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Evaluation d'un arbre decisionnel dans la prise en charge de l'anemie chez les patients en hemodialyse chronique.

Objectifs d'apprentissage

Apres lecture de l'article, le lecteur sera en mesure de :

1. determiner certaines complications courantes associees a l'anemie;

2. decrire la pathogenese de l'anemie dans l'insuffisance renale chronique (IRC);

3. comprendre les bienfaits cliniques du traitement de l'anemie associee a l'IRC;

4. connaitre les dernieres recommandations et (ou) lignes directrices de la National Kidney Foundation sur la prise en charge de l'anemie dans l'IRC;

5. saisir l'importance d'evaluer l'utilisation clinique des arbres decisionnels.

Resume

Bien que l'anemie soit une complication courante de l'insuffisance renale chronique (IRC), les disparites dans la pratique liee a sa prise en charge persistent toujours. Dans un effort d'uniformisation, le Programme de nephrologie du nord de l'Alberta a mis en place un arbre decisionnel dans le traitement de l'anemie, appele << Protocole de traitement de l'anemie >>. Une etude de cohorte a ete menee aupres de 98 patients pour evaluer l'efficacite du << Protocole de traitement de l'anemie >> trois mois avant sa mise en application, puis a trois et a six mois apres sa mise en application. Les resultats cliniques des taux d'hemoglobine (Hb), des indices de fer, des dosages d'erythropoietine (EPO) et de fer ainsi que les couts associes ont ete compares avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel. Cette etude n'a pas permis de montrer un changement significatif dans l'anemie ou dans la prise en charge de l'anemie avant et apres la mise en application du << Protocole de traitement de l'anemie >> dans le cadre du Programme de nephrologie du nord de l'Alberta. Toutefois, cela ne veut pas dire que les arbres decisionnels ne sont pas utiles en milieu clinique. En fait, les arbres decisionnels dans le traitement de l'anemie se sont reveles d'une tres grande valeur dans la normalisation de la prise en charge et dans la limitation de la variabilite de la pratique. Toutefois, afin d'assurer l'atteinte des resultats cliniques prevus, les arbres decisionnels doivent etre evalues regulierement et revises, au besoin.

Mots cles : anemie, arbre decisionnel, protocole, prise en charge, evaluation

Un vaste eventail de complications survient a la suite de l'insuffisance renale. Les desequilibres fluidiques et electrolytiques peuvent entrainer les troubles suivants : hypervolemie, nausee et vomissements, hyperparathyroidie, osteopathie et hypertension (Mitch, 2005; Snively, 2004). L'une des complications les plus courantes associees a l'insuffisance renale chronique (IRC) est l'anemie (Pendse et Singh, 2005). L'anemie en soi peut entrainer des perturbations, telles que la faiblesse, la fatigue et la tachycardie, et peut egalement potentialiser davantage d'autres complications sous-jacentes, telles que l'hypertrophie du ventricule gauche et l'arythmie (Eckardt, 2005; Levin, 2002; Levin, 2004).

La prise en charge de l'anemie est essentielle dans l'optimisation de la qualite de vie du patient, en augmentant son bien-etre, et dans la reduction des sejours a l'hopital et de la morbidite. Du fait des disparites dans la pratique et du manque de standardisation avec lequel les soins sont apportes aux patients, la National Kidney Foundation (2001) a enonce des lignes directrices pour aider dans la prise en charge de l'anemie. Ces lignes directrices americaines sont conformes aux lignes directrices canadiennes qui ont ete publiees en 1999 (Barrett et al., 1999). Le Programme de nephrologie du nord de l'Alberta (NARP, de l'anglais Northern Alberta Renal Program) a Edmonton, en Alberta, a adopte ces lignes directrices et mis en place un arbre decisionnel dans la prise en charge de l'anemie, appele << Protocole de traitement de l'anemie >> (voir Figure 1, a pages 63 et 64) pour aider les professionnels de la sante a evaluer, a traiter et a prevenir l'anemie chez les patients atteints d'IRC. Le << Protocole de traitement de l'anemie >> a ete adopte en 2004 dans trois centres satellites de dialyse du NARP. Depuis la mise en ouvre de ce protocole, aucune evaluation officielle portant sur l'efficacite globale de l'arbre decisionnel n'a eu lieu.

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Generalites

La pathogenese de l'anemie consecutive a l'IRC, tout comme l'anemie en general, peut se produire a la suite d'une diminution de la production des erythrocytes ou globules rouges, d'une destruction acceleree et precoce des globules rouges ou d'une perte de sang aiguA ou chronique. La principale cause de l'anemie que l'on observe chez les patients atteints d'IRC est issue de l'anemie hypoproliferative (Barrett et al., 1999; Ly, Marticorena et Donelly, 2004). Comme l'ont souligne Bahlmann et ses collaborateurs (2003), la pathogenese de l'anemie hypoproliferative est habituellement multifactorielle, mais la cause premiere consiste en une production insuffisante d'erythropoietine (EPO). A un stade avance de la maladie, il y a une diminution du nombre de cellules tubulo-renales, ce qui diminue la stimulation de l'hematopoiese. L'EPO est une glycoproteine. Cette hormone est un facteur de croissance des precurseurs des globules rouges qui se lie a des recepteurs specifiques (cellules progenitrices) pour augmenter la proliferation et la differentiation des erythroblastes en reticulocytes. Apres deux a trois jours, les reticulocytes sont ensuite liberes dans la circulation sanguine o les globules rouges matures survivent normalement pendant 120 jours (Bahlmann et al., 2003; Pfeilschifter et Huwiler, 2004). La duree de vie des globules rouges chez les patients atteints d'IRC est reduite a 60-90 jours. On n'a pu etablir avec certitude la pathogenese des globules rouges dont la duree de vie est raccourcie, mais on pense que l'environnement uremique peut modifier la physiologie cellulaire (Ly et al., 2004). En plus d'un taux reduit d'EPO, la courte duree de vie des globules rouges contribue a la survenue de l'anemie dans l'IRC.

Comme dans l'anemie en general, les patients atteints d'anemie associee a l'IRC peuvent aussi eprouver de la fatigue, de la faiblesse, des cephalees et de la tachycardie (Odden, Wholley et Shlipak, 2004). A long terme, si elle n'est pas traitee, l'anemie est associee a un certain nombre d'anomalies physiologiques, incluant une alteration de la fonction cardiaque, une deterioration des fonctions cognitive et mentale, une diminution de la tolerance a l'effort et une baisse de la qualite de vie, et peut egalement affaiblir un systeme immunitaire deja compromis (Eckardt, 2005; Levin, 2004; Roman et al., 2004; Weiner et al., 2005).

Beaucoup d'auteurs ont signale une correlation entre l'anemie et la maladie cardiovasculaire (Eckardt, 2005; Kausz, Solid, Pereira, Collins et St. Peter, 2005; Levin, 2002; Pereira et Sarnak, 2003; Silverberg et al., 2004; Snively, 2004; Strippoli, Craig, Manno et Schena, 2004). L'anemie provoque l'aggravation de la fonction cardiaque et l'augmentation de la masse du ventricule gauche (Silverberg, Wexler et Ianina, 2004; Wexler et al., 2005). Afin de maintenir l'apport en oxygene dans les tissus, les mecanismes cardiovasculaires d'adaptation sont mis a contribution. Il s'ensuit une augmentation du volume d'ejection systolique et du rythme cardiaque, ce qui entraine un stress cardiaque, la dilatation et l'hypertrophie du ventricule gauche et une myocardiopathie (Snively, 2004). On evalue qu'au moment d'entreprendre la dialyse, les trois quarts des patients presentent deja une hypertrophie ventriculaire gauche et ceci en soi est un puissant indicateur de mortalite (Ayus et al., 2005; Jones, Schenkel et Just, 2005; Weiner et al., 2005).

Une cardiopathie et l'anemie diminuent aussi la capacite physique et la tolerance a l'effort, qui, a leur tour, affectent le bien-etre des patients atteints d'IRC (Odden et al., 2004). Le mecanisme qui entraine la reduction de la capacite physique chez les patients atteints d'IRC demeure non elucide. On croit que cette reduction peut etre consecutive a l'etat cardiaque, nutritionnel ou anemique des patients (Odden et al., 2004). Dans une etude menee aupres d'une cohorte de 954 patients en hemodialyse de la region de San Francisco (Odden et al. 2004), les chercheurs ont examine l'effet des facteurs psychologiques sur les resultats cardiaques chez des participants presentant une coronaropathie averee. Ils ont decouvert que l'IRC et l'anemie etaient toutes les deux associees de facon independante a une reduction de la capacite physique et de la tolerance a l'effort selon l'appreciation des patients. Les auteurs ont conclu que les patients atteints d'IRC presentent deja une capacite physique reduite, qui est encore plus affaiblie en cas d'anemie.

L'anemie est egalement associee a une augmentation des hospitalisations, des couts en soins medicaux et de la mortalite en raison de complications variees. Kausz, Solid, Pereira, Collins et St. Peter (2005) ont examine de tres pres les resultats d'une cohorte nationale de plus de 130 000 patients americains en hemodialyse et ont compare les differences entre les patients qui avaient obtenu un taux d'Hb > 110 g/L et ceux qui n'ont pu atteindre ce taux. Les patients qui n'ont pu atteindre un taux d'Hb > 110 g/L comptaient un plus grand nombre de conditions comorbides, de sejours a l'hopital et de transfusions sanguines.

Les bienfaits cliniques, tels que l'augmentation du taux de survie, la diminution de la morbidite, l'amelioration de la fonction cardiaque et la hausse de l'acuite cognitive, lies au traitement de l'anemie dans l'IRC font l'objet de maints rapports d'etudes (Collins et al., 2001; Furuland et al., 2003; Ma, Ebben, Xia et Collins, 1999; National Kidney Foundation, 2001; Odden et al., 2004). Etant donne qu'un traitement efficace de l'anemie est associe a de meilleurs resultats cliniques, a une meilleure qualite de vie et a un taux reduit d'hospitalisations et de deces, la prise en charge de l'anemie devient donc un objectif majeur dans celle de l'IRC. Historiquement, les options de prise en charge et de traitement de l'anemie consecutive a l'IRC etaient limitees. La transfusion sanguine etait l'option de choix. Cependant, l'administration de culots sanguins comporte certains risques dont la transmission d'agents infectieux, l'augmentation de la production d'anticorps--la survie du rein greffe devenant ainsi un defi de taille a relever--et la diminution de la production d'EPO chez certains patients (Jones, Ibels, Schenkel et Zagari, 2004; Raghavan et Marik, 2005). On recommande aujourd'hui de reserver les transfusions sanguines aux patients gravement anemiques qui manifestent des symptomes ou aux patients presentant des pertes de sang chroniques chez qui le traitement a l'EPO a ete inefficace (National Kidney Foundation, 2001).

L'avenement des agents exogenes stimulant l'erythropoiese en 1986 au Canada a revolutionne la prise en charge et le traitement de l'anemie dans l'IRC. Le gene de codage de l'EPO a ete clone en 1985, ce qui a entraine la production d'EPO humaine recombinante (r-HuEPO). Depuis sa mise en marche, de nombreux patients ne dependent plus des transfusions (Adamson et Eschbach, 1989; Eschbach, 1995). La r-HuEPO est une version recombinante ou de synthese (reproduite par genie genetique) de l'EPO. Il existe des glycoproteines qui imitent l'EPO naturelle pour stimuler la moelle osseuse a produire des globules rouges, qui a leur tour, augmentent l'apport en oxygene dans les tissus (Debska-Slizien, Owczarzak, Lysiak-Szydlowska et Ruthkowski, 2004; Graf, Lacombe et Braun, 2000; Macdougall, 2000). A l'heure actuelle, il y a deux agents offerts au Canada : l'epoetine alpha (Eprex[R]) et la darbepoetine alpha (Aranesp[R]). Le cout associe a l'administration de r-HuEPO est eleve. On evalue que le cout moyen par patient recevant 80 microgrammes ([micro]g) de darbepoetine alpha toutes les deux semaines s'eleve a 5 500 $ par annee. Depuis decembre 2000, on administre la r-HuEPO a plus de 75 % des patients hemodialyses comparativement a 10,3 % en 1989 (RCITO, 2002).

Bien qu'il y ait un fort element de preuve venant appuyer le maintien de l'Hb > 110 g/L, il subsiste toujours une insuffisance de donnees probantes pour maintenir de facon reguliere l'Hb > 130 g/L (National Kidney Foundation, 2001). En fait, on observe des inferences entre des taux cibles plus eleves d'Hb, la mortalite toutes causes confondues, la thrombose arterioveineuse et la tension arterielle mal maitrisee (Navaneethan, Bonifati, Schena et Strippoli, 2006; Phrommintikul, Haas, Elsik et Krum, 2007). Par consequent, il n'y a aucune garantie de succes a cibler une valeur d'Hb superieure aux recommandations actuelles entourant l'emploi de r-HuEPO jusqu'a ce que de nouvelles preuves viennent etayer son innocuite et son efficacite.

Malgre l'utilisation courante de r-HuEPO et de ses couts eleves, les disparites dans la pratique liee a la prise en charge de l'anemie sont toujours d'actualite. Ces disparites peuvent etre attribuables aux ecarts dans la plage des taux cibles et au seuil decisionnel des fournisseurs de soins de sante. Depuis la publication des recommandations de la National Kidney Foundation sur la prise en charge de l'anemie en 1997 (National Kidney Foundation, 2001), bon nombre de centres ont concu et mis en place des arbres decisionnels dans le traitement de l'anemie. Ces arbres fournissent des approches normalisees dans l'evaluation de l'anemie, l'instauration d'un traitement et le suivi de son evolution. Bien qu'il y ait de nombreux rapports faisant etat de la conception et de la mise en ouvre d'arbres decisionnels dans le traitement de l'anemie, tres peu d'etudes ont ete menees pour evaluer leur efficacite dans la prise en charge de l'anemie (voir Tableau 1). Patterson et Allon (1998) ont constate qu'avec l'emploi d'un arbre decisionnel dans le traitement de l'anemie, le nombre de patients ayant pu atteindre des taux d'hematocrite (Ht) plus eleves avait augmente, passant de 27 a 61 %, durant les mois quatre a six de son utilisation. Au cours de la meme periode, la proportion de patients chez qui la saturation de la transferrine etait < 18 % avait diminue, passant de 47 a 20 %. La dose hebdomadaire d'epoetine alpha avait aussi diminue avec l'utilisation d'un arbre decisionnel. To, Stoner, Stolley, Buenvaje et Ziegler (2001) ont compare la prise en charge de l'anemie par des medecins (sans arbre decisionnel) a la prise en charge de l'anemie par des pharmaciens (avec arbre decisionnel). Les patients qui ont ete pris en charge avec un arbre decisionnel dans le traitement de leur anemie ont obtenu des resultats equivalant a ceux qui ont ete pris en charge sans l'utilisation d'un arbre decisionnel. Les taux d'Ht sans l'utilisation d'un arbre decisionnel ont ete de 32 a 38,7 %, comparativement a des taux de 32,8 a 39,7 %. On a fait etat d'une reduction non significative du nombre total d'unites d'epoetine alpha administrees et d'une augmentation non significative de fer administre par voie orale, mais, au meme moment, on a constate une augmentation significative de fer administre par voie intraveineuse. Brimble, Rabbat, McKenna, Lambert et Carlisle (2003) ont egalement montre que l'utilisation d'un arbre decisionnel permet d'atteindre en toute innocuite les valeurs cibles de l'Hb, mais qu'elle n'a offert aucun avantage additionnel par rapport a une prise en charge sans arbre decisionnel, en raison d'une amelioration importante relevee dans le groupe temoin. On a toutefois observe une importante economie de couts dans le groupe ayant suivi le << Protocole de traitement de l'anemie >>. Enfin, Kimura, Masuda et Kawabat (2004) ont compare, tout comme To et ses collaborateurs (2001) l'ont fait precedemment dans une etude similaire, la prise en charge de l'anemie par des medecins (sans arbre decisionnel) a la prise en charge de l'anemie par des pharmaciens (avec arbre decisionnel). Les chercheurs ont decouvert qu'avec l'utilisation d'un arbre decisionnel associee a la rectification de la carence en fer, les valeurs cibles de l'Ht (> 30 %) avaient augmente, passant de 17 a 78 %, et que la dose d'epoetine alpha avait, quant a elle, diminue.
Tableau 1. Etudes sur les arbres decisionnels dans la prise
en charge de l'anemie

Auteurs Parametres Cohorte

Patterson et Allon - Ht: 32-34 % 30 patients HD
(1998) - TSAT >17% (satellite)
 - Ferritine - 57 ans [+ or -]16 ans
 >500 ng/mL - 16 hommes, 14 femmes
 - DS (40 %), HTA (33%),
 GN (13%), MPR (3%),
 etiologie inconnue (7%)
 - Kt/V: 1.46 [+ or -]
 0.21

To et al. (2001) - Ht: 33-36 % 49 patients HD
 - TSAT: 20-50 % - 60 ans [+ or -] 12
 - Ferritine: ans
 100-800 ng/mL - 48 hommes, 1 femme
 - DS (47 %), GN (20 %),
 HTA (18%), autres (l4%)


Brimble et al. (2003) Selon les lignes 215 patients HD
 directrices K/DOQI - groupe temoin : 65,8
 - Hb: 11-12.5 ans
 - TSAT: 20-50 % avec 37 % femmes,
 - Ferritine : 44,4 % avec DS
 100-800 ng/mL - groupe protocole :
 65,7 ans
 avec 42,1 % femmes,
 30,8 % avec DS

Kimura et al. (2004) - Ht >30% 45 patients HD
 - Ferritine - 66,1 ans
 >100 ng/mL - 22 hommes, 23 femmes

Auteurs Methode Resultats

Patterson et Allon Etude de cohorte Aved arbre
(1998) prospective > 6 mois decisionnel :
 - [up arrow] du
 [n.sup.bre] de
 patients avec Ht
 cible de 27 a 61 %
 - [down arrow] du
 nbre de patients sous
 Ht cible de 46 a 18 %
 (p = 0,004)
 - Le nbre de patients
 dont l'Ht est
 superieure aux
 valeurs cibles n'a
 pas [up arrow]
 - du nbre de patients
 avec TSAT de 18 %, de
 47 a 20 % (p = 0,04)
 - de la dose
 hebdomadaire d'EPO
 de
 11 200 [+ or -] 1 400
 unites a
 9 400 [+ or -] 1 200
 unites (p = 0,06)

To et al. (2001) Etude de - Ht : 35,36 % [+ or
 cohorte -] 3,33 sans arbre
 prospective decisionnel vs 36,21
 > 6 mois % [+ or -] 3,46 avec
 arbre decisionnel (p
 = 0,2)
 - Total d'EPO : 8,5
 millions d'unites
 sans arbre
 decisionnel vs 7,7
 millions d'unites
 avec arbre
 decisionnel (p=
 0,37)
 - Total de fer oral :
 85 605 mg sans arbre
 decisionnel vs 95 550
 mg avec arbre
 decisionnel (p =
 0,64)
 - Total de fer i.v. :
 13 600 mg sans arbre
 decisionnel vs 33 025
 mg avec arbre
 decisionnel (p <
 0,001)

Brimble et al. (2003) Etude controlee - 42,8 % de tous les
 a repartition patients ont pu
 aleatoire (avec atteindre les taux
 arbre decisionnel cibles d'Hb
 vs sans arbre (11-12,5 g/dL) vs
 decisionnel) 47,4 % au depart (p =
 > 8 mois 0,001)
 - sans arbre
 decisionnel :
 49,1-62,0 % (p =
 0,05)
 - avec arbre
 decisionnel :
 45,8-63,6 % (p =
 0,02)
 - avec arbre
 decisionnel > 5
 mois,
 d'Eprex[R] de 2 788
 unites/semaine (p <
 0,05)

Kimura et al. (2004) Etude de - C du nbre de
 cohorte patients avec Ht > 30
 prospective %, de 17.1-78 %
 > 9 mois - D de la dose
 mensuelle d'Eprex[R]
 administree, de 91
 500 unites a 64 200
 unites avec arbre
 decisionnel
Note : Ht = hematocrite, TSAT = saturation de la transferrine,
HD = hemodialyse, DS = diabete sucre, GN = glomerulonephrite,
MPR = maladie polykystique des reins, HTA = hypertension arterielle.


But

La presente etude avait pour but d'evaluer l'efficacite de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> qui a ete adopte dans le cadre du Programme de nephrologie du nord de l'Alberta (NARP). Cet arbre decisionnel, instaure dans trois centres satellites de dialyse du NARP, peut apporter une certaine uniformite dans la prise en charge de l'anemie, en fixant des plages cibles pour les taux d'Hb et les indices de fer et en entreprenant les actions necessaires pour atteindre ces valeurs cibles. Il s'agit de la premiere etude a evaluer l'efficacite d'un arbre decisionnel, en utilisant la darbepoetine alpha comme r-HuEPO de predilection. On a donc examine tous les mois les resultats relatifs aux taux d'Hb, aux indices de fer (ferritine et saturation de la transferrine) ainsi qu'a l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer et leurs couts associes. Dans le cadre de cette etude, l'efficacite a ete definie par une augmentation des taux d'Hb et une reduction de l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer et de leurs couts subsequents. Les questions suivantes ont ete posees :

1. Y a-t-il une difference importante dans les taux d'Hb avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> ?

2. Y a-t-il une reduction significative de l'anemie avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> ?

3. Y a-t-il une difference importante dans les indices de fer avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> ?

4. Y a-t-il une difference importante dans l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> ?

5. Y a-t-il une difference importante des couts associes a l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer aavant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> ?

Methodologie

On a privilegie une etude de cohorte pour evaluer l'efficacite de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> chez les patients en hemodialyse chronique. On a suivi une cohorte de patients qui a recu une hemodialyse d'entretien pendant une periode de neuf mois dans trois centres satellites de dialyse du Programme de nephrologie du nord de l'Alberta (NARP). Pour etre admissibles a l'etude, les patients devaient etre ages de 18 ans ou plus et devaient recevoir des traitements d'hemodialyse dans l'un ades centres satellites de dialyse au cours de la periode d'etude de neuf mois. Ont ete exclus de l'etude les patients qui n'ont pas termine leur traitement d'hemodialyse d'entretien dans leur centre de dialyse respectif; qui ont recu une greffe du rein; qui sont passes a la dialyse peritoneale; qui ont ete hospitalises; qui ont recu l'epoetine alpha comme r-HuEPO de choix et qui ont recu des transfusions sanguines durant l'etude.

Deux cent quarante-deux (242) patients etaient admissibles a l'etude. De ce nombre, 70 patients ont ete exclus parce qu'ils n'ont pas procede a leur dialyse pendant les neuf mois de l'etude dans leur centre satellite respectif. On a egalement procede a l'exclusion de 74 patients additionnels pour les raisons suivantes : 41 patients ont ete hospitalises (les causes d'hospitalisation n'ont pas ete repertoriees dans cette etude), 22 ont recu des transfusions sanguines, trois ont utilise de l'epoetine alpha et huit presentaient des donnees incompletes. Les 98 patients inscrits a cette etude ont ete repartis comme suit : 26 dans le centre satellite de dialyse n[degrees] 1; 46 dans le centre satellite de dialyse n[degrees] 2 et 26 dans le centre satellite de dialyse n[degrees] 3.

A partir du dossier medical de chaque patient, on a passe en revue tous les mois les valeurs de l'Hb, les indices de fer, les doses de r-HuEPO et de supplements de fer administrees et les facteurs lies a l'hyporeactivite. Les donnees ont ete recueillies en trois temps : avant la mise en application (T1), pendant la mise en application (T2) et apres la mise en application (T3). Le T1 est la periode de trois mois avant la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >>. Apres la presentation de l'arbre decisionnel, une periode de trois mois (T2) a ete ajoutee pour permettre au personnel infirmier de se familiariser avec l'utilisation de l'arbre decisionnel. Le T3 comporte les trois mois apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >>.

Au debut de chaque mois, on a procede a des examens sanguins, incluant les taux d'Hb et les indices de fer, chez les patients dans les trois centres de dialyse. Chez les patients atteints d'IRC, les valeurs cibles de la ferritine et de la saturation de la transferrine etaient [greater than or equal to] 100 ng/mL et [greater than or equal to] 20 %, respectivement. Conformement au protocole standard dans les centres de dialyse, en presence d'un ecart de 15 a 20 g/L dans le taux d'Hb par rapport aux valeurs obtenues precedemment, le resultat etait signale au nephrologue responsable. La semaine suivante, les dosages de r-HuEPO et de fer etaient ensuite ajustes d'apres l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >>.

Les dossiers medicaux des patients ont ete evalues tous les mois pendant une periode de neuf mois pour s'assurer que les criteres d'inclusion etaient satisfaits. Renseignements demographiques (age, sexe) et donnees cliniques (etiologie de l'IRC, comorbidites, duree de la dialyse) ont ete consignes par ecrit. Les dossiers medicaux des patients ont ete passes en revue afin de documenter toute hospitalisation ou toute transfusion sanguine recue. Les patients qui ont recu de l'epoetine alpha ou des transfusions sanguines ou qui ont ete hospitalises au cours des neuf mois de l'etude, et ce, dans chacun des centres satellites de dialyse, ont ete exclus de l'etude. Les taux d'Hb, de ferritine et de saturation de latransferrine et les valeurs pouvant modifier l'hyporeactivite a la r- HuEPO (taux de parathormone et d'albumine et parametres d'adequation de la dialyse : coefficient de perte d'uree [%] et Kt/V) ont egalement ete documentes. Les dossiers medicaux ont aussi ete passes en revue pour relever toute indication d'infection et (ou) de saignement gastro-intestinal. Enfin, les couts lies a l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer ont ete calcules en fonction des lignes directrices pour l'etablissement des prix de la pharmacie du University of Alberta Hospital.

Analyse des donnees

Les donnees ont ete analysees au moyen du logiciel SPSS (version 13.0, SPSS, inc., Chicago, IL). Des statistiques descriptives ont ete effectuees sur les variables demographiques et cliniques afin de fournir une vue d'ensemble des sujets ayant participe a l'etude. L'analyse de la variance (ANOVA ou analysis of variance) des mesures repetees a ete utilisee pour comparer les taux d'Hb, les indices de fer, les dosages de r-HuEPO et de fer ainsi que les couts lies a l'administration de r-HuEPO et de supplements de fer, afin de determiner s'il y avait une difference significative avant, pendant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >>. La presence ou l'absence d'anemie, avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel, a ete comparee en utilisant l'analyse du chi carre ([X.sup.2]). Une valeur p < 0,05 etait consideree comme statistiquement significative.

Considerations ethiques

Le bureau d'ethique pour la recherche en sante (Health Research Ethics Board) de la University of Alberta a consenti a accorder son approbation en matiere d'ethique. On a egalement demande a la direction des sciences infirmieres et des services medicaux du NARP de donner leur accord pour l'examen des dossiers medicaux des patients. Toute information relative aux patients a ete conservee de facon confidentielle et n'a ete utilisee que pour les besoins de l'etude. Les donnees sont consignees par numero de code et seront conservees dans un classeur sous cle pendant sept ans.

Resultats

Les patients (n = 98) avaient un age moyen de 64,5 [+ or -] 16,5 ans, soit une plage de 21 a 91 ans. Il y avait un total de 54 hommes (55 %). Les causes de l'IRC incluaient le diabete (31,6 %), la glomerulonephrite (25,5 %), l'hypertension (13,2 %), la maladie renale/vasculaire (2 %), la pyelonephrite (4 %), la maladie polykystique des reins (2 %), et autres causes d'etiologie inconnue (21,4 %), comme les toxicites medicamenteuses et l'amylose. Les caracteristiques des patients au debut de l'etude sont presentees dans le Tableau 2. Parmi les trois centres satellites de dialyse, on n'a releve aucune difference significative quant a l'age et a la duree de la dialyse ou quant a la survenue de diabete, d'hypertension, de coronaropathie, d'accident vasculaire cerebral, de maladie vasculaire peripherique, de tumeurs malignes, de maladie pulmonaire ou autres affections, telles que maladie du foie, maladie de la vesicule biliaire ou maladies gastro-intestinales associees a un saignement.
Tableau 2. Caracteristiques des patients au debut de l'etude

Variable CSD 1* CSD 2* CSD 3* Valeur p
 (n=26) (n=46) (n=26)

Sexe, n (%) 0,518
 Homme 12 (46,2) 26 (56,5) 16 (61,5)
 Femmes 14 (53,8) 20 (43,5) 10 (38,5)

Age
 Moyenne [+ or -] ET 60,6 [+ or 67,1 [+ or 63,4 [+ or 0,568
 (ans) -] 15,2 -] 16,6 -] 17,3

 Plage 27 - 83 21 - 91 25 - 87

Duree de la dialyse

 Moyenne [+ or -] ET 5,2 [+ or 4,4 [+ or 3,9 [+ or 0,135
 (ans) -] 2,9 -] 2,5 -] 4,1

Diagnostic, n (%)

 Diabete sucre 6 (23,1) 13 (28,2) 12 (46,1) 0,075

 Glomerulonephrite 9 (34,6) 13 (28,2) 3 (11,5)

 Hypertension 2 ( 7,7) 5 (10,9) 6 (23,1)

 Maladie 0 2 ( 4,3) 0
 renale/vasculaire

 Pyelonephrite 1 ( 3,8) 3 ( 6,5) 0

 Maladie polykystique 2 ( 7,7) 0 0
 des reins

 Unknown/Other 6 (23,1) 10 (21,7) 5 (19,2)

Comorbidies, n (%)

 Diabete 8 (30,8) 18 (39,1) 13 (50,0) 0,364

 Hypertension 18 (69,2) 38 (82,6) 16 (34,8) 0,128

 # CP 14 (53,8) 20 (43,5) 12 (46,2) 0,696

 # AVC 4 (15,4) 6 (13,0) 1 ( 3,8) 0,363

 # AVP 4 (15,4) 2 ( 4,3) 5 (19,2) 0,116

Tumeurs malignes 4 (15,4) 1 ( 2,2) 4 (15,4) 0,078

Maladie pulmonaire 3 (11,5) 3 ( 6,5) 3 (11,5) 0,692

Autres 13 (50,0) 19 (41,3) 7 (26,9) 0,226

* 1 = Satellite Dialysis Unit (SDU) 1
* 2 = Satellite Dialysis Unit (SDU) 2
* 3= Satellite Dialysis Unit (SDU) 3
# CAD = coronary artery disease
# CVA = cerebral vascular accident
# PVD = peripheral vascular disease
ET = ecart-type


Taux d'Hb et frequence de l'anemie A la fin de la periode de neuf mois de l'etude, on n'a constate aucun changement significatif dans les taux d'Hb (F = 2,075, df = 5, p = 0,075), ni aucune difference significative dans les taux d'Hb et le centre de dialyse (F = 0,243, df = 2, p = 0,785). Dans cette etude, l'anemie etait definie par un taux d'Hb < 110 g/L. La presence ou l'absence d'anemie, avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel, a ete comparee au moyen de l'analyse du chi carre ([X.sup.2]). On n'a souleve aucune difference significative dans la frequence de l'anemie tout au long de la periode de l'etude ([X.sup.2] = 6, p = 0,429). La frequence de l'anemie etait de 28 % avant, de 34 % pendant et de 32 % apres la mise en application de l'arbre decisionnel dans le traitement de l'anemie (voir Tableau 3).

Indices de fer

De facon comparable aux taux d'Hb, on n'a note aucun changement significatif dans les taux de ferritine pendant les neuf mois de l'etude (F = 1,205, df = 4, p = 0,309). Il n'y a eu aucune difference significative dans le taux de ferritine et le centre de dialyse (F = 2,937, df = 2, p = 0,058). Cependant, il n'y a eu aucune augmentation significative dans la saturation de la transferrine (TSAT) pendant toute la duree de l'etude (F = 2,146, df = 7, p = 0,041) (voir Tableau 3).
Tableau 3. Valeurs de laboratoire avant, pendant et apres la mise
en application de l'arbre decisionnel

 T1 (avant)

 1 2 3

* Hb, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 116[+ or -]13 117[+ or -]13 117[+ or -]12
Mediane 117 118 118,5
(plage) (86-158) (83-153) (88-144)

Anemia

(Hb 28 25 29
<110g/L),n
Ferritine, g/L

Moyenne

[+ or -] ET 516[+ or -]334 517[+ or -]329 453[+ or -]294
Mediane 449 429 400
(plage) (13-432) (27-1432) (24-1129)
- % de TSAT

Moyenne
[+ or -] ET 35[+ or -]13 35[+ or -]15 33[+ or -]15
Mediane 33 32 29
(plage) (10-92) (10-5) (8-97)

Albumine

serique, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 38,7[+ or -]3 38,9[+ or -]3 39,1[+ or -]3
Mediane 39 39 39
(plage) (30-47) (31-46) (31-45)

*** PTH,
pmol/L

Moyenne
[+ or -] ET
Mediane
(plage)
# PRU, %
Moyenne
[+ or -] ET 75,1[+ or -]5,3 75,2[+ or -]5,6 75,6[+ or -]5,0
Mediane 75,5 76,1 75,5
(plage) (57,4- (54,0- (52,6-
 84,7) 86,0) 86,4)
# Kt/V
Moyenne
[+ or -] ET 1,6[+ or -]0,2 1,6[+ or -]0,3 1,7[+ or -]0,2
Mediane 1,63 1,64 1,63
(plage) (0,98- (0,81- (0,83-
 2,23) 2,26) 2,34)
## Teste pour 1 1 1
SGI, n
Presence 1 1 2
d'infection, n

 T2 (pendant)

 4 5 6
* Hb, g/L
Moyenne

[+ or -] ET 115[+ or -]11 114[+ or -]11 112[+ or -]12
Mediane 116 113 113
(plage) (86-140) (85-141) (72-146)

Anemia

(Hb <110g/L),n 30 35 35

Ferritine, g/L

Moyenne
[+ or -] ET 482[+ or -]338 498[+ or -]346 491[+ or -]305
Mediane 423 438 453
(plage) (48-1650) (32-1650) (29-1408)

- % de TSAT

Moyenne
[+ or -] ET 34[+ or -]16 32[+ or -]13 34[+ or -]15
Mediane 32 29 31
(plage) (13-97) (8-91) (13-84)

Albumine

serique, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 38,8[+ or -]3,6 38,6[+ or -]3,4 38,9[+ or -]3,6
Mediane 39 39 39
(plage) (28-47) (28-47) (25-46)
*** PTH,
pmol/L
Moyenne
[+ or -] ET
Mediane
(plage)
# PRU, %
Moyenne
[+ or -] ET 76,0[+ or -]5,3 75,1[+ or -]5,6 75,8[+ or -]5,1
Mediane 76,3 75,1 76,5
(plage) (50,2- (49,8- (50,6-
 85,6) 90,1) 85,3)
# Kt/V
Moyenne
[+ or -] ET 1,7[+ or -]0,3 1,6[+ or -]0,2 1,7[+ or -]0,2
Mediane 1,68 1,61 1,68
(plage) (0,80- (0,77- (0,99-
 2,31) 2,35) 2,29)
## Teste pour 0 0 0
SGI, n
Presence 1 2 1
d'infection, n

 T3 (apres)

 7 8 9

* Hb, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 114[+ or -]13 113[+ or -]11 114[+ or -]12
Mediane 114 114 114
(plage) (80-149) (89-139) (89-140)
Anemia
(Hb 29 33 33
<110g/L),n
Ferritine, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 517[+ or -]310 491[+ or -]308 468[+ or -]286
Mediane 456 465 434
(plage) (61-1233) (39-1535) (52-1591)
- % de TSAT
Moyenne
[+ or -] ET 37[+ or -]16 32[+ or -]12 33[+ or -]12
Mediane 33 31 31
(plage) (15-96) (9-77) (11-79)
Albumine
serique, g/L
Moyenne
[+ or -] ET 38,9[+ or -]3,2 38,9[+ or -]3,1 38,0[+ or -]4,1
Mediane 39 39 38
(plage) (32-46) (31-46) (21-46)
*** PTH,
pmol/L
Moyenne 27,1[+ or -]
[+ or -] ET 34,3
Mediane 15,7
(plage) (1,3-193)
# PRU, %
Moyenne
[+ or -] ET 75,4[+ or -]5,4 75,5[+ or -]5,4 75,4[+ or -]4,9
Mediane 75,7 76,0 75,9
(plage) (54,5- (49,6- (53,6-
 84,9) 84,3) 83,0)
# Kt/V
Moyenne
[+ or -] ET 1,7[+ or -]0,2 1,6[+ or -]0,3 1,7[+ or -]0,3
Mediane 1,64 1,63 1,63
(plage) (0,91- (0,78- (0,83-
 2,13) 2,23) 2,85)
## Teste pour 1 0 1
SGI, n
Presence 1 0 1
d'infection, n

* Hb : hemoglobine
- TSAT : saturation de la transferrine
# PTH : parathormone
## PRU (pourcentage de reduction de l'uree),
Kt/V : adequation de la dialyse
SGI : teste pour saignement gastro-intestinal, mais resultat negatif


Posologie de la darbepoetine alpha (Aranesp[R]) et des supplements de fer et couts de leur administration respective

Les doses de darbepoetine alpha et de supplements de fer sont demeurees constantes avant, pendant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel dans le traitement de l'anemie (F = 0,445, df = 3, p = 0,745) (voir Tableau 4). Le cout relatif a l'administration de la darbepoietine alpha pendant toute la duree de l'etude n'a pas montre de changement significatif (F = 0,494, df = 3, p = 0,707). De plus, il n'y a eu aucun changement significatif dans le cout associe aux supplements de fer (F = 1,973, df = 4, p = 0,090), pas plus qu'il n'y a eu de difference significative dans les couts des supplements de fer et le centre de dialyse (F = 1,52, df = 2, p = 0,223).
Tableau 4. Doses de fer et d'Aranesp[R] et leurs couts associes
avant, pendant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel

 T1 (avant)

 1 2 3
*EPO, mcg
Moyenne
[+ or -] ET 159[+ or -]138 159[+ or -]144 154[+ or -]121
Mediane 120 120 120
(plage) (0-640) (0-640) (0-640)

Cout de
l'EPO, $
Moyenne 452,82[+ or -] 452,54[+ or -] 435,88[+ or -]
[+ or -] ET 387,21 403,74 343,03
Mediane 337,68 337,68 337,68
(plage) (0- (0- (0-
 1800,96) 1800,96) 1800,96)

Fer dextran,
Mg
Moyenne 80,61[+ or -] 84,59[+ or -] 97,45[+ or -]
[+ or -] ET 140,44 142,97 146,50
(plage) (0-400) (0-400) (0-400)
Venofer[R], mg
Moyenne 19,39[+ or -] 15,31[+ or -] 31,63[+ or -]
[+ or -] ET 82,06 72,30 129,71
(plage) (0-400) (0-400) (0-1000)
Fer oral, n 5 6 8

Cout du
fer, $
Moyenne 19,37[+ or -] 18,91[+ or -] 26,64[+ or -]
[+ or -] ET 34,71 32,52 49,89
(range) (0-150) (0-150) (0-375)

 T2 (pendant)

 1 2 3
*EPO, mcg
Moyenne
[+ or -] ET 152[+ or -]120 151[+ or -]114 165[+ or -]129
Mediane 120 120 140
(plage) (0-640) (0-600) (0-600)

Cout de
l'EPO, $
Moyenne 431,86[+ or -] 428,70[+ or -] 466,61[+ or -]
[+ or -] ET 339,76 325,34 364,62
Mediane 337,68 337,68 393,96
(plage) (0- (0- (0-
 1800,96) 1688,40) 1688,40)

Fer dextran,
Mg
Moyenne 102,04[+ or -] 118,37[+ or -] 93,88[+ or -]
[+ or -] ET 170,49 158,18 136,08
(plage) (0-1000) (0-400) (0-400)
Venofer[R], mg
Moyenne 39,8[+ or -] 21,43[+ or -] 28,57[+ or -]
[+ or -] ET 136,78 78,98 121,84
(plage) (0-1000) (0-400) (0-1000)
Fer oral, n 8 5 5

Cout du
fer, $
Moyenne 30,15[+ or -] 25,54[+ or -] 24,44[+ or -]
[+ or -] ET 53,07 33,79 46,90
(range) (0-375) (0-150) (0-375)


 T3 (apres)

 1 2 3
*EPO, mcg
Moyenne
[+ or -] ET 162[+ or -]124 167[+ or -]127 162[+ or -]129
Mediane 140 160 140
(plage) (0-600) (0-600) (0-640)

Cout de
l'EPO, $
Moyenne 461,44[+ or -] 477,23[+ or -] 464,60[+ or -]
[+ or -] ET 348,73 354,22 359,74
Mediane 450,24 450,24 450,24
(plage) (0- (0- (0-
 1688,40) 1800,96) 1800,96)

Fer dextran,
Mg
Moyenne 79,59[+ or -] 104,08[+ or -] 103,06[+ or -]
[+ or -] ET 128,40 189,98 176,71
(plage) (0-400) (0-1200) (0-1200)
Venofer[R], mg
Moyenne 13,27[+ or -] 23,47[+ or -] 15,31[+ or -]
[+ or -] ET 48,99 99,28 59,81
(plage) (0-200) (0-800) (0-400)
Fer oral, n 5 5 3

Cout du
fer, $
Moyenne 16,88[+ or -] 21,65[+ or -] 21,71[+ or -]
[+ or -] ET 24,52 33,48 32,07
(range) (0- (0- (0-
 178,80) 178,80) 178,80)

* Epo : dose d'Aranesp[R]


Resultats cliniques

Bien qu'elles soient non statistiquement significatives, on a note des differences dans la frequence de l'anemie et les taux d'Hb et de ferritine, les doses de darbepoietine alpha et de supplements de fer ainsi que leurs couts associes avant la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> comparativement aux couts apres sa mise en application (voir Tableau 5). La frequence de l'anemie a augmente, avec une diminution proportionnelle des taux d'Hb apres la mise en application de l'arbre decisionnel. Le volume et le cout de la darbepoetine alpha administree ont aussi augmente apres la periode de mise en application. Bien que le taux de saturation de la transferrine soit demeure constant avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel, les taux de ferritine se sont eleves.
Tableau 5. Resultats cliniques

 Pendant la mise en Apres la mise en
 Application application de
 de l'arbre decisionnel l'arbre decisionnel

 vs avant vs avant

Hemoglobine (Hb) [down arrow] [down arrow]

Frequence de l'anemie [up arrow] [up arrow]

Ferritine [up arrow] [up arrow]

Saturation de la Identique Identique
transferrine (TSAT)

Dose et cout de la
Darbepoetine
alpha (Aranesp[R]) [up arrow] [up arrow]

Dose et cout des
supplements de fer
 Fer oral [down arrow] [down arrow]
 Fer dextran [up arrow] [up arrow]
 Venofer[R] (fer i.v.) [up arrow] [down arrow]

 vs pendant

Hemoglobine (Hb) Identique

Frequence de l'anemie [down arrow]

Ferritine [up arrow]

Saturation de la Identique
transferrine (TSAT)

Dose et cout de la
Darbepoetine
alpha (Aranesp[R]) [up arrow]

Dose et cout des
supplements de fer
 Fer oral [down arrow]
 Fer dextran [down arrow]
 Venofer[R] (fer i.v.) [down arrow]


Discussion

Selon les constatations l'etude, meme si les trois centres satellites de dialyse du NARP ont ete en mesure d'atteindre des taux d'Hb de 112 [+ or -] 12 g/L a 117 [+ or -] 12 g/L, tels qu'ils sont recommandes par les lignes directrices de la National Kidney Foundation/Kidney Disease Outcome Quality Initiative (NKF-K/DOQI) et de la Societe canadienne de nephrologie (SCN), il y a encore des patients qui presentent des taux d'Hb aussi bas que 72 g/L. De facon similaire, les pourcentages de saturation de la transferrine tout au long de l'etude ont ete de 32 [+ or -] 13 % a 37 [+ or -] 16 %. La plage la plus etroite de la saturation de la transferrine etait de 8 a 10 %. Comme il a ete dit precedemment, les arbres decisionnels doivent etre periodiquement revus et peuvent necessiter une revision afin de cibler ce groupe de patients affichant des taux sous-optimaux.

Bien que cette etude n'ait pas montre de differences significatives dans les couts relatifs a la darbepoetine alpha et aux supplements de fer, il peut etre interessant de mesurer les couts indirects et a long terme associes a la mise en application de l'arbre decisionnel, incluant le laps de temps (trois mois) qui a ete alloue a sa gestion. Il peut aussi etre interessant d'examiner la resistance a la r-HuEPO. Certains patients ont recu 150 [micro]g de darbepoetine alpha i.v. toutes les semaines alors que d'autres en ont recu toutes les deux semaines. Y aurait-il eu une difference significative dans les resultats cliniques si le schema posologique avait ete ramene a une fois toutes les deux semaines? Il serait egalement utile de proceder a une analyse plus poussee sur les motifs d'hospitalisation afin d'evaluer s'il y a une correlation entre l'augmentation ou la diminution des taux d'Hg et les risques cardiovasculaires et les complications associees.

Une documentation insuffisante et des donnees manquantes ont empeche une collecte adequate de l'information. En fait, huit patients ont du etre exclus de l'etude en raison de donnees manquantes. La consignation par ecrit des saignements gastro-intestinaux et (ou) de toute infection dependait uniquement de la precision avec laquelle le personnel infirmier et les medecins documentaient ces symptomes ou manifestations. De plus, l'ajustement des doses de darbepoetine alpha et de supplements de fer etait laisse a la discretion des deux infirmieres; il n'y avait pas de systeme en place pour reviser la justesse de leur interpretation. La rigueur et l'observance des infirmieres a l'egard de l'arbre decisionnel tout au long de l'etude sont egalement incertaines.

Conclusion

Cette etude n'a pas montre un changement significatif dans l'anemie ou la prise en charge de l'anemie avant et apres la mise en application de l'arbre decisionnel du << Protocole de traitement de l'anemie >> du NARP. L'etude a toutefois permis de relever certaines differences cliniques avec l'utilisation du << Protocole de traitement de l'anemie >>, malgre le fait que ces differences soient statistiquement non significatives. Une revue des resultats de l'etude a permis de mettre en evidence des rates dans la prise en charge de l'anemie pour un petit groupe de patients qui ont continue de presenter de faibles taux d'Hg, en depit des reserves suffisantes en fer et d'un traitement a l'EPO. Toutefois, cela ne veut pas dire que les arbres decisionnels n'ont pas leur utilite ou leur importance en milieu clinique. La revue ou revision des arbres decisionnels s'avere neanmoins justifiee. Depuis la publication des recommandations americaines du groupe de travail sur l'anemie de la NKF-K/DOQI et par la suite des lignes directrices canadiennes de la SCN, bon nombre de centres de dialyse ont adopte ces lignes directrices et mis en ouvre des arbres decisionnels dans la prise en charge de l'anemie. Bien qu'il soit utile d'avoir des approches normalisees dans la prise en charge de l'anemie, puisqu'elles peuvent limiter les disparites dans la pratique, l'efficacite de l'arbre decisionnel doit etre evaluee regulierement afin d'assurer l'atteinte des resultats cliniques anticipes.

Note de l'editeur : Pour obtenir la derniere version du << Protocole de traitement de l'anemie >> actuellement utilise par le NARP, veuillez communiquer avec Julie Nhan a l'adresse electronique suivante : julie.nhan@capitalhealth.ca

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Par Julie Nhan, inf. aut., M.Sc.Inf., CNeph(C), Louise Jensen, inf. aut., Ph.D., et Alan McMahon, MD, FRCPC

Julie Nhan, inf. aut., M.Sc.Inf., CNeph(C), infirmiere praticienne, Programme de nephrologie du nord de l'Alberta, University of Alberta Hospital, a Edmonton, en Alberta.

Louise Jensen, inf. aut., Ph.D., professeure, Faculte des Sciences infirmieres, University of Alberta, a Edmonton, en Alberta.

Alan McMahon, MD, FRCPC, professeur agrege, Faculte de medecine, University of Alberta, Directeur medical, Centre d'insuffisance renale du nord de l'Alberta, a Edmonton, en Alberta.

Adresse de correspondance de Mme Julie Nhan : University of Alberta Hospital, 8440 112 Street, Edmonton, Alberta T6G 2B7

Courriel: julie.nhan@capitalhealth.ca

Soumis pour publication : le 5 janvier 2007.

Approuve pour publication dans sa forme revisee : le 16 juin 2007.
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Title Annotation:SERIE SUR LA FORMATION CONTINUE
Author:Nhan, Julie; Jensen, Louise; McMahon, Alan
Publication:CANNT Journal
Geographic Code:1CANA
Date:Jul 1, 2007
Words:8555
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