Printer Friendly

Factor inhibidor de la leucemia y su papel en procesos fisiologicos y patologicos.

Resumen

El Factor Inhibidor de la Leucemia (LIF), es un mediador de comunicacion celular con un amplio rango de actividades biologicas que incluyen diferenciacion celular, crecimiento y proliferacion celular, trofismo celular y efecto anti-apoptotico proteccion celular de diferentes tipos de celulas y tejidos, regulacion del metabolismo energetico y oseo, desarrollo neural, embriogenesis, reparacion y remodelacion tisular, modulacion de la inflamacion. Debido a sus actividades pleiotropicas, es central en los eventos patologicos, relacionados a muchos desordenes. En esta revision se comentaran los diversos topicos relacionados con esta citoquina. [Garcia GA, Mejia O, Garcia A, Clavijo D, Munoz J, Hernandez S. Factor Inhibidor de la Leucemia y su papel en procesos fisiologicos y patologicos. MedUNAB 2006;9:236-245]

Palabras claves: Cancer, Citoquina, Embriologia, Factor de Crecimiento, Infertilidad, Interleukina 6, Neurogenesis

Summary

Leukemia inhibitory factor (LIF) is celular comunication mediator that shows a very wide range of biologic activities that include the cell differentiation, cell growth and proliferation, cell trophic and anti-apoptotic effect, cell protection of different cells and tissue types, regulating energetic and bone metabolism, neural development, embryogenesis, reparation and remodelation tissue, and modulation of inflammation. Due to its pleiotrophic activities, LIF is central in the pathologic events related to many disorders. In this review, the diverse topics are alluded to. [Garcia GA, Mejia O, Garcia A, Clavijo D, Munoz J, Hernandez S. Leukemia inhibitory factor and its role in physiologic and pathological processes. MedUNAB 2006;9:236-245]

Key words: Cancer, Cytokine, Embriology, Growth Factor, Interleukin 6, Infertility, Neurogenesis.

Introduccion

La proteina denominada como el Factor Inhibidor de la Leucemia (LIF-Leukemia Inhibitory Factor), es un mediador de comunicacion celular con actividad de citoquina y hematopoyetina, caracterizado e identificado en murinos en 1986 por Metcalf y cols. en el Instituto Walter y Eliza Hall para Investigacion Medica en Melbourne (Australia), con propiedad de factor diferenciador para la linea celular leucemica M1que posterior a tratamiento con el, dichas celulas se diferencian a macrofagos.

Ha sido objeto de estudio por multiples grupos de investigacion y dada la actividad biologica amplia sobre varias lineas celulares ha recibido multiples nombres tales como HILDA (Interleukina humana de la linea celular DA), Factor D, CDF (Factor de diferenciacion colinergica), Factor Estimulante de la diferenciacion, Factor Inductor de la diferenciacion, Inhibidor de la lipoproteinlipasa derivada de melanoma, Factor Activador Osteoclastico y Factor Estimulante Hepatocitario III. (1-3)

Esta citoquina junto con la IL6 (Interleukina-6), vIL6 (Interleukina-6 viral a partir del virus herpes tipo 8) o tambien denominado virus del sarcoma de Kaposi, IL11 (Interleukina-1), OSM (Oncostatina M), CT1 (Cardiotrofina-1), CLC/BSF3 (Citoquina similar a la Cardiotrofina-1/Factor estimulante de la Linfopoyesis B tipo 3), NP (Neuropoyetina), IL27 (Interleukina-27), pertenecen a la familia de la IL6. (4)

Biosintesis

En 1988 Gough y cols, aislaron el gen humano, y en 1989 Sutherland y cols., lo localizaron genomicamente en el cromosoma 22, en la region 22q11-12.2, y su tamano es de 6.3kb, con 3 exones y 2 intrones. En el Banco de Genes (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/disgenbank), el gen encargado de su codificacion esta registrado con los codigos de acceso M63420 J05436 y X13967. Es decodificado hacia un RNA mensajero (mRNA) de 4.2 kilobases que sufre corte y empalme alternativo hacia 2 tipos principales de RNA mensajeros secundarios los cuales son traducidos genicamente a LIF-M y LIF-T, siendo estos una isoforma de union a la matriz extracelular y una isoforma truncada, con una funcion intracelular de tipo intracrina funcionando como un factor de transcripcion del tipo bragueta leucinica. Existe adicionalmente la isoforma LIF-D, la cual ha sido la mas investigada porque fue la primera descrita y al parecer se produce por clivaje proteolitico de LIF-M probablemente por MMPs (Metalo-proteinasas), ADAMs (Disintegrina con dominio metalo-proteinasa) y ADAMTSs (Disintegrina con dominio metaloproteinasa y dominios similares a las Trombospondinas). LIF-D posee 180 aminoacidos, 3 puentes disulfuro y 7 sitios de glicosilacion del tipo N-ligada. Aclaramos que en adelante la mayor cantidad de informacion descrita en este texto, proviene de la experimentacion con LIF-D.

Su gen pertenece a la familia OSM teniendo localizacion en la misma region cromosomica, lo cual sugiere mecanismos de evolucion por duplicacion genica. Se biosintetiza como una glicoproteina secretada con un rango de peso molecular entre 38-67kd, lo cual se explica por diversas isoformas producidas por glicosilacion preferencial de un nucleo proteico de 20kd. Dada la estructura del gen, se deduce su expresion preponderantemente constitutiva caracterizada por bajos niveles de produccion en ciertos tejidos y su expresion de tipo inductiva preferencialmente en fibroblastos pulmonares, diversos tipos de celulas epiteliales, celulas musculares, celulas mesangiales y celulas del sistema hemato-inmune. Tal induccion es disparada por citoquinas pro-inflamatorias, factores de crecimiento y mitogenos, es inhibida por multiples agentes anti-inflamatorios y/o inmuno-supresores.

Su estructura tridimensional ha sido estudiada por la tecnica de Cristalografia Roengenogramica, evidenciando 4 alfas helices que dan su estructura proteica secundaria donde cada una de estas posee 6 residuos de cisteina, lo cual es una caracteristica comun a muchas citoquinas y factores de crecimiento. (1-3)

Mecanismo de accion: receptores y transduccion de senales (cascada de segundos mensajeros)

LIF actua al igual que sus familiares, por medio de receptores de membrana,

funcionan por una via de accion comun a todos los miembros de la familia de la IL6, mecanismo que en el argot de tecnicismos de la Inmunologia Celular y Molecular corresponde a un mecanismo tirosina-kinasa indirecto o tambien denominado como tirosina-kinasa heterocatalitico. Todos los miembros de la familia poseen una cadena proteica transmembranal llamada gp130 que se encuentra formando parte del receptor y es la encargada de iniciar el mecanismo de accion.

El hecho de que los receptores para los diversos miembros de la IL6 utilicen un mecanismo en comun, explica las actividades biologicas que se superponen por parte de los miembros de la familia. Las actividades especificas de cada uno de los miembros de la familia estan dadas por las cadenas accesorias. (4)

El mecanismo tirosina-kinasa heterocatalitico, se caracteriza por la presencia de receptores membranales, luego de la union de la citoquina al ligando a nivel intracelular se reclutan enzimas citosolicas con actividad tirosina-kinasa pertenecientes a la familia JAK/TYK, quienes posteriormente fosforilan en residuos tirosina a proteinas miembro de la familia STAT, las cuales tras ser fosforiladas entran al nucleo y funcionan como factores de transcripcion regulando asi la expresion genica. (5)

El receptor para LIF esta constituido por 3 cadenas proteicas, que corresponden a LIFRA (cadena alfa del receptor), una cadena LIFRB (cadena beta del receptor) tambien denominada gp190 y la cadena gp130. Se detectan receptores solubles en plasma sanguineo y orina tanto de LIFRA como de gp130, quienes se producen por corte y empalme alternativo del mRNA o por clivaje proteico a partir de la membrana celular. Este ultimo, se produce solo cuando LIF ha actuado en el receptor membranal y por ende el receptor liberado es un marcador de accion de la citoquina sobre un tejido. Estos receptores solubles poseen actividad senuelo que impide la accion sobre los receptores membranales y en razon a ello inhiben indirectamente la actividad de LIF. (6)

Adicionalmente, se ha descubierto una gran cantidad de vias intracelulares de senalizacion activadas por LIF, tales como la cascada Ras, las proteinas adaptadoras IRS-1 y-2 (sustratos intracelulares regulados por la Insulina tipo 1 y 2) encargadas de reclutar a las PI3K (Fosfatidil-inositol-3'-kinasa) y las tirosina-kinasa citosolicas como Hck. (7,-10)

La regulacion negativa de esta senalizacion se hace de varias formas, una de ellas depende de la fosforilacion por parte de las JAK a la tirosina-fosfatasa citosolica SHP2 (Tirosina-Fosfatasa con dominio SH2) encargada de ejercer un control negativo. Otra forma de inhibicion se realiza por un grupo de proteinas llamadas SOCS (tambien denominadas como SSI, CIS o JAB) y otras denominadas PIAS, las cuales respectivamente en forma directa bloquean la actividad de JAKs y STATs.

En la especie humana se conocen 7 miembros diferentes de la familia SOCS y 4 miembros de la familia PIAS de los cuales con el sistema LIF se han ligado claramente, solo SOCS1, SOCS2 y SOCS3. Finalmente, como parte de la senalizacion intracelular se activa la CaMKII (Kinasa dependiente de Calmodulina tipo II) la cual fosforila un residuo de serina en el tallo citosolico de gp130, residuo cercano a un motivo de internalizacion dileucinico lo cual favorece su degradacion lisosomal. (11-13)

Tanto la cascada de segundos mensajeros clasica, es decir JAK/TYK-STAT como aquellas de las que no profundizaremos en su actividad dependen del estadio de diferenciacion celular, del tejido y el micro-ambiente generado por las citoquinas, lo cual genera la amplia confusion de datos controversiales en los estudios al respecto de su actividad.

En la tabla 1, se indica la localizacion cromosomica de los componentes mencionados asi como el codigo asignado por el banco de informacion sobre genetica humana MIM (Mendelian Inheritance McKusick-http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/OMIM), y en algunos casos se nombran entidades patologicas monogenicas relacionadas a mutaciones en estos genes.

Aspectos biologicos y patobiologicos

Se ha determinado la presencia de LIF en todas las especies de mamiferos estudiados y posee actividades difusas sobre diversos linajes celulares tales como megacariocitos, macrofagos, adipocitos, hepatocitos, osteoblastos, mioblastos, celulas epiteliales renales y de mama, sobre diversos tejidos del tracto reproductivo femenino, asi mismo, en tejidos neoplasicos. (14)

Muchos de sus efectos son debidos a la induccion genica al igual que su co-accion con del HGS/SF (Factor de Crecimiento Hepatico/Factor de Diseminacion) y una proteina de funcion no totalmente esclarecida denominada como Axotrofina, tambien denominada como MARCH-VII o RNF177. La Axotrofina es una proteina que muestra actividades bioquimicas como union de zinc y accion ubiquitina-ligasa. (15,16)

Clasicamente se han descrito sus funciones neurobiologicas y hemato-inmuno-biologicas, pero su papel es bastante amplio, y a continuacion se enumeran algunos de los aspectos mas trascendentes fisiologicamente.

Placentacion y tracto genital femenino. Nuestra especie se reproduce por medio de un tipo placentacion hemocorial (animales eutericos) con implantacion Intersticial e Intrusita. LIF es clave para la placentacion y posee acciones tanto en el embrion pre-implantacion como en el utero, enfocandose su actividad en particular tanto en la preparacion uterina para la receptividad como en el anclaje del blastocisto. La expresion de LIF, se ha detectado en el endometrio glandular y de superficie, fluido folicular y celulas ovaricas, e incluso su expresion constitutiva en la region ampular de las trompas de Falopio. Su produccion en el endometrio es regulada por la actividad de la IL1Beta (Interleukina-1-Beta), quien a su vez esta bajo el influjo de la hormona denominada como Leptina, cuyo mayor sitio de produccion a nivel sistemico, es el tejido adiposo unilocular o tambien denominada grasa blanca, y tal produccion se da en relacion directa con la cantidad de trigliceridos almacenados es este tejido. Pero sin duda, el mayor estimulo para la produccion de LIF es el HBEGF (Factor de Crecimiento Epitelial unidor de Heparina) y a su vez el principal sistema inducido por LIF es el de la COX2 (Ciclo-oxigenasa 2). Tambien se ha encontrado un eje de retrocontrol positivo donde LIF induce mayor produccion de HBEGF. (17) En el ovario, las celulas de la granulosa son las principales productoras, detectandose en el fluido folicular y encontrandose las mas altas concentraciones en los foliculos pre-ovulatorios. De tal forma que LIF junto con otros factores autocrinos y paracrinos como KitL/SCF (Ligando Kit/Factor de la Celululas Madre), BMPs (Proteinas Morfogenicas oseas), FGF2 (Factor de Crecimiento Fibroblastico tipo 2) y KGF/FGF7 (Factor de Crecimiento Fibroblastico 7/Factor de Crecimiento de los Queratinocitos), son vitales para el ensamblaje de los foliculos primarios a partir de los foliculos primordiales. El proceso anterior es regulado negativamente por el factor denominado MIF (Factor Inhibidor Mulleriano) producido en los foliculos en estadio preantral y astral. (18) La produccion de LIF es regulada positivamente por los factores de crecimiento TGFBs (Factores Transformantes de Crecimiento tipos Beta: TGFB1, TGFB2 y TGFB3) en las celulas endometriales, los cuales estimulan su produccion e inhiben la produccion del mediador proinflamatorio IL6. (19) LIF, es producido en el trofoblasto y el endometrio con un rol fundamental en los fenomenos de decidualizacion endometrial, de implantacion del blastocito, asi mismo como en los estadios tempranos embrionarios en animales placentados inluyendo obviamente la especie humana. Gracias a LIF se genera la invasion del blastocisto, la cual es dependiente de la expresion de proteasas pertenecientes al sistema Urokinasa-Plasmina y las MMPs. (20) La receptividad uterina dependiente de LIF, se debe a la expresion de una proteina al parecer exclusiva de la lamina propia endometrial y del oido interno coclear denominada Cochlina. (21) Una produccion pronunciada de LIF sucede durante el primer trimestre de la gestacion en la decidua y el endometrio en general; siendo la placentacion un proceso de caracter inmunologico inflamatorio, se ha localizado la regulacion genica positiva de la molecula de presentacion de histocompatibilidad HLA-G por parte de celulas del citotrofoblasto invasivo, proceso esencial para la inmunotolerancia. La expresion de HLA-E tambien es detectada en la decidua y su patron de expresion y presentacion antigenica, es especifica para linfocitos con TCR1 (receptor de la celula T con cadenas gamma y delta) con rearreglo tipo Vdelta1 a diferencia de los linfocitos sistemicos Vgamma9/delta2. Los linfocitos TCR1 Vdelta1 desencadenan una polarizacion linfocitaria citoquinica Th2 (linfocitos ayudadores del tipo 2) relacionada con inmunotolerancia. Las celulas T TCR1, expersan la molecula OX2 (CD200), que es una molecula de inmutolerancia en gestacion expresada por el trofoblasto. El ligando de OX2/CD200 es la molecula CD200L/OX2L, la cual es expresada en los macrofagos placentarios (celulas de Hofbauer), lo cual hace que estos sean energizados (desactivados). Todos los mecanismos tolerantes en placenta durante gestacion, llevan a la induccion de la enzima inmunosupresora INDO (2,3-indoalmina-dioxigenasa) expresada por linfocitos T TCR1 y por macrofagos placentarios la cual degrada el triptofano y esto por diversos mecanismos se ha ligado a inmunotolerancia.

LIF es producido por leucocitos endometriales y placentarios de naturaleza linfocitaria tales como aquellos de linaje Th2 y las celulas NK (celulas asesinas naturales). Las celulas NK en general en contexto sistemico se dividen en dos grandes tipos las NK clasicas y las NKT (celulas mixtas con perfil fenotipico NK y linfocitico T) existiendo una subpoblacion especifica de la placenta denominadas como uNK (celulas NK uterinas). Esta celulas uNK, son entre el 70-80% del total de celulas de linaje NK de la placenta generando evidencia que permite senalarlas son la principal fuente de LIF, pero ademas se encargan de producir otras moleculas inmunomodulatorias como la Galectina-1 y la Glycodelina A. El porcentaje restante de celulas NK son normales y ofrecen normalmente defensa frente a patogenos intracelulares. Durante la gestacion, la progesterona promueve que las celulas NK perifericas sean reclutadas al endometrio por medio del factor de crecimiento VEGFA (Factor de Crecimiento Vascular Endotelial A) y la quemokina MIP1B (Proteina Inflamatoria del Macrofago 1Beta). Tambien, la Progesterona estimula la produccion por parte de las celulas estromales endometriales de la IL15 (Interleukina-15) y Prolactina, encargadas estimular la proliferacion y diferenciacion de las celulas NK reclutadas hacia celulas de linaje uNK. La hCG (hormona Gonadotrofina Corionica Humana) junto con la citoquina denominada como Interleukina-4 (IL4), estimulan la produccion de LIF y su produccion es inhibida por IFNG (Interferon Gamma). Igualmente, la hormona conocida como Relaxina la cual es producida significativamente por el cuerpo luteo, muestra una funcion polarizadora hacia linajes linfoides Th1 que producen IFNG. El rol de la Progesterona es aun controversial, por cuanto en unos estudios muestra estimular, pero en otros inhibir, siendo hoy dia mas evidente lo primero. La Progesterona, favorece inmunotolerancia directamente sobre las celulas inmunes e indirectamente genera la polarizaci on Th2 y promueve la produccion del Factor Bloqueante inducido por Progesterona (PIBF) por parte de las celulas Tgamma/delta. PIBF inhibe la actividad de las celulas NK del linaje no uNK. (22)

El tejido linfoide placentario es bastante especializado, su desarrollo se produce a partir de lo Agregados Linfoides Mesometriales de la Gestacion (MLAP), los cuales se desarrollan alrededor de la arteria uterina materna, quien al ingresar al utero se ramifica y transita hacia la placenta en desarrollo. Gran parte de este tejido linfoide derivado del MLAP se especializa y desarrolla el Tejido Linfoide asociado a la Decidua (DALT). Es tambien importante la produccion de celulas T tolerantes tanto CD4 (celulas TREG) como CD8 (celulas supresoras) en los ganglios linfaticos para-aorticos inducidas por antigenos del semen. Se ha reportado que la expresion de LIF como de sus receptores incluyendo las versiones solubles, es regulado estrechamente a lo largo del ciclo menstrual. Es asi que LIF se ha detectado solamente durante la fase secretoria del ciclo despues del dia (20,23)

En casos de Infertilidad y Sindrome de Falla Ovarica Prematura, existe una regulacion anomala de la LIF, asi mismo como en Gestacion Ectopica, Endometriosis y Pre-eclampsia. Para finalizar este aparte, se debe mencionar que se ha encontrado en estres maternofetal placentario la expresion del TNFA (factor de Necrosis Tumoral Alfa), lo que parece ser el punto central en la disfuncion placentaria; permitiendo sugerir que esta citoquina interfiere con la actividad de LIF. TNFA e IFNG, inducen la protrombinasa fgl2 en trofoblasto fetal y en la decidua materna, tanto en celulas trofoblasticas como en macrofagos placentarios, lo cual dispara la conversion de protrombina a trombina y seguidamente se genera la quemokina IL8 (Interleukina-8). TNFA, IFNG e IL8, activan los leucitos polimorfonucleares(,) lo cual puede llevar a rechazo y muerte embrionaria.

El uso farmacologico de LIF esta en estudio, para infertilidad y Sindrome de Falla Ovarica Prematura y se plantea hipoteticamente su uso en las otras entidades relacionadas. (24-28)

Embriogenesis. Su expresion en estadios tempranos de la embriogenesis, se correlaciona con la inhibicion de la proliferacion de las celulas pluripotenciales embrionarias derivadas de la masa interna del blastocisto y con la promocion del crecimiento y proliferacion de las celulas primordiales germinales, como factor autocrino y paracrino tanto para la espermatogenesis, siendo en este ultimo caso las principal fuentes las celulas mioides peritubulares y sugiriendose que LIF posee una actividad descrita en la literatura como PmodS (Sustancias Moduladoras producidas por las celulas peritubulares). Su produccion por las celulas intersticiales de Leydig es dependiente de la hCG. (29-31)

Para mantener la pluripotencialidad de estas celulas derivadas de la masa interna fuera de LIF es trascendental el papel del de la hormona denominada como Activina A y los factores de transcripcion genica Oct3/4 (proteinas tipo factores de transcripcion que une secuencias octameticas de nucleotidos en los promotores genicos) y NANOG (nombre dado en honor al personaje mitico celta Tirnanog, el eterno). (32, 33)

Juega un papel definitivo en la embriogenesis de las celulas adenohipofisiarias corticotrofas y es fundamental en el desarrollo in utero del eje neuroendocrino hipotalamo-hipofisis-glandula suprarrenal. (34)

Es vital para la embriogenesis renal debido a su produccion ya que es producido por parte de las gemas uretericas embrionarias, actuando de forma paracrino sobre la diferenciacion del mesenquima renal hacia celulas epiteliales de la neurona. (35)

Sistema neuroendocrino. Activa el eje neuroendocrino hipotalamo-adenohipofisis-glandula suprarrenal, LIF regula positivamente la expresion del gen POMC (pro-opio-melanocortina) con la consecuente liberacion de ACTH, que actua endocrinamente en la corteza de la glandula suprarrenal estimulando la biosintesis y liberacion de los glucocorticoides. Durante fases de estres incluso el inflamatorio, la expresion de LIF puede ser regulada positivamente en una forma autocrina y paracrina permitiendo asi estimular la produccion de ACTH en la adenohipofisis. Esta regulacion, es llevada a cabo por la IL1B liberada durante fases de estres sistemico, es decir, que actua en forma endocrina pero tambien lo puede hacer autocrina o paracrinamente porque tanto la glia con las neuronas como las celulas foliculo estrelladas pueden producirla. (34,35)

LIF regula negativamente la expresion del receptor para glucocorticoides en el sistema hipotalamo-hipofisis, lo que sugiere su implicacion en la resistencia central a estas hormonas durante inflamacion cronica sin poderse hacer el retrocontrol negativo fisiologico. (36) LIF regula negativamente la sintesis y secrecion de Prolactina. (37)

LIF junto con IL-1, IL-6 e IL-18/IL1G (Interleukina-18/Interleukina-1Gamma), se producen tambien directamente en la corteza como en la medula suprarrenal por parte de los macrofagos y linfocitos residentes normales en ellas y pueden aqui estimular de forma directa la biosintesis y produccion de glucocorticoides y de adrenalina. (38)

Sistema hemato-inmune. Posee una potente actividad proliferativa y trofica sobre la celulas madre hematoinmunes, siendo su actividad por efecto directo o por su capacidad de estimular a las celulas de medula osea para biosintetizar citoquinas. (39) Es tambien un factor proliferativo y trofico para los linajes megacariocitico-plaqueta, linfoide B, eritroide y monolitico. (40-42)

LIF, junto con la Interleukina-10 (IL10) son producidos por las celulas TREG (linfocitos T regulatorio), quienes se encuentran implicadas en tolerancia fisiologica inmunomodulacion por inmunosupresion y anti-inflamacion. LIF incluso regula a nivel inmunologico la expresion de la IL10 en la patogenia del Sindrome de Inflamacion Sistemica como una via moduladora de retrocontrol negativo en estos cuadros patologicos. (43)

Es asi, que se habia sugerido que polimorfismos genicos en el gen codificante de LIF, llevaban a la generacion de versiones de LIF con menor actividad inmunoregulatoria podrian estar asociados con la genesis de la enfermedad autoinmune denominada Esclerosis Multiple, pero a la fecha los reportes descartan esta teoria y se esperan estudios similares en otras entidades inflamatorias autoinmunes. (44)

Todo esto, abre la posibilidad de usar LIF en el tratamiento de entidades inflamatorias y en particular autoinmunes, asi como su uso en Medicina del Transplante. (45)

Sistema nervioso. Es un actor clave para la diferenciacion y maduracion de las neuronas simpaticas colinergicas, neuronas sensoriales (ejm.: olfatorias) y neuronas motoras, al igual que celulas gliales. Al respecto de esto, induce sinergicamente con la Proteina Morfogenica 2 (BMP2) de astrocitos a partir de celulas madre nerviosas fetales en ciertas areas del cerebro. (46,47)

Recientemente se ha establecido la existencia de celulas madre nerviosas generadas normalmente en la medula osea pero que son movilizadas al sistema nervioso tras injuria tisular neural. Tal movilizacion, es dependiente de LIF, de HGF y la quemokina SDF1A (Factor derivado del estroma 1 alfa). (48) De una forma similar, cuando hay dano axonal o neuritico LIF se expresa y favorece la reparacion. LIF desempena sobre todo un efecto protector y reparador en las partes distales de los axones y las placas neuromusculares. A razon de ello, el uso de la proteina recombinante ha mostrado ser exitosa en el manejo de la neuropatia periferica secundaria a quimioterapia. La actividad neurotrofica y neuroprotectora de LIF en el sistema nervioso periferico depende en particular de la regulacion positiva de la expresion de CGRP (Peptido Relacionado al Gen de la Calcitonina). (49)

Por otra parte, LIF juega un rol en la genesis de la astrogliosis en muchos cuadros patologicos degenerativos, lo cual pondria en duda su uso farmacologico en neurodegeneracion central en particular en estadios avanzados. (50,51)

Tejido oseo. LIF en forma autocrina, paracrina o endocrina actua sobre la celula osteoblastica, tras lo cual esta libera factores paracrinos a la celula osteoclastica como IL1s, IL6 e IL11, quienes activan al osteoclasto generando asi osteoresorcion. LIF al parecer puede actuar directamente sobre el osteoclasto ya que la expresion de los receptores se da en esta linea celular. LIF incluso se expresa en los condrocitos hipertroficos de la placa epifisiaria de crecimiento y por ende esta implicado en la osificacion endocondral. (52)

Metabolismo energetico. LIF induce perdida de peso y caquexia por medio de dos mecanismos que son el decremento en la actividad de la Lipoproteina Lipasa adipocitaria y el incremento de los niveles de la hormona denominada Leptina. (53)

LIF fuera de ello por accion neuroendocrina central actua en el hipotalamo sobre los nucleos de hambre y saciedad logrando asi ejercer acciones de inapetencia alimentaria, llevando esta a convertirse en el futuro en terapeutica para el manejo de la obesidad relacionada con la edad adulta, la cual se caracteriza por una resistencia central a la Leptina. (54)

Sistema muscular. Durante el desarrollo in utero, LIF es un inhibidor de la diferenciacion para las celulas madres musculares. Contrariamente, LIF estimula la proliferacion de las celulas madre musculares quiescentes en el tejido muscular estriado esqueletico denominas como celulas satelites. De tal forma que LIF, es una "mio-poyetina" y podria tener un rol en la hipertrofia normal (ejemplo: por ejercicio) o patologica llevandolo a tener usos hipoteticos en la terapeutica. (55)

LIF junto con su familiar IL6 son cofactores de la genesis de la Hipertrofia Cardiaca dependiente de ANGII (Angiotensina II). Asi mismo, en cultivo cardiomiocitos en forma aislada muestran que LIF produce un disbalance tanto en su dinamica contractil como en su metabolismo. La elevacion de LIF y de citoquinas familiares es evidente en Falla Cardiaca Congestiva. (56, 57)

Se ha establecido la existencia de celulas madre miocardicas que se generan normalmente en la medula osea y que son movilizadas al miocardio tras injuria tisular cardiaca; tal movilizacion es dependiente de LIF, de HGF/SF y la quemokina SDF1A. (58)

Cancer. LIF ha mostrado ser un elemento adicional en la patogenesis del cancer y por lo pronto su rol esta bien definido como un eje pro-neoplasico en cancer de mama, prostata, adenohipofisis corticotropa, pulmon y piel, pero existe informacion contradictoria a otras entidades. Es producido por una amplia gama de lineas celulares cancerosas y en neoplasias primarias; incluso su actividad es importante en la pre-neoplasiogenesis epitelial pulmonar. Mutaciones del LIFRA del tipo oncogenizantes han sido detectadas en adenomas de pituitaria. (59-63)

Su accion en metastasis oseas es logica y evidente, dado que las celulas cancerosas producen LIF que actua sobre osteoclastos estimulando el proceso invasivo y osteoresortivo. (52)

Como se habia mencionado, no funciona de igual forma en diversas neoplasias, ya que la induccion de LIF por IL1B tiene un papel diferenciador en celulas malignas de cancer medular de tiroides, cancer derivado de las celulas parafoliculares claras tambien denominadas celulas C productoras de calcitonina. Este efecto en este cancer es mediado por la estimulacion de la expresion del gen IFI16 (Interferon Gamma Inducible Gen 16). Asi mismo evidencias cientificas muestran que celulas neoplasicas denominadas como Feocromocitoma sufren tambien tal fenomeno. Una conclusion evidente es que tanto los feocromocitos como las celulas parafoliculares normales se derivan de la cresta neural del neuroectodermo, permitiendo postular a las neoplasias derivadas a partir de esta estructura como proclives a la diferenciacion con LIF. (64, 65)

Al igual que con las neoplasias neuroectodermicas no primitivas mencionadas, en las celulas del hepatocarcinoma y del hepatoblastoma se ha encontrado disrregulacion epigenetica del sistema LIF. Esta disrregulacion se produce por metilacion anomala de los promotores de los genes codificantes de diversos componentes de la cascada de senalamiento incluyendo los receptores, lo cual conlleva a la represion de la expresion de estos genes y por ende a la anulacion de la actividad de diferenciacion y maduradora hepatica de LIF. (66-68)

LIF de naturaleza recombinante podria ser utilizado para tratar ciertos canceres avanzados, donde se haya determinado con claridad una naturaleza de diferenciacion y con finalidades coadyuvantes en quimioterapia y radioterapia para el tratamiento de la pancitopenia. No debemos olvidar que a lo largo de este articulo se discute el rol protectivo y reparador de LIF, quien seria adicionalmente tambien coadyuvante. (69)

Aparato oculo-visual. LIF junto con CNTF, FGF1, FGF2, EGF (Factor de Crecimiento Epitelial), Interferon Alfa y Gama son necesarios para la generacion de las celulas madre neuroepiteliales retinianas. LIF es un factor inhibidor de la diferenciacion pero no de la especificacion de linaje de las celulas fotorreceptoras del neuroepitelio retiniano. LIF regula la expresion de genes maestros codificantes de factores de transcripcion en forma tal que se estimula a factores inhibitorios de la diferenciacion tales como Baf y Fiz1, y se reprime la expresion de los factores estimuladores de la diferenciacion tales como Crx, Nrl y Nr2e3. (70)

Se expresa en cornea, tanto en el epitelio anterior corneal como en los fibroblastos de la sustancia propia corneal y es protrofico para este organo. (71)

Tejido adiposo. LIF junto con su familiar OSM, son promotores de la diferenciacion de celulas madre adiposas a partir del mesenquima. (72)

Piel. LIF es una citoquina trofica normal para los queratinocitos e incluso se da su induccion por radiacion UVB (Radiacion Ultravioleta B). (73) LIF junto con MSHA (Hormona Melanocito estimulante alfa), ACTH, FGF2, NGF (Factor de Crecimiento Neural), Endotelinas, GMCSF (Factor Estimulante de Colonias Granulocitos y Monocitos), SCF y HGF/SF son factores paracrinos producidos por los queratinocitos para garantizar la proliferacion, supervivencia y funcion de los melanocitos. (74)

Higado. LIF es expresado a nivel hepatico en particular durante inflamacion, reparacion post-injuria y hepatectomia parcial. Su produccion se da por parte de los miofibroblastos reactivos y las celulas de Ito. Desempena un rol como protrofico hepatico e inmunoregulador local. (75,76)

Angiogenesis y aterosclerosis. LIF tiene efectos antiangiogenicos y vasodilatadores, previene la progresion de placas ateroscleroticas preformadas en particular si no hay lesion endotelial importante porque de lo contrario parece favorecer el fenomeno inflamatorio (77,78,79)

Pulmon. La expresion de LIF en el intersticio pulmonar se realiza predominantemente por parte de los fibroblastos. LIF regula el BALT (tejido linfoide asociado al tracto ventilo-respiratorio) en forma tal que fomenta una hiperplasia linfoide B, y a su vez muestra un rol como protector frente a estres oxidativo en este organo. (63)

Enfermedad renal. En el intersticio renal del rinon adulto existe una poblacion de celulas madre pronefricas caracterizadas por la expresion del gen maestro MyoR/Musculin, el cual fue inicialmente encontrado solo en celulas madre musculares estriadas esqueleticas. Estas celulas en injuria aguda renal proliferan y pueden remodelar y reparar el tejido. LIF se incrementa funcionalmente en especial en la medula interna en el segmento S3 de los tubulos proximales de la nefrona tras dano autoinmune (ejm.: glomerulonefritis) o isquemia transitoria, induciendo mitosis en las celulas madre renales. Otros genes que son regulados positivamente en estas situaciones son colagenos tipo I, lamininas, osteopontina, KIM1 (kidney injury molecule) y la Timosina beta10. Este conocimiento abre la posibilidad de la terapia genica. (80,81)

Enfermedad reumatoidea. En la busqueda de autoantigenos asociados a la genesis de la Enfermedad Reumatoidea, se encontro autoanticuerpos dirigidos contra el receptor gp130 y se le ha denominado autoantigeno "gp130-RAPS". Dado que las cadenas solubles han mostrado actividad inhibitoria al unirse a LIF, podemos deducir que la existencia de estos autoanticuerpos puedan favorecer la liberacion de LIF para que indiscriminadamente aumente la inflamacion. Asi mismo LIF y sus familiares han sido correlacionado a la trombocitosis, hallazgo caracteristico de esta enfermedad y que se relaciona a su historia natural. (82, 83)

Infeccion por HIV. Celulas positivas para el complejo receptor de LIF al igual que LIF, estan aumentadas en tejidos linfoides de pacientes con Infeccion Cronica no SIDA (Sindrome de Inmunodeficiencia Adquirida), sugiriendo un efecto de esta citoquina en el control de la progresion del retrovirus abriendo una posibilidad adicional para terapeutica. (84, 85)

Terapeutica con hrLIF

En el mercado ya existe, la forma humana recombinante rhLIF, producida por Ingenieria Genetica, denominada AM424 y desarrollada por la industrial farmaceutica Operaciones Amrad. Este producto recombinante es utilizado para investigacion en laboratorio y para uso clinico. En este ultimo caso su uso esta indicado en dos ambitos:

1. Para mejorar la recuperacion hemato-inmune de la pancitopenia colateral a la quimioterapia y radioterapia en tratamiento cancer. Tambien un potencial uso como diferenciador en Hepatocarcinomas y Neoplasias Neuroectodermicas Secundarias.

2. Para tratamientos en el campo de la gineco-obstetricia y fertilidad.

3. Manejo de Neuropatia Periferica en pacientes en quimioterapia y radioterapia.

4. Posible uso en manejo de SIDA.

Su toxicidad, la cual es dosis dependiente se caracteriza por disfuncion y tomo como caracteristicas particulares la hipotension e impotencia sexual masculina. La vida media de rhLIF es de 1-5 horas, siendo una vida media corta pero no dependiente de la dosis suministrada. (28,49,84-86)

Conclusion

LIF es un mediador de comunicacion celular de amplisima actividad biologica tanto en la normalidad (procesos fisiologicos) como en la patologia humana, de ahi que un mejor conocimiento de sus diversas actividades permitira conocer de una mejor manera la genesis y progresion de diversas entidades patologicas humanas asi mismo como una mayor aproximacion a su valor terapeutico.

Referencias

1. Hirano T. Interleukin 6 and its receptor: ten years later. Int Rev Immunol 1998; 16:249-84. 2. Nakashima K, Taga T. gp130 And the IL-6 family of cytokines: signaling mechanisms and thrombopoietic activities. Semin Hematol 1998; 35:210-21.

3. Taupin JL, Pitard V, Dechanet J, Miossec V, Gualde N, Moreau JF. Leukemia inhibitory factor: part of a large ingathering family. Int Rev Immunol 1998; 16:397-426.

4. Diveu C, Lak-Hal AHL, Froger J, Ravon E, Grimaud L. Barbier F, et al. Predominant expression of the long isoform of GP130-like (GPL) receptor is required for Interleukin-31 signaling. Eur Cytokyne Netw 2004; 15: 291-302.

5. Liu KD, Gaffen SL, Goldsmith MA. Jak/STAT signaling by cytokine receptors. Curr Opin Immunol 1998; 10:271-8.

6. Zhang JG, Zhang Y, Owczarek CM, Ward LD, Moritz RL, Simpson RJ, et al. Identification and characterization of two distinct truncated forms of gp130 and a soluble form of leukemia inhibitory factor receptor -chain in normal human urine and plasma. J Biol Chem 1998; 273:10798-805.

7. Vojtek AB, Der CJ. Increasing complexity of the Ras signaling pathway. J Biol Chem 1998; 273: 19925-8.

8. Argetsinger LS, Norstedt G, Billestrup N, White MF, Carter-Su C. Growth hormone, interferon-gamma, and leukemia inhibitory factor utilize insulin receptor substrate-2 in intracellular signaling. J Biol Chem 1996; 271:29415-21.

9. Oh H, Fujio Y, Kunisada K, Hirota H, Matsui H, Kishimoto T, et al. Activation of phosphatidylinositol 3-kinase through glycoprotein 130 induces protein kinase B and p70 S6 kinase phosphorylation in cardiac myocytes. J Biol Chem 1998; 273:9703-10.

10. Ernst M, Gearing DP, Dunn AR. Functional and biochemical association of Hck with the LIF/IL-6 receptor signal transducing subunit gp130 in embryonic stem cells. EMBO J 1994; 13:1574-84.

11. Masuhara M, Sakamoto H, Matsumoto A, Suzuki R, Yasukawa H, Mitsui K, et al. Cloning and characterization of novel CIS family genes. Biochem Biophys Res Commun 1997; 239:439-46.

12. Liu B, Liao J, Rao X, Kushner SA, Chung CD, Chang DD, et al. Inhibition of Stat1-mediated gene activation by PIAS1. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95:10626-31.

13. Gibson RM, Laszlo GS, Nathanson NM. Calmodulin-dependent protein kinases phosphorylate gp130 at the serine-based dileucine internalization motif. Biochim Biophys Acta 2005;1714:56-62.

14. Auernhammer AC, Melmed S. Leukemia-Inhibitory Factor--Neuroimmune Modulator of Endocrine Function. Endocr Rev 2000; 21: 313-45.

15. Tomida M, Saito T. The human hepatocyte growth factor (HGF) gene is transcriptionally activated by leukemia inhibitory factor through the Stat binding element. Oncogene 2004; 23:679-86.

16. Metcalfe SM, Muthukumarana PA, Thompson HL, Haendel MA, Lyons GE. Leukaemia inhibitory factor (LIF) is functionally linked to axotrophin and both LIF and axotrophin are linked to regulatory immune tolerance. FEBS Lett 2005; 579:609-14.

17. Gonzalez RR, Rueda BR, Ramos MP, Littell RD, Glasser S, Leavis PC. Leptin-Induced Increase in Leukemia Inhibitory Factor and Its Receptor by Human endometrium is partially mediated by interleukin 1 receptor signaling. Endocrinology 2004; 145: 3850-7.

18. Skinner MK. Regulation of primordial follicle assembly and development. Hum Reprod Update 2005; 11:461-71.

19. Perrier-d'Hauterive S, Charlet-Renard C, Dubois M, Berndt S, Goffin F, Foidart JM, et al. Human endometrial leukemia inhibitory factor and interleukin-6: control of secretion by transforming growth factor-beta-related members. Neuroimmunomodulation 2005;12:157-63.

20. Bulletti C, Flamigni C, de Ziegler D. Implantation markers and endometriosis Reprod Biomed Online 2005;11:464-8.

21. Rodriguez CI, Cheng JG, Liu L, Cochlin CL. A secreted von Willebrand factor type a domain-containing factor, is regulated by leukemia inhibitory factor in the uterus at the time of embryo implantation. Endocrinology 2004;145:1410-8.

22. Kimber SJ. Leukaemia inhibitory factor in implantation and uterine biology Reproduction 2005; 130: 131-45.

23. Classen-Linke L, Muller-Newen G, Heinrich PC, Beier HM, von Rango U. The cytokine receptor gp130 and its soluble form are under hormonal control in human endometrium and deciduas. Mol Hum Reprod 2004; 10: 495-504.

24. Dey SK, Lim H, Das SK. Molecular clues to implantation. Endocrine Rev 2004; 25: 341-73.

25. Goggin T, Nguyen QT, Munafo A. Population pharmacokinetic modelling of Emfilermin (recombinant human leukaemia inhibitory factor, r-hLIF) in healthy postmenopausal women and in infertile patients undergoing in vitro fertilization and embryo transfer. Br J Clin Pharmacol 2004;57: 576-85.

26. Sherwin JRA, Smith SK, Wilson A, Sharkey AM. Soluble gp130 is Up-Regulated in the Implantation Window and Shows Altered Secretion in Patients with Primary Unexplained Infertility. J. Clin. Endocrinol. Metab 2002; 87: 3953-3960.

27. Steck T, Giess R, Suetterlin MW, Bolland M, Wiest S, Poehls UG, et al. Leukaemia inhibitory factor (LIF) gene mutations in women with unexplained infertility and recurrent failure of implantation after IVF and embryo transfer. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2004;112:69-73.

28. Torchinsky A, Markert UR, Toder V. TNF-alpha-mediated stress-induced early pregnancy loss: a possible role of leukemia inhibitory factor. Chem Immunol Allergy. 2005;89:62-71.

29. Koshimizu U, Taga T, Watanabe M, Saito M, Shirayoshi Y, Kishimoto T, et al. Functional requirement of gp130 mediated signaling for growth and survival of mouse primordial germ cells in vitro and derivation of embryonic germ (EG) cells. Development 1996; 122:1235-42

30. Pesce M, Farrace MG, Piacentini M, Dolci S, De Felici M. Stem cell factor and leukemia inhibitory factor promote primordial germ cell survival by suppressing programmed cell death (apoptosis). Development 1993; 118:1089-94.

31. Huleihel M, Lunenfeld E. Regulation of spermatogenesis by paracrine/autocrine testicular factors. Asian J Androl 2004; 6:259-68.

32. Beattie GM, Lopez AD, Bucay N, Hinton A, Firpo MT, King CC, et al. Activin A maintains pluripotency of human embryonic stem cells in the absence of feeder layers. Stem Cells 2005; 23:489-95.

33. Yates A, Chambers I. The homeodomain protein Nanog and pluripotency in mouse embryonic stem cells. Biochem Soc Trans 2005; 33 (Pt 6):1518-21.

34. Ware CB, Kariagina A, Zonis S, Alon D, Chesnokova V. Leukemia inhibitory factor signaling is implicated in embrionic development of the HPA axis. FEBS Lett. 2005; 579: 4465-9.

35. Davies JA. Morphogenesis of the metanephric kidney. Sci World J 2002; 28:1937-50.

36. Kariagina A, Zonis S, Afkhami M, Romanenko D, Chesnokova V. Leukemia inhibitory factor regulates glucocorticoid receptor expression in the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Am J Physiol Endocrinol Metab 2005; 289:E857-63.

37. Ben-Shlomo A, Miklovsky I, Ren SG, Yong WH, Heaney AP, Culler MD, Melmed S. Leukemia inhibitory factor regulates prolactin secretion in prolactinoma and lactotroph cells. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88: 858-63.

38. Bornstein SR, Rutkowski H, Vrezas I. Cytokines and steroidogenesis. Mol Cell Endocrinol 2004; 215 (1-2):135-41.

39. Szilvassy SJ, Weller KP, Lin W, Sharma AK, Ho AS, Tsukamoto A, et al. Leukemia inhibitory factor upregulates cytokine expression by a murine stromal cell line enabling the maintenance of highly enriched competitive repopulating stem cells. Blood 1996; 87:4618-28.

40. Metcalf D, Waring P, Nicola NA. Actions of leukaemia inhibitory factor on megakaryocyte and platelet formation. Ciba Found Symp 1992; 167:174-87.

41. Ratajczak J, Machalinski B, Marlicz W, Halasa M, Ratajczak MZ. Influence of leukemia inhibitory factor (LIF) on the survival, proliferation and differentiation of human erythroid progenitor cells. In vitro studies under serum free conditions. Folia Histochem Cytobiol 1997; 35:63-8.

42. Metcalf D. Murine hematopoietic stem cells committed to macrophage/dendritic cell formation: stimulation by Flk2-ligand with enhancement by regulators using the gp130 receptor chain. Proc Natl Acad Sci USA 1997; 94:11552-6.

43. Weber MA, Schnyder-Candrian S, Schnyder B, Quesniaux V, Poli V, Stewart CL, et al. Endogenous leukemia inhibitory factor attenuates endotoxin response. Lab Invest 2005; 85:276-84.

44. Vanderlocht J, Burzykowski T, Somers V, Stinissen P, Hellings N. J. No association of leukemia inhibitory factor (LIF) DNA polymorphisms with multiple sclerosis. Neuroimmunol 2005; 171 (1-2):189-92

45. Metcalfe SM, Watson TJ, Shurey S, Adams E, Green CJ. Leukemia inhibitory factor is linked to regulatory transplantation tolerance. Transplantation. 2005; 79:726-30.

46. Patterson PH. Leukemia inhibitory factor, a cytokine at the interface between neurobiology and immunology. Proc Natl Acad Sci USA 1994; 91:7833-5.

47. Murphy M, Dutton R, Koblar S, Cheema S, Bartlett P. Cytokines which signal through the LIF receptor and their actions in the nervous system. Prog Neurobiol 1997; 52:355-78.

48. Kucia M, Zhang YP, Reca R, Wysoczynski M, Machalinski B, Majka M, et al. Cells enriched in markers of neural tissue-committed stem cells reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood following stroke. Leukemia.2005;152:625-37.

49. Davis ID, Kiers L, MacGregor L, Quinn M, Arezzo J, Green M, et al. A randomized, double-blinded, placebo-controlled phase II trial of recombinant human leukemia inhibitory factor (rhuLIF, emfilermin, AM424) to prevent chemotherapy-induced peripheral neuropathy. Clin Cancer Res. 2005;11:1890-8.

50. Kilpatrick TJ, Butzkueven H, Emery B, Marriott M, Taylor BV, Tubridy N. Neuroglial responses to CNS injury: prospects for novel therapeutics. Expert Rev Neurother 2004;4:869-78.

51. Sriram K, Benkovic SA, Hebert MA, Miller DB, O'Callaghan JP. Induction of gp130-related cytokines and activation of JAK2/STAT3 pathway in astrocytes precedes up-regulation of glial fibrillary acidic protein in the 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine model of neurodegeneration: key signaling pathway for astrogliosis in vivo. J Biol Chem.2004;279:19936-47.

52. Romas E, Udagawa N, Zhou H, Tamura T, Saito M, Taga T, et al. The role of gp130-mediated signals in osteoclast development: regulation of interleukin 11 production by osteoblasts and distribution of its receptor in bone marrow cultures. J Exp Med 1996; 183:2581-91.

53. Esper DH, Harb WA. The cancer cachexia syndrome: a review of metabolic and clinical manifestations. Nutr Clin Pract 2005;20:369-76.

54. Beretta E, Dhillon H, Kalra PS, Kalra SP. Central LIF gene therapy suppresses food intake, body weight, serum leptin and insulin for extended periods. Peptides 2002;23:975-84.

55. White JD, Davies M, McGeachie J, Grounds MD. An evaluation of leukaemia inhibitory factor as a potential therapeutic agent in the treatment of muscle disease. Neuromuscul Disord 2002;12: 909-16.

56. Florholmen G, Aas V, Rustan AC, Lunde PK, Straumann N, Eid H, et al. Leukemia inhibitory factor reduces contractile function and induces alterations in energy metabolism in isolated cardiomyocytes. J Mol Cell Cardiol 2004;37:1183-93.

57. Hirota H, Izumi M, Hamaguchi T, Sugiyama S, Murakami E, Kunisada K, et al. Circulating interleukin-6 family cytokines and their receptors in patients with congestive heart failure. Heart Vessels 2004;19:237-41.

58. Kucia M, Dawn B, Hunt G, Guo Y, Wysoczynski M, Majka M, et al. Cells expressing early cardiac markers reside in the bone marrow and are mobilized into the peripheral blood after myocardial infarction. Circ Res 2004;95:1191-9.

59. Dhingra K, Sahin A, Emami K, Hortobagyi GN, Estrov Z. Expression of leukemia inhibitory factor and its receptor in breast cancer: a potential autocrine and paracrine growth regulatory mechanism. Breast Cancer Res Treat 1998; 48:165-74.

60. Heutling D, Dieterich KD, Buchfelder M, Lehnert H. Mutation analysis of leukemia inhibitory factor-receptor (LIF-R) in ACTH-secreting pituitary adenomas. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004; 112: 458-61.

61. Godoy-Tundidor S, Cavarretta IT, Fuchs D, Fiechtl M, Steiner H, Friedbichler K, et al. Interleukin-6 and oncostatin M stimulation of proliferation of prostate cancer 22Rv1 cells through the signaling pathways of p38 mitogen-activated protein kinase and phosphatidylinositol 3-kinase. Prostate; 64:209-16.

62. McKenzie RC, Szepietowski J. Cutaneous leukemia inhibitory factor and its potential role in the development of skin tumors. Dermatol Surg 2004;30 (2 Pt 2):279-90.

63. Loewen GM, Tracy E, Blanchard F, Tan D, Yu J, Raza S, et al. Transformation of human bronchial epithelial cells alters responsiveness to inflammatory cytokines. BMC Cancer 2005;5:145.

64. Park JI, Strock CJ, Ball DW, Nelkin BD. Interleukin-1beta can mediate growth arrest and differentiation via the leukemia inhibitory factor/JAK/STAT pathway in medullary thyroid carcinoma cells. Cytokine 2005; 29:125-34.

65. Kim EJ, Park JI, Nelkin BD. IFI16 is an essential mediator of growth inhibition, but not differentiation, induced by the leukemia inhibitory factor/JAK/STAT pathway in medullary thyroid carcinoma cells. J Biol Chem 2005;280:4913-20.

66. Nagai H, Kim YS, Lee K-T, Chu M-Y, Konishi N, Fujimoto J, et al. Inactivation of SSI-1, a JAK/STAT inhibitor, in human hepatocellular carcinomas, as revealed by two-dimensional electrophoresis. J. Hepatol. 2001; 34: 416-421.

67. Blanchard F, Tracy E, Smith J, Chattopadhyay S, Wang Y, Held WA, et al. DNA methylation controls the responsiveness of hepatoma cells to leukemia inhibitory factor. Hepatology. 2003;38: 1516-28.

68. Nagai H, Naka T, Terada Y, Komazaki T, Yabe A, Jin E, et al. Hypermethylation associated with inactivation of the SOCS-1 gene, a JAK/STAT inhibitor, in human hepatoblastomas. J. Hum. Genet. 2003; 48:65-78

69. Gunawardana DH, Basser RL, Davis ID, Cebon J, Mitchell P, Underhill C, et al. A phase I study of recombinant human leukemia inhibitory factor in patients with advanced cancer. Clin Cancer Res 2003;9:2056-65.

70. Graham DR, Overbeek PA, Ash JD. Leukemia inhibitory factor blocks expression of Crx and Nrl transcription factors to inhibit photoreceptor differentiation. Invest Ophthalmol Vis Sci 2005;46:2601-10.

71. Ramaesh K, Ramaesh T, West JD, Dhillon B. Immunolocalisation of leukaemia inhibitory factor in the cornea. Eye. 2004;18:1006-9.

72. Song HY, Jeon ES, Jung JS, Kim JH. Oncostatin M induces proliferation of human adipose tissue-derived mesenchymal stem cells. Int J Biochem Cell Biol. 2005;37:2357-65.

73. McKenzie RC. Ultraviolet radiation B (UVB)-induction of Leukaemia Inhibitory Factor (LIF) in human keratinocytes. Photodermatol Photoimmunol Photomed 2000;16:67-73.

74. Hirobe T. Role of keratinocyte-derived factors involved in regulating the proliferation and differentiation of mammalian epidermal melanocytes. Pigment Cell Res 2005;18:2-12.

75. Hisaka T, Desmouliere A, Taupin JL, Daburon S, Neaud V, Senant N, et al. Expression of leukemia inhibitory factor (LIF) and its receptor gp190 in human liver and in cultured human liver myofibroblasts. Cloning of new isoforms of LIF mRNA. Comp Hepatol 2004; 3-10.

76. Znoyko I, Sohara N, Spicer SS, Trojanowska M, Reuben A. Expression of oncostatin M and its receptors in normal and cirrhotic human liver. J Hepatol 2005;43:893-900.

77. Pepper MS, Ferrara N, Orci L, Montesano R. Leukemia inhibitory factor (LIF) inhibits angiogenesis in vitro. J Cell Sci 1995;108 (Pt 1):73-83.

78. Kimura K, Tsuda K, Moriwaki C, Kawabe T, Hamada M, Obana M, et al. Leukemia inhibitory factor relaxes arteries through endothelium-dependent mechanism. Biochem Biophys Res Commun 2002; 294:359-62.

79. Rolfe BE, Stamatiou S, World CJ, Brown L, Thomas AC, Bingley JA, et al. Leukaemia inhibitory factor retards the progression of atherosclerosis. Cardiovasc Res 2003; 58:222-30.

80. Hishikawa K, Marumo T, Miura S, Nakanishi A, Matsuzaki Y, Shibata K, et al. Musculin/MyoR is expressed in kidney side population cells and can regulate their function. J Cell Biol. 2005;169:921-8.

81. Monkawa T, Hayashi M. Search for genes expressed during progression and recovery in the diseased kidney. Kidney Int 2005;68:1969-70.

82. Tanaka M, Kishimura M, Ozaki S, Osakada F, Hashimoto H, Okubo M, et al. Cloning of novel soluble gp130 and detection of its neutralizing autoantibodies in rheumatoid arthritis. J Clin Invest 2000; 106: 137-44.

83. Ertenli I, Kiraz S, Ozturk MA, Haznedaroglu I, Celik I, Calguneri M. Pathologic thrombopoiesis of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2003;23:49-60.

84. Patterson BK, Tjernlund A, Andersson J. Endogenous inhibitors of HIV: potent anti-HIV activity of leukemia inhibitory factor. Curr Mol Med 2002; 2:713-22.

85. Tjernlund A, Fleener Z, Behbahani H, Connick E, Sonnerborg A, Brostrom C, et al. Suppression of leukemia inhibitor factor in lymphoid tissue in primary HIV infection: absence of HIV replication in gp130-positive cells. AIDS 2003; 17:1303-10.

86. Kurek J. AM424: history of a novel drug candidate. Clin Exp Pharmacol Physiol 2000;27:553-7.

Gregory Alfonso Garcia, MD (*[paragraph][section])

omar Mejia, MD (**[section])

Ananias Garcia Cardona, MD**

Dianney Clavijo Grimaldi, MD (**[paragraph][paragraph])

Jimmy Munoz, MD ([section][section])

Sergio Hernandez, MD ([section][??])

* Profesor, Facultad de Medicina Unisanitas, Bogota, Colombia.

([paragraph]) Profesor, Facultad de Medicina Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia.

([section]) Profesor, Unidad de Bioclinicas, Universidad del Bosque, Bogota, Colombia.

** Profesor, Facultad de Medicina, Universidad Colegio Mayor de Nuestra Senora del Rosario, Bogota, Colombia.

([paragraph][paragraph]) Profesor, Facultad de Medicina, Universidad Nacional de Colombia, Bogota, Colombia.

([section][section]) Estudiante, Postgrado de Cirugia, Facultad de Salud, Universidad Industrial de Santander, Bucaramanga, Colombia.

([??]) Profesor, Facultad de Medicina, Universidad Militar Nueva Granada, Bogota, Colombia.

Correspondencia: Dr Omar Mejia (mejiaomar@unbosque.edu.co o omejia@urosario.edu.co)

Articulo recibido el 31 de julio de 2006; aceptado, Octubre 3 de 2006.
Tabla 1. Principales componentes del sistema LIF y sus caracteristicas

                                 Localizacion
Gen             MIM              cromosomica      Enfermedad

LIF             159540           22q12.1-12.2     Infertilidad Femenina
LIFRalfa        151443           5p13.1           Enfermedad de
                                                  Stuve-Wiedemann*-
                                                  Enfermedad de
                                                  Schwartz-Jampel tipo
                                                  2*
LIFRbeta/gp190  No definido aun  No definido aun  No definido aun
gp130           600694           5q11             No definido aun
JAK1            147795           1p31.3           No definido aun
JAK2            147796           9p24             Leucemias Mieloides
                                                  Cronicas tipos
                                                  Mielofibrosis
                                                  Agnogenica,
                                                  Policitemia Rubra Vera
                                                  y Trombocitemia
                                                  Esencial
TYK2            176941           19p13.2          No definido aun
STAT1           600555           2q32.2-32.3      Inmunodeficiencia por
                                                  deficiencia esporadica
                                                  completa-Infeccion
                                                  micobacterial atipica
                                                  diseminada familiar
STAT3           102582           17q21            No definido aun
STAT5A          601511           No definido aun  No definido aun
SOCS1           603597           16p13.2          No definido aun
SOCS2           605117           No definido aun  No definido aun
SOCS3           604176           No definido aun  No definido aun

*Tipos especiales de Sindrome Dismorfogenico con importantes rasgos de
polidistrofia osea, los cuales son homoalelicos al mismo gen afectado,
pero con varianza fenotipica.
COPYRIGHT 2006 MedUNAB
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2006 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Title Annotation:Revision de tema
Author:Garcia, Gregory Alfonso; Mejia, Omar; Garcia Cardona, Ananias; Clavijo Grimaldi, Dianney; Munoz, Jim
Publication:MedUNAB
Date:Dec 1, 2006
Words:8223
Previous Article:Crisis psicogenas no epilepticas en psiquiatria infantil.
Next Article:Nervio terminal: el par craneal cero.
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2021 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters