pronostico detectados en el estudio de Guevara y cols (27), estan correlacionados con pacientes con enfermedad avanzada y con el fin de considerarlos como factores pronosticos aislados, deben ser corroborados con el desenlace clinico y los marcadores biologicos que actualmente se encuentran en investigacion; teniendo en cuenta que en estudios clinicos previos, el ki67 y la beta2microglobulina no han sido validados como factores pronosticos aislados en pacientes tratados con rituximab y pueden explicarse unicamente por el diagnostico tardio de la enfermedad (12, 14, 15).

Estos esfuerzos permitiran mejores resultados con tratamientos mas dirigidos y ajustados a pacientes con LBDCG segun sus caracteristicas clinicas, biologicas y moleculares; teniendo en cuenta que todo tratamiento incluyendo la adicion de rituximab puede mejorar la respuesta tumoral pero ademas de aumentar costos tambien comporta toxicidad adicional asociada a desenlaces fatales que debe ser evaluada con modelos de seguimiento estricto (28).

Referencias

(1.) Swerdlow SH, Campo E, Harris NL, Jaffe ES, Pileri SA, Stein H, et al. Who classification of tumors of haematopoietic and lymphoid tissues. 4th ed. Lyon: IARC Press; 2008.

(2.) Campo E, Swerdlow SH, Harris NL, Pileri S, Stein H, Jaffe ES. The 2008 WHO classification of lymphoid neoplasms and beyond: evolving concepts and practical applications. Blood 2011; 117.

(3.) Jaffe ES, Pittaluga S. Aggressive B-cell lymphomas: a review of new and old entities in the WHO classification. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011: 506-14.

(4.) Sehn LH. Paramount prognostic factors that guide therapeutic strategies in diffuse large B-cell lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012; 2012:402-9.

(5.) A predictive model for agressive non-Hodgkin's lymphoma: The international non-Hodgkin's lymphoma prognostic factors project. N Engl J Med 1993; 329 (14). 987-94.

(6.) Sehn LH, Berry B, Chhanabhai M, Fitzgerald C, Gill K, Hoskins P, et al. The revised International Prognostic Index (R-IPI) is a better predictor outcome than the standard IPI for patients with diffuse large B cell-lymphoma treated wiht RCHOP. Blood 2007; 109 (5):1857-61.

(7.) Alizadeh AA, Eisen MB, Davis RE, Ma C, Lossos IS, Rosenwald A, et al. Distinct types of diffuse large B-cell lymphoma identified by gene expression profiling. Nature 2000; 403: 503-11.

(8.) Rosenwald A, Wright G, Chan WC, Connors JM, Campo E, Fisher RI, et al. Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. The use of molecular profiling to predict survival after chemotherapy for diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002 Jun 20; 346 (25): 1937 -47.

(9.) Barton S, Hawkes EA, Wotherspoon A, Cunningham D. Are we ready to stratify treatment for diffuse large B-cell lymphoma using molecular hallmarks? Oncologist 2012; 17(12):1562-73.

(10.) Said JW. Aggressive B-cell lymphomas: how many categories do we need? Mod Pathol 2013 Jan; 26 Suppl 1:S42-56.

(11.) Hans CP, Weisenberger DD, Greiner TC, Gascoyne RD, Delabie J, Ott G, Muller-Hermelink HK, Campo E, Braziel RM, Jaffe ES, Pan Z, Farinha P, Smith LM, Falini B, Banham AH, Rosenwald A, Staudt LM, Connors JM, Armitage JO, Chan WC. Confirmation of the molecular classification of diffuse large B-cell lymphoma by immunohistochemistry using a tissue microarray. Blood 2004; 103: 275 -282.

(12.) Ninan MJ, Wadhwa PD, Gupta P. Prognostication of diffuse large B-cell lymphoma in the rituximab era. Leuk Lymphoma 2011 Mar; 52(3): 360-73.

(13.) Visco C, Li Y, Xu-Monette ZY RN, Green TM, Li Y, Tzankov A, et al. Comprehensive gene expression profiling and immunohistochemical studies support application of immunophenotypic algorithm for molecular subtypeclassification in diffuse large B-cell lymphoma: a report form the International DLBCL Rituximab-CHOP Consortium Program Study. Leukemia 2012; 2103-2113.

(14.) Perry AM, Mitrovic Z, Chan WC. Biological prognostic markers in diffuse large B-cell lymphoma. Cancer Control 2012 Jul; 19(3):214-26.

(15.) Lenz G, Wright G, Dave SS, Xiao W, Powell J, Zhao H, et al. Lymphoma/Leukemia Molecular Profiling Project. Stromal gene signatures in large B-cell lymphomas. N Engl J Med 2008; 359 (22): 2313-2323.

(16.) Meyer PN, Fu K, Greiner T, Smith L, Delabie J, Gascoyne R, et al. The stromal cell marker SPARC predicts for survival in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with Rituximab. Am J Clin Pathol 2011; 135 (1):54-61.

(17.) Cardessa-Zalzmann TM, Colomo L, Gutierrez G, Chan WC, Weisenberger D, Climent F, et al. High microvessel density determines a poor outcome in patients with diffuse large B-cell lymphoma treated with Rituximab plus chemotherapy. Haematologica 2011; 96(7): 996-1001.

(18.) Rimsza LM, Roberts RA, Miller TP, Unger JM, LeBlanc M, Braziel RM, et al. Loss of MHC class II gene and protein expression in diffuse large B-cell lympho- ma is related to decreased tumor immu- nosurveillance and poor patient survival regardless of other prognostic factors: a follow-up study from the Leukemia and Lymphoma Molecular Profiling Project. Blood 2004; 103:4251-8.

(19.) Troppan K, Wenzl K, Deutsch A, Ling H, Neumeister P, Pichler M. MicroRNAs in diffuse large B-cell lymphoma: implications for pathogenesis, diagnosis, prognosis and therapy. Anticancer Res 2014 Feb; 34(2): 557-64.

(20.) Savage KJ, Johnson NA, Ben-Neriah S, Connors JM, Sehn LH, Farinha P, et al. MYC gene rearrangements are associated with a poor prognosis in diffuse large B-cell lymphoma patients treated with R-CHOP chemotherapy. Blood 2009 Oct 22; 114(17): 3533-7.

(21.) Lin P, Medeiros LJ. The impact of MYC rearrangements and "double hit" abnormalities in diffuse large B-cell lymphoma. Curr Hematol Malig Rep 2013 Sep; 8(3): 243-52.

(22.) Aukema SM, Siebert R, Schuuring E, van Imhoff GW, Kluin-Nelemans HC, Boerma EJ, et al. Double-hit B-cell lymphomas. Blood 2011 Feb 24; 117(8):2319-31.

(23.) Jain P, Fayad LE, Rosenwald A, Young KH, O'Brien S. Recent advances in de novo CD5+ diffuse large B cell lymphoma. Am J Hematol 2013 Sep; 88(9):798-802.

(24.) Cultrera JL, Dalia SM. Diffuse large B-cell lymphoma: current strategies and future directions. Cancer Control 2012 Jul; 19(3): 204-13.

(25.) Pasqualucci L. The genetic basis of diffuse large B-cell lymphoma. Curr Opin Hematol 2013 Jul; 20(4): 336-44.

(26.) Staudt LM. II. Therapy of DLBCL based on genomics. Hematol Oncol 2013 Jun; 31 (Suppl 1):26-8.

(27.) Guevara NM, Jaramillo PE, Rendon J, Gaviria LM. Caracterizacion de factores pronosticos al diagnostico de pacientes con Linfoma B difuso de celulas grandes en un Hospital Universitario, 2009-2012. Acta Med Colomb 2014; 39: 137-147.

(28.) Lindenmeyer LP, Hegele V, Caregnato JP, Wust D, Grazziotin L, Stoll P. Follow-up of patients receiving rituximab for diffuse large B cell lymphoma: an overview of systematic reviews. Ann Hematol 2013 Nov; 92(11): 1451-9.

Ver articulo: pagina 137

Dra. Monica Duarte Romero: Especialista en Medicina Interna y Hematologia. Profesor Titular Clinico, Facultad de Medicina, Universidad de los Andes. Docente Facultad de Medicina, Universidad El Bosque.

Hematologa Institucional Fundacion Santa Fe de Bogota. Bogota, D.C. (Colombia).

E-mail: monicadarte2008@gmail.com
Tabla 1. Clasificacion de las enfermedades neoplasicas linfoides de
la OMS 2008.

Linfoma B difuso de celula grande

LBDCG (NOS = Not otherwise specified)
  Celula T/Linfoma de celula grande rico en histiocitos
  LBDCG EBV del anciano
  LBDCG CD5 positivo

LBDCG con localizacion extranodal predominante
  LBDCG primario mediastinal (timico)
  LBDCG intravascular
  LBDCG primario cutaneo, tipo pierna
  LBDCG primario de Sistema Nervioso Central
  Granulomatosis linfomatoide

Linfoma de celula grande de celulas B diferenciadas terminales
  Linfoma de celula grande ALK positivo
  Linfoma plasmablastico
  Linfoma primario de efusion
  LBDCG asociado con inflamacion cronica
  Linfoma de celula grande a partir de HHV8 asociado a
    enfermedad de Castleman multicentrica

Neoplasias de celulas B con caracteristicas intermedias entre
LBDCG y otras neoplasias linfoides
  Linfoma de celula B no clasificable con caracteristicas
  intermedias entre difuso y
    Linfoma de celula B Grande y linfoma de Burkitt

  Linfoma de celula B no clasificable con caracteristicas
    intermedias entre difuso y
    Linfoma de celula B grande y linfoma Hodgkin clasico

Tabla 2. Factores pronosticos (5).

Parametro                  Factor
                           de mal
                         pronostico

Edad                     > 60 anos
Estadio                  III o IV
Sitios extranodale         > 2
Estado clinico             > 2
(Performance status)
Deshidrogenasa lactica   Aumentada

Tabla 3. Estado clinico (performance status).

Performance   Definicion
estatus

0             A sintomatico
1             Sintomatico pero totalmente ambulatorio
2             Sintomatico y en cama < 50% del dia
3             Sintomatico y en cama > 50% del dia
4             Postrado

Tabla 4. Factores pronosticos en el Indice Pronostico Internacional
IPI e IPI ajustado a la edad (5).

IPI                       IPI ajustado a la edad

Edad > 60 anos            Enfermedad avanzada:
                          III o IV

Enfermedad                LDH aumentada
avanzada: III o IV

Compromiso extranodal     Performance status
> 1 sitio                 ECOG [mayor que o
                            igual a] 2

LDH aumentada

Performance status ECOG
  [mayor que o
  igual a] 2 pobre

Tabla 5 (6). indice pronostico Internacional para Linfomas Agresivos.

IPI estandar

Grupo de riesgo  Score IPI   % progresion    % sobrevida
                               libre de        global
                              enfermedad      a 4 anos
                               a 4 anos

Bajo               0 o 1          85             82
Bajo intermedio      2            80             81
Alto intermedio      3            57             49
Alto               4, 5           41             59

Indice pronostico internacional revisado: R-IPI

Pronostico       Score IPI   % progresion    % sobrevida
                                 libre         global
                             de enfermedad    a 4 anos
                               a 4 anos

Muy bueno            0            94             94
Bueno              1, 2           80             79
Malo              3, 4, 5         53             55
COPYRIGHT 2014 Asociacion Colombiana de Medicina Interna
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2014 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

 
Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:COMENTARIOS EDITORIALES
Author:Duarte Romero, Monica
Publication:Acta Medica Colombiana
Date:Apr 1, 2014
Words:4858
Previous Article:Dimension fractal o "dimension desconocida".
Next Article:Cirugia cardiaca en ancianos: epidemiologia, calidad de vida y funcionalidad postoperatoria.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2018 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters