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Exposition to aflatoxin: a public health problem/Exposicion a aflatoxina: un problema de salud publica.

INTRODUCCION

Numerosos problemas de salud publica que afectan tanto al hombre como a los animales estan relacionados directa o indirectamente con la agricultura; entre ellos se cuenta la accion de agentes quimicos, fisicos o biologicos que interfieren con la adecuada produccion, procesamiento y/o distribucion de alimentos. Algunos de estos agentes han sido considerados como factores de riesgo para el desarrollo de enfermedades de gran impacto mundial, entre ellos las micotoxinas (1). Estas son sustancias quimicas naturales, producto del metabolismo de algunos hongos que colonizan cultivos y alimentos almacenados; se ha calculado que afectan a mas del 25% de los cultivos en el mundo cada ano (2).

La exposicion aguda a aflatoxinas en la dieta, llamada aflatoxicosis aguda, puede causar necrosis hepatica, hemorragia, falla hepatica aguda y edema (3). En cuanto a la exposicion cronica en la dieta a niveles bajos se ha asociado con trastornos en la digestion, la absorcion y/o el metabolismo de los nutrientes, con cirrosis y con el desarrollo de carcinoma hepatocelular (HCC, por su sigla en ingles), el mas importante cancer primario de higado (CPH) (1,4,5). Estudios epidemiologicos han permitido establecer que la asociacion entre la exposicion a aflatoxinas y el desarrollo de HCC es un fenomeno comun en poblaciones de paises con ingresos bajos o medianos, en particular en Africa y Asia.

Aunque los primeros casos de micotoxicosis se describieron en la Edad Media, solo en 1850 se demostro la asociacion de esta enfermedad, conocida como ergotismo, con el consumo de cereales, especialmente de centeno (5).

Se acuno el termino aflatoxina tras un episodio de intoxicacion fatal de mas de 100.000 pavos, por consumo de torta de mani contaminada con metabolitos secundarios producidos por el hongo Aspergillus flavus (6-8), a los que se Ies dio el nombre de aflatoxinas; las diferentes aflatoxinas se denominaron con base en su fluorescencia (de azul a verde) y su movilidad en cromatoplacas de silica gel normal. Las cuatro aflatoxinas producidas por hongos son Ia Bl, B2. Gl yG2 (5,9.10).

A comienzos de los anos 60, la aflatoxina Bl (AFBl) fue considerada un potente carcinogeno en algunas especies de animales; este hallazgo fue ratificado en 1993 por la Agencia Internacional para la Investigacion en Cancer (10). Diversos estudios han permitido demostrar una tendencia endemica de la exposicion en regiones con caracteristicas particulares como condiciones ambientales optimas para el crecimiento del hongo, metodos y condiciones inadecuadas de almacenamiento de los alimentos y falta de prevencion y proteccion de las poblaciones expuestas.

Se han publicado trabajos de diversa indole acerca de este asunto, a saber: sobre aspectos bioquimicos y biologicos de las aflatoxinas; sobre las especies de mohos productores y estudios epidemiologicos y experimentales que demuestran la asociacion entre la toxina y el HCC.

AFLATOXINAS EN LA NATURALEZA

Las aflatoxinas son una familia de sustancias producidas por los hongos Aspergillus flavus, A. parisiticus y A. nomius (3,11). Estos hongos son ubicuos, abundantes en climas calidos y humedos y considerados saprofitos en casi todos los sustratos (8). Ademas, se ha encontrado que ciertas especies de Penicillium son tambien productoras de aflatoxinas (12).

Las aflatoxinas son productos del metabolismo del hongo (13), generados por la via biosintetica de poliquetidos en condiciones suboptimas de crecimiento y de estres. En general, las micotoxinas actuan como antibioticos, favoreciendo la persistencia del hongo en determinados sustratos (14). Se ha descrito una mayor produccion de micotoxinas en presencia de factores que disminuyen la inmunidad de las plantas hospederas, como dano por insectos, mala fertilizacion y sequia, entre otros. Ademas, las condiciones de transporte, almacenamiento y procesamiento del alimento, en particular la humedad, la temperatura, el tiempo de almacenamiento y el grado de invasion fungica antes del mismo y la actividad de insectos y acaros (3) son variables que favorecen el crecimiento y reproduccion de los mohos.

Las especies dei genero Aspergillus se caracterizan por presentar facultades adaptativas que facilitan su subsistencia, puesto que requieren una humedad relativa ambiental de 70% a 90% y un contenido de agua en el sustrato de 15% a 20%: ademas, pueden crecer en un rango amplio de temperatura (0 a 45[degrees]C) y a baja concentracion de oxigeno (12).

La contaminacion por aflatoxinas es una causa importante de grandes perdidas economicas en la agricultura mundial: anualmente se afectan alrededor de 16 millones de toneladas de maiz, 12 millones de toneladas de arroz, 1, 8 millones de toneladas de nueces y 2.3 millones de toneladas de soya, entre otros cultivos. Recientemente se han implementado estrategias de control biologico para prevenir la contaminacion, mediante la utilizacion de cepas de A. flavus no productoras de aflatoxinas, para que compitan con las cepas toxigenas (15).

En anos recientes se han llevado a cabo en Latinoamerica algunos estudios para determinar los niveles de aflatoxinas en alimentos producidos en Brasil. Argentina. Colombia. Venezuela y Uruguay: estos paises son los principales exportadores de granos en la region (16).

En Colombia, en particular en Medellin, se ha demostrado contaminacion con aflatoxina en muestras de maiz, con niveles por encima dei maximo establecido por ia Administracion de Drogas y Alimentos de ios Estados Unidos (FDA, por su sigla en ingles) y la Organizacion de Alimentos y Agricultura de las Naciones Unidas (FAO, por su sigla en ingles); estos hallazgos fueron confirmados en estudios posteriores (17).

En 2001 Diaz y colaboradores evaluaron un total de 248 muestras, obtenidas en supermercados, tiendas minoristas y centros de acopio. Se detecto aflatoxina en 22 de ellas, incluyendo 14/109 (12,8%) muestras de maiz y 4/40 (10%) muestras de arroz. Doce de las 22 muestras positivas excedieron el nivel maximo tolerado de AFBl adoptado por la mayoria de los paises (5 ng/g). Dado que el maiz es uno de los principales cultivos del pais (614.509 hectareas sembradas en 2004) y hace parte de la dieta basica de los colombianos, es probable que su contaminacion con AFBl pueda ser un factor de riesgo para la poblacion (18).

BIOACTIVACION Y DETOXIFICACION DE LA AFB1

La citotoxicidad y genotoxicidad de la AFB1 estan estrechamente relacionadas con los procesos metabolicos de bioactivacion y detoxificacion de esta micotoxina en el higado. En la bioactivacion actuan primordialmente enzimas de la superfamilia citocromo P450 (CYP450); estas enzimas catalizan la oxidacion de una amplia variedad de sustancias y las transforman en productos solubles, que se pueden eliminar facilmente. En particular, las enzimas CYP1A1. CYP1A2, CYP2A6 y CYP3A4 cumplen un papel fundamental en la transformacion de la AFB1; algunos de los metabolitos son: aflatoxina Ql, aflatoxina B2a, aflatoxina P y aflatoxina M1; los tres primeros son productos de detoxificacion y el ultimo (aflatoxina Mi) es un metabolito citotoxico y carcinogeno (19). El principal metabolito es una forma reactiva muy inestable, AFBl-8,9-exo-epoxido (AFBO), responsable de la mayoria de los efectos toxicos y carcinogenos. La AFBO tiene la capacidad de unirse covalentemente al nitrogeno 7 del nucleotido guanina en el ADN y formar aductos (8.9-dihidro-8-(N7-guanil)-9-hidroxi-AFB1 o AFB1-N7-Gua) (20,21). De esta union se pueden generar sitios apurinicos (AP) o la apertura del anillo imidazol del aducto (AFB1-N7-Gua); este ultimo genera una molecula quimica y biologicamente mas estable y menos susceptible de reparar, conocida como AFB1 formamido pirimidina (AFB1-FAPY) (22) (figura 1).

La detoxificacion de la AFBO es un proceso complejo en el que estan implicadas las enzimas glutation S-transferasa (GST) y epoxido hidrolasa (EPHX). La GST media la conjugacion del glutation reducido (GSH) con el endo y el exoepoxido para formar el conjugado AFBi-S-G, que se puede excretar como acido mercapturico-AFB en la orina (23) (figura l).

Diferentes estudios en el modelo murino han demostrado la eficiente conjugacion de la AFBO con el glutation mediante una GST clase a, lo que se correlaciona con mayor resistencia a la mutagenicidad asociada a esta toxina, en comparacion con especies susceptibles como la rata (24). Los seres humanos presentan menor actividad de la GST para la conjugacion de la AFBO que las ratas y los ratones, lo que sugiere menor capacidad de detoxificacion de este importante metabolito (21,25,26).

Por otra parte, la EPHX puede disminuir los niveles de AFBl exo y endoepoxido mediante hidrolisis generando AFBl-8.9-dihidrodioi, que por apertura del anillo puede dar lugar al ion fenolato-dialdehido (AFBl-dialdehido) y unirse con los grupos amino de las proteinas. Por otra parte, el AFBl-dialdehido puede ser sustrato de la AFBl-aldehido reductasa (AFAR) produciendo aflatoxina-dialcohol, que se puede excretar en la orina en su forma de dialcohol o como monoalcohol (19.27).

Estudios recientes en distintos tipos de cancer humano sugieren que existe una asociacion entre la exposicion a un carcinogeno particular y la generacion de una mutacion especifica. En el caso de la AFBl, se ha encontrado que la exposicion en la dieta esta asociada con la mutacion puntual en el gen p53 (exon 7, codon 249). Hasta en el 60% de los casos de HCC se han documentado mutaciones en el gen p53. especificamente la antes nombrada (28). Esta mutacion se ha evidenciado en poblaciones que habitan en areas consideradas de alto riesgo de exposicion a aflatoxinas y que presentan alta incidencia de HCC.

AFB1 COMO FACTOR DE RIESGO DEL HCC

La Sociedad Americana del Cancer calculo que en el 2005 se presentaron alrededor de 667.000 casos de CPH en el mundo, lo que representa la quinta neoplasia mas comun en la poblacion masculina y la tercera causa de mortalidad por cancer (29). El HCC representa mas del 80% de los casos de CPH. Los principales factores de riesgo asociados incluyen la infeccion cronica por el virus de la hepatitis B (HBV por su sigla en ingles) y/o el virus de la hepatitis C (HCV por su sigla en ingles), el consumo cronico de alcohol y el consumo de alimentos contaminados con AFBl (29,30). Existen otros factores de riesgo, entre ellos el tabaquismo, la exposicion a metales pesados, el uso de anticonceptivos orales y esteroides anabolicos y la exposicion a aflatoxina (29,31).

La prevaiencia del HCC es significativamente diferente segun el pais, lo que sugiere una variabilidad en la exposicion a los factores de riesgo. La infeccion cronica por HBV y/o HCV es la causa del 70% al 80% de los casos de HCC, aproximadamente (32); el HBV es el mas importante desde el punto de vista epidemiologico en areas con alta incidencia de HCC como Africa, Asia (excluyendo Japon) y la cuenca Amazonica (33). El riesgo de desarrollar HCC es aproximadamente 25 a 35 veces mas alto en pacientes con infeccion cronica por HBV que en los no infectados, y 130 veces mas alto en los individuos coinfectados por HBV y HCV respecto a los no infectados (32,34).

La mayoria de los casos de HCC ocurren en Africa Subsahariana y en el Este de Asia, regiones en las que la exposicion a la AFBl en la dieta es de particular importancia. ademas de que tienen una alta prevalencia de infeccion por HBV (29,30). China tiene mas del 50% de los casos en el mundo con una incidencia en hombres de 35.2/100.000 y en mujeres de 13.3/100.000. Por el contrario, en America, el norte de Europa y Oceania se presentan tasas bajas de incidencia (5.0/100.000) (35).

Evidencias epidemiologicas han demostrado una clara asociacion entre la exposicion cronica a AFB1 en la dieta y el riesgo de desarrollar HCC. Los primeros estudios hechos en los anos 60 y 80 identificaron los alimentos contaminados con mayor frecuencia, las concentraciones de la toxina y la frecuencia del consumo en relacion con la incidencia de CPH (36-38). En 1982 se efectuo un estudio de casos y controles en Filipinas que evaluo la ingesta de aflatoxina, el consumo de alcohol y el riesgo de CPH. La evaluacion del riesgo relativo (RR) de desarrollar CPH, en relacion con el efecto combinado de la aflatoxina y el alcohol, permitio evidenciar un incremento en el riesgo de carcinogenesis hepatica en la poblacion con alta exposicion a aflatoxina y consumo pesado de alcohol. EI RR con baja exposicion a aflatoxina y consumo pesado de alcohol fue de 3,9; en el caso de alta exposicion a aflatoxina y consumo leve de alcohol fue de 17,5, mientras que el RR asociado con alta exposicion a aflatoxina y consumo pesado de alcohol fue de 35 (39).

En los anos 90 se llevaron a cabo los primeros estudios de biomarcadores en poblaciones con alta incidencia de HCC; dichos estudios permitieron obtener evidencias contundentes de la asociacion entre el HCC y la alta exposicion a aflatoxina, ademas de la sinergia entre esta y otros factores de riesgo (29,40-45). En 1992 Ross y colaboradores demostraron una asociacion entre el marcador de infeccion por HBV y la presencia de metabolitos de AFBl en muestras de orina de pacientes chinos con diagnostico de HCC (46).

Posteriormente Lunn y colaboradores (1993) y Wang y colaboradores (1996) hicieron estudios independientes en pacientes con HCC en poblacion de Taiwan, en los cuales se evaluaron la infeccion por HBV y la exposicion a aflatoxinas por deteccion de metabolitos en la orina, complejos AFBl-albumina y la presencia de aductos. Se logro demostrar con ambos estudios un riesgo mayor de HCC en la presencia simultanea de estos dos factores de riesgo, en comparacion con lo observado por exposicion a HBV o AFBl (47,48).

En 1996, el estudio de Chen y colaboradores ratifico estos resultados gracias a la evidencia del riesgo de HCC atribuible a la alta exposicion a AFBl y la endemia de la infeccion por HBV en una cohorte de habitantes, de 30 a 65 anos, de las islas Pescadores, en Taiwan (49). La prevalencia de la infeccion cronica por HBV fue de 94% en los casos de HCC diagnosticados en el grupo de estudio. Ademas, se demostro una frecuencia de 65% de complejos AFBl-albumina en los casos de HCC, comparada con 37% en el grupo control, diferencia estadisticamente significativa segun el analisis multivariado (49).

El marcador de exposicion a aflatoxina mas utilizado y mejor documentado en casos de HCC es la deteccion de una mutacion puntual en el codon 249 del exon 7 del gen p53. Debido a que se ha demostrado que la AFB1 forma aductos en posiciones especificas (hotspot) en este gen, se ha sugerido que la proteina mutante p53 puede ser responsable de la expansion clonal selectiva de hepatocitos transformados (50). Los aductos en AFBl-N7-Gua han sido relacionados especificamente con la transversion de G:C[right arrow]T:A en la tercera base en el codon 249 (48). Esto se describio por primera vez en dos estudios independientes en el Sureste de Africa (51) y en Quidong, China (52); en este ultimo estudio se evidencio la transversion puntual en ocho de 16 casos de HCC; tambien se ha demostrado esta modificacion genetica en estudios experimentales (50.53).

En general, los estudios han evidenciado algun grado de heterogeneidad en la frecuencia de la mutacion en el codon 249 en el gen p53; sin embargo, se considera esta mutacion como un marcador de exposicion a aflatoxina (48.54). La transversion G[right arrow]C y la transicion G[right arrow]A son tambien mutaciones inducidas por la AFBl, aunque con menor frecuencia (55).

La asociacion geografica de ia exposicion a aflatoxina y la mutacion en el codon 249 se han relacionado tambien con la alta endemia de HBV: la mayoria de las mutaciones en el codon 249 se han comprobado en muestras provenientes de individuos con infeccion por HBV. Estudios que comparan la frecuencia de esta mutacion en areas con prevalencias similares de infeccion por HBV pero con exposicion variable a aflatoxina demostraron un alto porcentaje de la mutacion en el codon 249 en regiones de alta exposicion a esta micotoxina (48,56).

Estudios moleculares han apoyado estos hallazgos epidemiologicos; al parecer. la proteina viral HBx podria favorecer la fijacion de mutaciones en el sitio de la formacion de aductos o cerca de el, por inhibicion de la reparacion por escision de nucleotidos (NER) dependiente o independiente de p53 (57). Otras investigaciones han demostrado la interaccion de HBx con moleculas implicadas en el sistema NER acoplado a la transcripcion como xeroderma pigmentosum grupo B (XPB) y el factor de transcripcion F' de tipo 11 (TF1IF), lo que impide la reparacion por union directa al ADN (58). En ensayos in vitro en la linea celular HepG2. que se caracteriza por expresar la proteina p53 silvestre, y luego de transfeccion con HBx, se demostro una mayor suceptibilidad a la accion citotoxica de la AFBO, con respecto a las celulas control, ademas de un aumento en ia frecuencia de la mutacion AGG a AGT en comparacion con las celulas control (58).

Otra hipotesis de la sinergia entre el HBV y la exposicion a aflatoxina es que la infeccion viral altera la expresion de las enzimas involucradas en el metabolismo de la aflatoxina y como consecuencia se genera un incremento en la formacion de aductos. Estudios en ratones transgenicos que expresan el antigeno de superficie del HBV (HBsAg) han revelado la induccion de la expresion del citocromo P450 (CYPlAy CPY2A5) en asociacion con el dano hepatico (59); tambien se ha observado una disminucion significativa en la expresion de la GST, lo que provoca un desequilibrio en la activacion y detoxificacion del carcinogeno durante la infeccion (20).

Una hipotesis alternativa con respecto a esta sinergia es que la exposicion al carcinogeno puede alterar la infeccion y replicacion virales. En un estudio en el modelo animal de la infeccion por el virus de la hepatitis del pato (DHBV por su sigla en ingles) y tras la exposicion a AFB, se encontro un aumento en la carga viral (60); ademas, en estudios in vitro en celulas HepG2 tambien se demostro una elevacion de los niveles de HBsAg despues del tratamiento con AFB (61) (figura 2).

Con respecto a la exposicion a aflatoxinas en Latinoamerica los datos publicados son escasos. La exploracion de biomarcadores se limita a algunos estudios en Cuba, Mexico, Brasil y Colombia (62-66), asi como a la evaluacion de la incidencia del HCC y su relacion con la exposicion a aflatoxinas en la dieta (16). Un estudio en Cuba con 40 pacientes demostro la presencia de complejos AFB 1-albumina en 32,5% de las muestras de pacientes con infeccion cronica por HBV y en 15% de los individuos sanos (62); estos resultados sugieren la validez de los complejos AFB1-albumina como un marcador de exposicion a la micotoxina. Por otra parte, un estudio de 210 pacientes en Mexico detecto la presencia de aductos de AFB1-ADN en muestras de orina en 50% de los casos con infeccion por HBV, 26% de los pacientes con cirrosis hepatica de origen viral, 10% de los que tenian cirrosis alcoholica y 10% en los individuos sanos (63).

La transversion G:C[right arrow]T:A en la tercera posicion del codon 249 ocasiona el cambio de un aminoacido arginina por serina (mutacion 249ser); esta mutacion altera el dominio de union de la proteina p53 al ADN (28). Con respecto a esta mutacion en casos de HCC solo se han publicado tres estudios. El primero, hecho en Mexico con 16 muestras de HCC, en el que se describio una frecuencia de 19% de la mutacion 249ser (64). El segundo, en Brasil, pais en que el nivel maximo permitido de AFBl en los alimentos es mayor que en Norteamerica y Europa; la frecuencia de la mutacion 249ser fue de 28% (21/74) detectada por la tecnica de PCR-RFLP (Restriction Fragment Length Polymorphism), y de 16% detectada por secuenciacion directa (65). En un estudio reciente se evaluo por primera vez la presencia de esta mutacion puntual 249ser en casos de HCC en Colombia, registrados en cuatro instituciones de las tres ciudades mas importantes, Bogota, Medellin y Cali. La presencia de la mutacion 249ser se confirmo por las tecnicas PCR-RFLP y secuenciacion en el 10,5% (4/38) de las muestras (66). Los datos de frecuencia de la mutacion 249ser de 16% en poblacion de Brasil y 10,5% en poblacion de Colombia sugieren que estos paises latinoamericanos podrian tener una exposicion moderada a AFB1.

Aunque en Colombia la tasa de incidencia de HCC es baja (2.2/100.000 en hombres y 2,0/100.000 en mujeres para el ano 2001) (31,67), posiblemente el consumo de aflatoxinas en la dieta sea un factor de riesgo importante en la etiologia de esta neoplasia, ya sea de manera independiente o debido a una sinergia con el HBV en las regiones del pais en donde es prevalente la infeccion por este virus, y/o una sinergia con el consumo cronico de alcohol.

FACTORES GENETICOS, METABOLISMO Y SUSCEPTIBILIDAD AL HCC

Ademas de los factores de riesgo asociados al desarrollo de HCC, estudios de epidemiologia molecular han demostrado que el riesgo puede estar condicionado tanto en la poblacion como individualmente por las diferencias en la susceptibilidad genetica, principalmente relacionada con polimorfismos de genes que codifican para las enzimas implicadas en mecanismos de bioactivacion y detoxificacion de sustancias carcinogenas como la AFBl (68-72).

Numerosos estudios han demostrado que existe variabilidad en el nivel de expresion de las familias enzimaticas mas importantes involucradas en el metabolismo de la AFBl, algunas de las cuales permiten que la AFBO pueda unirse al ADN, al ARN y/o a proteinas como la albumina (73).

Por ejemplo, el gen que codifica para la EPHX tiene dos sitios polimorficos de importancia en los exones 3 y 4. En el exon 3, el alelo 113Y codifica para una tirosina (Try), mientras que el 113H lo hace para una histidina (His). Las variantes alelicas en el exon 4, 139H y 139R. resultan en proteinas con histidina y arginina en la posicion 139, respectivamente. Tanto el alelo 113H como el 139H estan relacionados con la disminucion en la expresion de la enzima o de la estabilidad y por tanto esto puede estar asociado con el riesgo de desarrollar HCC. En particular, la poca actividad de la enzima descrita para la variante 113H se ha asociado con un aumento en el riesgo de HCC en diferentes estudios en poblacion de China (68,69). La frecuencia de este polimorfismo es muy variable segun la poblacion de estudio. En Gambia, menos del 2% de la poblacion es homocigota para la variante 1 13H (EPXH HH), mientras que este porcentaje en poblaciones caucasica y china es del 8% y el 35%, respectivamente (72).

Ademas se ha planteado que los individuos que expresan un alto nivel de CYP3A5 pueden tener un riesgo mayor de desarrollar HCC, debido a que al haber mayor activacion es posible que se sature el sistema de detoxificacion. favoreciendo la formacion de aductos en el ADN (74).

La importancia de los estudios de epidemiologia molecular en poblaciones expuestas a los factores de riesgo involucrados en el desarrollo del HCC, en especial la exposicion a AFBi en la dieta, radica en que el conocimiento de las variantes geneticas de las enzimas implicadas en su metabolismo es una herramienta para las autoridades de salud publica en programas de prevencion o disminucion del riego de poblaciones expuestas; tambien para establecer los limites en los niveles de exposicion segun el perfil genetico.

CONCLUSIONES

Los estudios epidemiologicos sobre la exposicion a aflatoxinas en la dieta evidencian que este fenomeno es propio de ciertas regiones donde las condiciones ambientales y de salud, el manejo inadecuado de los alimentos y la escasez de recursos facilitan la contaminacion de los mismos; sin embargo, es posible que este problema tambien este afectando a otras regiones del mundo con condiciones menos extremas, en donde se han hecho pocos estudios o se desconoce el problema por completo. Es importante llevar a cabo investigaciones que permitan conocer el impacto de este factor de riesgo en regiones diferentes a paises de Asia y Africa, especialmente en donde se conoce o se presume que es alta la endemia de infeccion por HBV o que hay otros factores (virales, ambientales o geneticos) que puedan incrementar el riesgo de desarrollar HCC.

AGRADECIMIENTOS

Los autores agradecen la financiacion del programa de sostenibilidad de la Vicerrectoria de Investigacion de la Universidad de Antioquia y del Departamento Nacional de Ciencia. Innovacion y Tecnologia, Colciencias.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

(1.) Hall AJ, Wild CP Liver cancer in low and middle income countries. BMJ. 2003 May 1O;326(7397):994-5.

(2.) Lawlor PG, Lynch PB. Mycotoxin management. Afr. Farming Food Process. 2005;(46):12-3.

(3.) Hocking A. Toxigenic aspergillus species. ln: Doyle M, Beuchat L, Montville T, editors. Food Microbiol. Fundam. Front. 2nd ed. Washington D.C.: American Society for Microbiology 2001. p. 451-465.

(4.) Fung E Clark RF Health effects of mycotoxins: a toxicological overview. J Toxicol Clin Toxicol. 2004 Jan;42(2):217-34.

(5.) Smith J, Moss M. Mycotoxins: formation, analysis and significance. Chichester: John Wiley & Sons; 1985.

(6.) Moss MO. Recent studies of mycotoxins. Symp Ser Soc Appl Microbiol. 1998 Jan;27:62S-76S.

(7.) Moss MO. Mycotoxin review, l. aspergillus and penicillium. Mycologist. 2002; 16:116-9.

(8.) Blount WP Turkey "X" Disease. J. Brit. Turkey Fed. 1961 ;(9):52-61.

(9.) Bennett JW. Klich M. Mycotoxins. Clin. Microbiol. Rev. 2003 Jul; 16(3):497-516.

(10.) 1ARC Monographs on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans, World Health Organization. Some naturally occurring substances: food items and constituents, heterocyclic aromatic amines and mycotoxins. Geneva; World Health Organization; 1993.

(11.) Hsieh D. Potential human health hazards of mycotoxins. In: Natori KH, Ueno Y. Third Joint Food and Agriculture Organization, World Health Organization, United Nations, Program International Conference of Mycotoxins, editors. Mycotoxins and phytotoxins. Amsterdam: Elsevier; 1988. p. 69-80.

(12.) Christensen C. Field and storage fungi. In: Beauchat LR, editor. Food beverage Mycol. 2nd ed. New York: Van Nostrand Reinhold: 1987. p. 211-32.

(13.) Sanz Lopez de Alda A. Aislamiento y caracterizacion de genes de la ruta biosintetica de un antifungico oxopentaeno producido por Streptomyces sp. [Madrid]: Centro Nacional de Biotecnologia (CSIC); 2005.

(14.) Carrillo L. Micotoxinas. In: Carrillo L, editor. Microbiol. Agrie. Salta, Argentina: Universidad Nacional de Salta; 2003.

(15.) Lyn ME, Abbas HK, Zablotowicz RM, Johnson BJ. Delivery systems for biological control agents to manage aflatoxin contamination of pre-harvest maize. Food Addit Contam Part A Chem Anal Control Expo Risk Assess. 2009 Mar;26(3):381-7.

(16.) Scussel VM. Aflatoxin and food safety recent South American perspectives. J. Toxicol. Toxin Rev. 2004:23:179-216.

(17.) Gaviria I, Giraldo J. Evaluacion genotoxica de aflatoxinas aisladas de maiz almacenado para consumo humano y animal. Medellin: Universidad de Antioquia -Facultad de Ciencias Exactas y Naturales-Departamento de Biologia; 1995.

(18.) Diaz G, Perilla N, Rojas Y. Occurrence of afia toxins in selected Colombian foods. Mycotoxin Res. 2001 Mar; 17(1): 15-20.

(19.) Diaz GJ. Murcia HW Biotransformation of Aflatoxin Bl and Its Relationship with the Differential Toxicological Response to Aflatoxin in Commercial Poultry Species. In: Guevara-Gonzalez RG, editor. Aflatoxins -Biochem. Mol. Biol. Rijeka. Croacia: InTech; 2011.

(20.) Smela ME. Currier SS. Bailey EA. Essigmann JM. The chemistry and biology of aflatoxin B(l): from mutational spectrometry to carcinogenesis. Carcinogenesis. 2001 Apr;22(4):535-45.

(21.) Wild CP Turner PC. The toxicology of aflatoxins as a basis for public health decisions. Mutagenesis. 2002 Nov;17(6):471-81.

(22.) Smela ME. Hamm ML. Henderson PT. Harris CM. Harris TM. Essigmann JM. The aflatoxin B(l) formamidopyrimidine adduct plays a major role in causing the types of mutations observed in human hepatocellular carcinoma. Proc Natl Acad Sci USA. 2002 May 14;99( 10):6655-60.

(23.) Gross-Steinmeyer K. Eaton DL. Dietary modulation of the biotransformation and genotoxicity of aflatoxin B(l). Toxicology. 2012 Sep 28;299(2-3):69-79.

(24.) Wilson AS, Williams DR Davis CD. Tingle MD, Park BK. Bioactivation and inactivation of aflatoxin Bl by human, mouse and rat liver preparations: effect on SCE in human mononuclear leucocytes. Mutat Res. 1997 Feb 3:373(2):257-64.

(25.) Raney KD. Meyer DJ. Ketterer B. Harris TM. Guengerich FR Glutathione conjugation of aflatoxin Bl exoand endo-epoxides by rat and human glutathione Stransferases. Chem Res Toxicol. 1992;5(4):470-8.

(26.) Buetler TM. Eaton DL. Complementary DNA cloning, messenger RNA expression, and induction of alphaclass glutathione S-transferases in mouse tissues. Cancer Res. 1992 Jan 15;52(2):314-8.

(27.) Sabbioni G, Skipper PL, Buchi G, Tannenbaum SR. Isolation and characterization of the major serum albumin adduct formed by aflatoxin Bl in vivo in rats. Carcinogenesis. 1987 Jun;8(6):819-24.

(28.) Uribe-Yunda DE Navas M-C. Mecanismos moleculares involucrados en la mutagenicidad inducida por aflatoxina Bl. Rev Ciene Salud. 2012:10(3):403-19.

(29.) Montesano R. Hainaut R Wild CR Hepatocellular carcinoma: from gene to public health. J Natl Cancer Inst. 1997 Dec 17:89(24): 1844-51.

(30.) Farazi PA, DePinho RA. Hepatocellular carcinoma pathogenesis: from genes to environment. Nat Rev Cancer. 2006 Sep;6(9):674-87.

(31.) McGlynn KA. Tsao L. Hsing AW. Devesa SS. Fraumeni JF International trends and patterns of primary liver cancer. Int J Cancer. 2001 Oct 15:94(2):290-6.

(32.) Wands JR. Prevention of hepatocellular carcinoma. N Engl J Med. 2004 Oct 7;351 (15): 1567-70.

(33.) Tran TT, Martin R Hepatitis B: epidemiology and natural history Clin Liver Dis. 2004 May8(2):255-66.

(34.) Yu MW, Chen CJ. Hepatitis B and C viruses in the development of hepatocellular carcinoma. Crit Rev Oncol Hematol. 1994 Oct; 17(2):71-91.

(35.) El-Serag HB, Rudolph KL. Hepatocellular carcinoma: epidemiology and molecular carcinogenesis. Gastroenterology. 2007 Jun:132(7):2557-76.

(36.) Lohiya G, Nichols L, Hsieh D, Lohiya S. Nguyen H. Aflatoxin content of foods served to a population with a high incidence of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1987:7(4):750-2.

(37.) Jackson PE, Groopman JD. Aflatoxin and liver cancer. Baillieres Best Pr. Res Clin Gastroenterol. 1999 Dec; 13(4):545-55.

(38.) Wogan GN. Aflatoxin as a human carcinogen. Hepatology. 1999 Aug;30(2):573-5.

(39.) Bulatao-Jayme J, Almero EM, Castro MC, Jardeleza MT, Salamat LA. A case-control dietary study of primary liver cancer risk from aflatoxin exposure. Int J Epidemiol. 1982 Jun; 11 (2): 112-9.

(40.) Groopman JD, DeMatos P Egner PA, Love-Hunt A, Kensler TW Molecular dosimetry of urinary aflatoxin-N7-guanine and serum aflatoxin-albumin adducts predicts chemoprotection by l.2-dithioIe-3-thione in rats. Carcinogenesis. 1992 Jan; 13(1): 101-6.

(41.) Cheng Z, Root M, Pan W. Chen J, Campbell TC. Use of an improved method for analysis of urinary aflatoxin Ml in a survey of mainland China and Taiwan. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1997 JuI:6(7)-.523-9.

(42.) Careri M. Bianchi E Corradini C. Recent advances in the application of mass spectrometry in food-related analysis. J Chromatogr A. 2002 Sep 13;970(1-2):3-64.

(43.) Sun C-A, Wu D-M, Wang L-Y, Chen C-J, You S-L, Santella RM. Determinants of formation of aflatoxin-albumin adducts: a seven-township study in Taiwan. Br J Cancer. 2002 Oct 21:87(9):966-70.

(44.) Szymanska K, Lesi OA. Kirk GD, Sam O, Taniere P Scoazec J-Y. et al. Ser-249TP53 mutation in tumour and plasma DNA of hepatocellular carcinoma patients from a high incidence area in the Gambia, West Africa. Int J Cancer. 2004 Jun 20; 110(3):374-9.

(45.) Everley RA, Ciner FL, Zhan D, Scholl PE Groopman JD, Croley TR. Measurement of aflatoxin and aflatoxin metabolites in urine by liquid chromatographytandem mass spectrometry. J Anal Toxicol. 2007 Apr:31(3): 150-6.

(46.) Ross RK, Yuan JM, Yu MC, Wogan GN. Qian GS. Tu JT, et al. Urinary aflatoxin biomarkers and risk of hepatocellular carcinoma. Lancet. 1992 Apr 18;339(8799):943-6.

(47.) Wang LY. Hatch M, Chen CJ. Levin B. You SL. Lu SN, et al. Aflatoxin exposure and risk of hepatocellular carcinoma in Taiwan. Int J Cancer. 1996 Sep 4;67(5):620-5.

(48.) Lunn RM, Zhang YJ. Wang LY, Chen CJ, Lee PH. Lee CS, et al. p53 mutations, chronic hepatitis B virus infection, and aflatoxin exposure in hepatocellular carcinoma in Taiwan. Cancer Res. 1997 Aug 15;57(16):3471-7.

(49.) Chen CJ. Wang LY, Lu SN. Wu MH, You SL. Zhang YJ. et al. Elevated aflatoxin exposure and increased risk of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 1996 Jul:24( l):38-42.

(50.) Puisieux A, Lim S. Groopman J. Ozturk M. Selective targeting of p53 gene mutational hotspots in human cancers by etiologically defined carcinogens. Cancer Res. 1991 Nov 15:51(22):6185-9.

(51.) Bressac B. Kew M. Wands J. Ozturk M. Selective G to T mutations of p53 gene in hepatocellular carcinoma from southern Africa. Nature. 1991 Apr 4:350(6317):429-31.

(52.) Hsu IC, Metcalf RA, Sun T, Welsh JA, Wang NJ. Harris CC. Mutational hotspot in the p53 gene in human hepatocellular carcinomas. Nature. 1991 Apr 4:350(6317):427-8.

(53.) Aguilar E Hussain SR Cerutti R Aflatoxin Bl induces the transversion of G[right arrow]T in codon 249 of the p53 tumor suppressor gene in human hepatocytes. Proc Natl Acad Sci USA. 1993 Sep 15:90(18):8586-90.

(54.) Chan K-T. Hsieh DPH. Lung ML. In vitro aflatoxin Bl-induced p53 mutations. Cancer Lett. 2003 Sep 10; 199(1): 1-7.

(55.) Levy DD. Groopman JD, Lim SE. Seidman MM, Kraemer KH. Sequence specificity of aflatoxin Bl-induced mutations in a plasmid replicated in xeroderma pigmentosum and DNA repair proficient human cells. Cancer Res. 1992 Oct 15;52(20):5668-73.

(56.) Shen HM, Ong CN. Mutations of the p53 tumor suppressor gene and ras oncogenes in aflatoxin hepatocarcinogenesis. Mutat Res. 1996 Oct;366(1):23-44.

(57.) Bergametti E Prigent S, Luber B, Benoit A, Tiollais R Sarasin A, et al. The proapoptotic effect of hepatitis B virus HBx protein correlates with its transactivation activity in stably transfected cell lines. Oncogene. 1999 May 6;18(18):2860-71.

(58.) Sohn S, Jaitovitch-Groisman 1, Benlimame N, Galipeau J, Batist G, Alaoui-Jamali MA. Retroviral expression of the hepatitis B virus x gene promotes liver cell susceptibility to carcinogen-induced site specific mutagenesis. Mutat Res. 2000 Jun 30:460(1): 17-28.

(59.) Chemin I, Takahashi S. Belloc C. Lang MA. Ando K. Guidotti LG. et al. Differential induction of carcinogen metabolizing enzymes in a transgenic mouse model of fulminant hepatitis. Hepatology. 1996 Sep;24(3):649-56.

(60.) Barraud L, Guerret S, Chevallier M, Borel C, Jamard C, Trepo C. et al. Enhanced duck hepatitis B virus gene expression following aflatoxin Bl exposure. Hepatology. 1999 Apr:29(4): 1317-23.

(61.) Banerjee R, Caruccio L, Zhang YJ. McKercher S, Santella RM. Effects of carcinogen-induced transcription factors on the activation of hepatitis B virus expression in human hepatoblastoma HepG2 cells and its implication on hepatocellular carcinomas. Hepatology. 2000 Aug;32(2):367--74.

(62.) Alvarez MT. Castaneda C. Ruisanchez N. Aleaga M. Garcia E, Escobar MP [Immunological detection of aflatoxin-albumin adducts in children with chronic hepatitis B infection]. GEN. 1995;49(1):36-41.

(63.) AIvarez-Banuelos MT. Carvajal-Moreno M. Ruisanchez-Peon N, Rojo E Aductos ADN-Aflatoxina como biomarcador de exposicion en grupos de riesgo de cancer de higado. Rev Cuba. Oncol. 2000; 16(1):35-9.

(64.) Soini Y. Chia SC. Bennett WP Groopman JD. Wang JS. DeBenedetti VM, et al. An aflatoxin-associated mutational hotspot at codon 249 in the p53 tumor suppressor gene occurs in hepatocellular carcinomas from Mexico. Carcinogenesis. 1996 May;17(5):1007-12.

(65.) Nogueira JA, Ono-Nita SK, Nita ME. de Souza MMT, do Carmo EP Mello ES. et al. 249 TP53 mutation has high prevalence and is correlated with larger and poorly differentiated HCC in Brazilian patients. BMC Cancer. 2009 Jan;9;204.

(66.) Navas M-C. Suarez I. Carreno A. Uribe D. Rios WA, Cortes-Mancera E et al. Hepatitis B and Hepatitis C Infection Biomarbers and TP53 Mutations in Hepatocellular Carcinomas from Colombia. Hepat Res Treat. 2011 Jan;2011:582945.

(67.) Botero Toro A. Londono Sanin M. Navas Navas MC. Epidemiologia y factores de riesgo de carcinoma hepatocelular. Iatreia. 2007;20( l):64-73.

(68.) Bedard LL. Alessi M. Davey S. Massey TE. Susceptibility to aflatoxin Bl-induced carcinogenesis correlates with tissue-specific differences in DNA repair activity in mouse and in rat. Cancer Res. 2005 Feb 15:65(4): 1265-70.

(69.) Tiemersma EW, Omer RE, Bunschoten A, van't Veer R Kob FJ, Idris MO. et al. Role of genetic polymorphism of glutathione-S-transferase Ti and microsomal epoxide hydrolase in aflatoxin-associated hepatocellular carcinoma. Cancer Epidemiol Biomarbers Prev. 2001 Jul: 10(7): 785-91.

(70.) Chen X. Wang H. Xie W. Liang R. Wei Z. Zhi L. et al. Association of CYPl A2 genetic polymorphisms with hepatocellular carcinoma susceptibility: a case-control study in a high-risb region of China. Pharmacogenet Genomics. 2006 Man 16(3):219-27.

(71.) Dash B, Afriyie-Gyawu E, Huebner HJ, Porter W Wang JS. Jolly PE. et al. Determinants of the variability of aflatoxin-albumin adduct levels in Ghanaians. J Toxicol Env. Heal. A. 2007 Jan:70(1):58-66.

(72.) Wild CP Yin F Turner PC, Chemin I. Chapot B. Mendy M, et al. Environmental and genetic determinants of aflatoxin-albumin adducts in the Gambia. Int J Cancer. 2000 Apr 1 ;86( 1): 1--7.

(73.) Guo Y. Breeden LL. Fan W. Zhao LR Eaton DL. Zarbl H. Analysis of cellular responses to aflatoxin B(l) in yeast expressing human cytochrome P450 lA2 using cDNA microarrays. Mutat Res. 2006 Jan 29:593(1-2): 121-42.

(74.) Wojnowsbi L, Turner PC. Pedersen B, Hustert E. Brocbmoller J, Mendy M. et al. Increased levels of aflatoxin-albumin adducts are associated with CYP3A5 polymorphisms in The Gambia. West Africa. Pharmacogenetics. 2004 Oct; 14(10):691-700.

Andrea Carreno Venegas [1], Juan Jose Hurtado Guerra [1], Maria Cristina Navas Navas [1]

[1] Grupo de Gastrohepatologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Medellin, Colombia. Correspondencia: Maria Cristina Navas. Grupo de Gastrohepatologia, Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia, Calle 70 No. 52-21, Medellin, Colombia.

Tel. 57.4.2196573, Fax. 57.4.2196565, Email: mcnavasn@gmail.com

Recibido: diciembre 29 de 2012

Aceptado: julio 02 de 2013
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Author:Venegas, Andrea Carreno; Guerra, Juan Jose Hurtado; Navas, Maria Cristina Navas
Publication:Iatreia
Date:Jan 1, 2014
Words:6257
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