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Evaluacion y seguimiento hematologico del paciente con diagnostico de esquizofrenia.

Hematological Evaluation and Monitoring in Adult Patients Diagnosed With Schizophrenia

Introduccion

Una vez realizado el diagnostico de esquizofrenia, el MD se ve enfrentado a la toma de decisiones relacionadas con el seguimiento clinico y paraclinico en el marco del manejo integral del paciente. La farmacoterapia se considera la piedra angular en el tratamiento de la esquizofrenia y su implementacion racional puede influir en el control de varios de los sintomas de esta enfermedad y mejorar la integracion psicosocial de los individuos afectados (1,2). Sin embargo, los tratamientos psi-cofarmacologicos no son inocuos, pueden tener efectos en multiples sistemas o procesos, como el hematologico (3-6), los metabolicos (7,8) y el cardiovascular (9,10), entre otros, y varian en el perfil de efectos colaterales indeseables desde un espectro leve (ejemplos: xerostomia o sialorrea) hasta un rango de riesgo vital para el paciente (ejemplos: sindrome neuroleptico maligno, cetoacidosis diabetica y agranulocitosis) (11).

Varios grupos de investigadores han propuesto protocolos y recomendaciones de seguimiento clinico y paraclinico; estos se han desarrollado con consensos formales o informales en el marco de los servicios de salud de sus paises de origen, el tipo de practica clinica y las necesidades especificas de sus grupos poblacionales (3,12-18) para mejorar la practica clinica.

Por lo anterior, es de relevancia clinica que los factores que afectan el estado de salud de los pacientes sean abordados previamente a la implementacion del tratamiento farmacologico, asi como en las fases de mantenimiento terapeutico. La evaluacion del estado de salud del paciente implica la realizacion de una historia clinica y el examen fisico para determinar las variables que pueden ser potencialmente afectadas con el tratamiento farmacologico y que deben ser evaluadas de forma sistematica.

Para el desarrollo de las recomendaciones para ayudar en la toma de decisiones al clinico sobre las estrategias de evaluacion diagnostica complementarias basadas en la evidencia para el inicio y el seguimiento del tratamiento farmacologico del adulto con diagnostico de esquizofrenia, se formulo la siguiente pregunta: ?Como debe ser el seguimiento hematologico a los pacientes con diagnostico de esquizofrenia al inicio del tratamiento farmacologico y durante el seguimiento del tratamiento?

Metodologia

Para la realizacion de la GPC se utilizaron los pasos propuestos en el documento Guia Metodologica para la elaboracion de Guias de Practica Clinica en el Sistema General de Seguridad Social en Salud colombiano. La metodologia detallada de la elaboracion de la guia se encuentra en el documento completo disponible la pagina web del Ministerio de Salud y Proteccion Social (http://www.minsalud.gov.co) (19).

Para el desarrollo de las recomendaciones basadas en la evidencia sobreel riesgo de alteraciones hematologicas (agranulocitosis) y el seguimiento hematologico mas apropiado, seelaboro un protocolo de revision sistematica de la literatura que se detalla a continuacion.

Busqueda y seleccion de la literatura

Se realizo un proceso general de busqueda de guias de practica clinica sobre agranulocitosis. El proceso incluyo una busqueda exhaustiva en diferentes fuentes de guias, una tamizacion y una evaluacion de calidad. Para el desarrollo de esta pregunta se condujo una busqueda sistematica de novo de la literatura en PubMed, Embase, BVS y Cochrane para identificar estudios y posteriormente se realizo una seleccion pareada para apreciar criticamente. La fecha de la ultima busqueda fue hasta agosto de 2013.

Los criterios de inclusion y exclusion de los estudios fueron: Pacientes adultos con diagnostico de esquizofrenia, expuestos a antipsicoticos. El desenlace critico fue agranulocitosis, se incluyeron revisiones sistematicas, metaanalisis, ensayos clinicos y cohortes y la literatura revisada estaba escrita en espauol o ingles o frances. No se incluyeron estudios post-hoc, reportes de caso, series de casos, casos y controles, corte transversal, revisiones narrativas no sistematicas y cartas al editor. Ni estudios en demencia, reportes de conjunto de pacientes con diferentes diagnosticos psiquiatricos (salvo trastorno esquizoafectivo o esquizofreniforme o bipolares) que no tuviesen un analisis de subgrupos, de mujeres embarazadas, de pacientes con diagnostico de esquizofrenia de inicio muy tardio (mayores de 65) y articulos que trataran especificamente sobre esquizofrenia y consumo de sustancias.

Evaluacion y seleccion de estudios individuales

Una vez seleccionados los estudios relevantes, teniendo en cuenta los criterios de inclusion descritos anteriormente, cada documento fue sometido a una evaluacion de su calidad. Dicha evaluacion fue realizada por dos evaluadores de manera independiente, y los desacuerdos fueron resueltos por consenso o por un tercer revisor.

[FIGURA 1 OMITIR]

Evaluacion de la calidad de la evidencia y formulacion de recomendaciones

Una vez se seleccionaron los articulos que deberian ser incluidos para basar la formulacion de las recomendaciones, se dio paso a la sintesis de la informacion y a la consolidacion del cuerpo de la evidencia disponible para cada uno de los desenlaces considerados como criticos por el grupo desarrollador (GDG).

La evidencia fue presentada en una reunion al GDG, en conjunto con un borrador de las recomendaciones. Las cuales fueron definidas y graduadas en fortaleza a partir de las siguientes consideraciones: calidad de la evidencia, balance entre beneficios y riesgos, consumo de recursos y valores y preferencias de los pacientes (el grupo contaba con delegados de Asociacion Colombiana de Personas con Esquizofrenia y sus Familiares). En caso de no contar con evidencia se establecieron las recomendaciones y su fortaleza por consenso.

Para facilitar la lectura del articulo e interpretacion de las recomendaciones, se utilizaran las siguientes convenciones:
Recomendacion fuerte a favor de la intervencion      [flecha superior]
                                                     [flecha superior]
Recomendacion debil a favor de la intervencion       [flecha superior]
Recomendacion debil en contra de la intervencion     [flecha interior]
Recomendacion fuerte en contra de la intervencion    [flecha superior]
                                                     [flecha superior]
Punto de buena practica                              [marca]
Por consenso de expertos                             CE


Resultados

En la figura 1 se ilustran los resultados del proceso de busqueda y seleccion de los estudios para actualizar el cuerpo de la evidencia que sirvio de base para la formulacion de recomendaciones. El detalle de los articulos incluidos y excluidos puede ser consultado en el documento completo de la guia en la pagina del Ministerio de Salud y Proteccion Social (gpc.minsalud.gov.co) (20).

Descripcion de los hallazgos y calidad de la evidencia

Se incluyeron cuatro estudios que reportaron la evaluacion de la agranulocitosis en pacientes que usaban clozapina (3,21-23); tambien se considero la evidencia presentada en los resultados de las comparaciones cabeza a cabeza entre antipsicoticos para el desenlace de agranulocitosis (20,22,24). En la tabla 1 se presentan los resultados de los estudios incluidos de la busqueda de esta pregunta.

En el metaanalisis de Asenjo-Lobos y colaboradores (22) el uso de clozapina comparado con olanzapina se asociaba a una disminucion en el numero de leucocitos a corto, mediano y largo plazo. Sin embargo, esta diferencia no se mantenia al compararlo con quetiapina ni risperidona; reportaron agranulocitosis solo para la comparacion con olanzapina, cuyo resultado no fue concluyente. En la evidencia de NICE 82 (25) reportaron el desenlace para la comparacion de haloperidol con clozapina y su resultado tampoco fue concluyente (vease protocolo de recomendacion 2 item 2.1.4.8.3) (20).

En el metaanalisis de Essalli y colaboradores (21) se encuentran diferencias en el riesgo de anormalidades sanguineas con el uso de clozapina a corto plazo al compararlo con antipsicoticos tipicos en general.

En el estudio de cohorte retrospectiva de Alvir y colaboradores (3) se encontro un mayor riesgo al inicio del tratamiento (en los primeros tres meses). De los 73 sujetos que desarrollaron el efecto: 23 lo hicieron en los primeros 2 meses, 61 en los primeros 3 meses, 70 en 6 meses y un sujeto al abo de tratamiento. Se encontro una asociacion con las mujeres y con la edad (en extremos de edad el riesgo aumenta), pero no con la dosis del medicamento.

A diferencia de los estudios anteriores, Pons 2012 (23), en un seguimiento a cinco anos, no hallo ningun caso incidente en 271 sujetos y, a diferencia de los otros estudios, se encontro un aumento del conteo de leucocitos al inicio del tratamiento.

Discusion

Un evento conocido con el uso de antipsicoticos es la disminucion en el conteo de leucocitos y el riesgo de agranulocitosis, que aunque es un evento raro (0,8%), puede tener consecuencias fatales; este efecto se presenta con mayor frecuencia en las primeras doce semanas y se mantiene el riesgo hasta un airo aproximadamente (3), otros estudios que aunque fueron excluidos tambien soportan estos hallazgos son los Atkin 1996 (26), Kang 2006 (27) y Lambertenghi 2000 (28). Por lo tanto se considera que es necesario tener en cuenta el seguimiento hematologico y con base en estos hallazgos se considero.

Recomendaciones para la pregunta

El GDG formulo las siguientes recomendaciones

Recomendacion 1. Todo paciente adulto con diagnostico de esquizofrenia requiere una evaluacion clinica antes de iniciar el tratamiento farmacologico que incluya un hemograma. [flecha superior] [flecha superior] Recomendacion 2. Los pacientes adultos con diagnostico de esquizofrenia que reciben manejo farmacologico con clozapina deben tener un seguimiento con hemograma asi:

-- Antes de iniciar el tratamiento (como a todos los pacientes a los que se les inicia un antipsicotico)

-- Semanal durante los tres primeros meses

-- Mensual a partir del tercer mes hasta el ano

-- Cada seis meses a partir de un ano. [flecha superior][flecha superior]

Recomendacion 3.A los adultos con diagnostico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina si se evidencia en tres cuadros hematicos sucesivos una disminucion progresiva de los leucocitos, el medico debe realizarle un hemograma cada 72 horas hasta que el aumente el recuento. [flecha superior][flecha superior]

Recomendacion 4.A los adultos con diagnostico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina si se evidencia leucopenia menor de 3.500 celulas/[mm.sup.3], se recomienda al medico suspender la clozapina. [flecha superior][flecha superior]

Recomendacion 5.A los adultos con diagnostico de esquizofrenia a los que se les suspendio la clozapina por leucopenia, el medico debe continuarle el seguimiento hematologico cada 72 horas hasta que el aumente el recuento. [flecha superior][flecha superior]

Recomendacion 6.A los adultos con diagnostico de esquizofrenia en tratamiento con clozapina, se recomienda al medico remitirlos a un hospital que cuente con especialista en medicina interna si en cualquier hemograma el recuento de leucocitos es menor de 2.000 celulas/[mm.sup.3]. [flecha superior][flecha superior]

INFORMACION DEL ARTICULO

Historia del articulo:

Recibido el 13 de julio de 2014

Aceptado el 13 de diciembre de 2014

On-line el 23 de junio de 2015

Conflictos de interes

La declaracion de intereses y evaluacion de los mismos se presenta en el anexo 3 de la guia completa que se puede consultar en la pagina web (gpc.minsalud.gov.co). Los autores no declararon conflictos de interes relacionados con el topico de articulo.

Agradecimientos

Al Ministerio de Salud y Proteccion Social y al Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnologia e Innovacion (COLCIENCIAS), por la financiacion para el desarrollo de la guia mediante Contrato 467 de 2012 suscrito con la Pontificia Universidad Javeriana.

Al personal de soporte administrativo para el desarrollo de la guia.

Anexo 1. Equipo desarrollador ampliado

Direccion y coordinacion

Carlos Gomez Restrepo

Adriana Patricia Bohorquez Peuaranda

Equipo Metodologico

Jenny Garcia Valencia

Ana Maria De la Hoz Bradford

Alvaro Enrique Arenas Borrero

Asistentes de investigacion

Mauricio Jose Avila Guerra

Nathalie Tamayo Martinez

Maria Luisa Arenas Gonzalez

Carolina Velez Fernandez

Sergio Mario Castro Diaz

Equipo Tematico

Luis Eduardo Jaramillo

Gabriel Fernando Oviedo Lugo

Angela Velez Traslavma

Luisa Fernanda Ahunca

Equipo de Evaluacion Economica

Hoover Quitian

Jair Arciniegas

Natalia Castalio

Equipo de Implementacion

Natalia Sanchez Diaz

Andres Duarte Osorio

Expertos de la Fuerza de Tarea Ampliada

Ana Lindy Moreno Lopez

Edwin Yair Oliveros Ariza

Maribel Pinilla Alarcon

Usuarios

Gloria Nieto de Cano

Marisol Gomez

Gloria Pinto Moreno

Equipo de soporte administrativo

Carlos Gomez Restrepo

Jenny Severiche Baez

Marisol Macheta Rico

Equipo de coordinacion metodologica y editorial

Ana Maria De la Hoz Bradford

Carlos Gomez Restrepo

Equipo de comunicaciones

Mauricio Ocampo Florez

Pedro Mejia Salazar

Carlos Prieto Acevedo

Marisol Macheta Rico

Jenny Severiche Baez

Paola Andrea Velasco Escobar

Equipo de coordinacion general alianza CINETS

Carlos Gomez Restrepo

Rodrigo Pardo Turriago

Luz Helena Lugo Agudelo

Otros Colaboradores

Dr. Carlos Alberto Palacio Acosta, Dr. Alexander Pinzon, Dr. Omar Felipe Umaiia

BIBLIOGRAFIA

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Nathalie Tamayo Martinez (a), Adriana Patricia Bohorquez Penaranda (b), Jenny Garcia Valencia (c), Luis Eduardo Jaramillo Gonzalez (d), Mauricio J. Avila (e), Carlos Gomez-Restrepo (f), * y Maria Luisa Arenas Gonzalez (g)

(a) Medica psiquiatra, candidata a magistra Epidemiologia Clinica. Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia

(b) Medica psiquiatra, magistra en Epidemiologia Clinica. Profesora asistente del departamento de Psiquiatria y Salud Mental. Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia

(c) Medica psiquiatra, Doctora en Epidemiologia Clinica. Profesora titular del Departamento de Psiquiatria, Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia., Medellin, Antioquia, Colombia

(d) Medico psiquiatra, Master en Farmacologia. Profesor Universidad Nacional de Colombia, Bogota, Colombia

(e) Medico Servicio Social Obligatorio. Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia

(f) Medico psiquiatra, psicoanalista, psiquiatra de enlace, magister en Epidemiologia Clinica. Profesor titular y Director del Departamento de Epidemiologia Clinica y Bioestadistica. Pontificia Universidad Javeriana. Hospital Universitario San Ignacio., Bogota, Colombia g Medico, Residente de Psiquiatria General, Pontificia Universidad Javeriana, Bogota, Colombia

** La Guia de practica clinica para el diagnostico, tratamiento e inicio de la rehabilitacion psicosocial de los adultos con esquizofrenia completa fue desarrollada por el grupo que aparece en el anexo de este articulo. Este articulo-resumen fue redactado por los integrantes del grupo que se mencionan bajo el titulo. La fuente principal del documento es la guia, aclaramos que algunos apartes fueron tomados textualmente del texto de la guia pues no requerian ajustes o modificaciones. Financiacion: El desarrollo de la Guia de Atencion Integral fuefinanciado por el Ministerio de Salud y Proteccion Social y por el Departamento Administrativo de Ciencia, Tecnologia e Innovacion (Colciencias), mediante Contrato 467 de 2012 suscrito con la Pontificia Universidad Javeriana. Convocatoria 563 de 2012 de Colciencias (Conformacion de un banco de proyectos para el desarrollo de Guias de Atencion Integral (GAI) Basadas en Evidencia), fue elegido por el Consejo del Programa Nacional de Ciencia y Tecnologia de la Salud, el proyecto fue liderado por la Pontificia Universidad Javeriana, en alianza con la Universidad de Antioquia y la Universidad Nacional de Colombia (Alianza CINETS).

* Autor para correspondencia: Carlos Gomez-Restrepo, Pontificia Universidad Javeriana, Facultad de Medicina, Departamento de Epidemiologia Clinica y Bioestadistica. Carrera 7 No. 40--62, Bogota, Colombia.

Correo electronico: cgomez@javeriana.edu.co (C. Gomez-Restrepo).

http://dx.doi.org/10.10167j.rcp.2015.05.007

Leyenda: Figura 1--Resultados del proceso de busqueda y seleccion de estudios.
Tabla 1--Resumen de la evidencia de agranulocitosis por el uso de
antipsicoticos

Referencia          Poblacion/ seguimiento/ diseno/ lugar

Alvir 1993 (3)     n: 11.555 con esquizofrenia y recibiendo
                   clozapina. Seguimiento de 1,5 anos. Dosis
                   maxima: 452 mg/dia. Cohorte
                   retrospectiva. Estados Unidos

Pons 2012 (23)     n: 231 sujetos en tratamiento con
                   clozapina. Cohorte prospectiva. Espana.
                   Seguimiento a 18 semanas
Essali 2010 (21)   n: 16/230 clozapina; n: 12/232 haloperidol,
Metaanalisis       clorpromazina y flufenazina. Dos
                   estudios a largo plazo
                   n: 16/507 clozapina; n: 0/524 haloperidol,
                   clorpromazina y flufenazina. 13 estudios
                   a corto plazo

Referencia                 Desenlace            Resultado (IC 95%)

Alvir 1993 (3)     Incidencia acumulada de      0,8% (0,61; 0,99)
                   agranulocitosis a un ano

                   Incidencia acumulada de      0,91% (0,62; 1,2)
                   agranulocitosis a 1,5 anos

Pons 2012 (23)     Casos de agranulocitosis     0/231

Essali 2010 (21)   Anormalidades                RR: 1,35
Metaanalisis       hematologicas                (0,66; 2,79)

                   Anormalidades                RR: 7,09
                   hematologicas                (1,96;25,62)

Abreviaturas: IC: intervalo de confianza, RR: Riesgo relativo.
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Author:Tamayo Martinez, Nathalie; Bohorquez Penaranda, Adriana Patricia; Garcia Valencia, Jenny; Jaramillo
Publication:Revista Colombiana de Psiquiatria
Date:Sep 1, 2015
Words:3797
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