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Equol: biological activities and clinical importance of a isoflavone metabolite/Equol: efeitos biologicos e importancia clinica de um metabolito das isoflavonas.

INTRODUCAO

As isoflavonas tem merecido especial atencao dos pesquisadores devido aos seus efeitos beneficos a saude humana. Esta classe de compostos apresenta semelhanca estrutural com o hormonio feminino estradiol e outros hormonios esteroidais, exercendo efeito protetor em relacao as doencas hormonio-dependentes como a osteoporose, o cancer de mama e de prostata, podendo ser utilizada como uma alternativa natural de terapia hormonal para mulheres pre e pos-menopausicas. (7, 12, 33, 48) O consumo de isoflavonas esta tambem relacionado a reducao dos niveis de colesterol e do risco de doencas cardiovasculares. (41)

As isoflavonas estao presentes na soja na forma glicosidica, predominantemente como genistina, daidzina e glicitina. Porem, para serem absorvidas, precisam ser hidrolisadas para a forma aglicona, dando origem a genisteina, daidzeina e gliciteina. (51)

Recentemente, o equol (7-hidroxi-3-[4'hidroxifenil]-croman), um dos produtos do metabolismo da daidzeina, despertou o interesse da comunidade cientifica. (30, 51, 54) Entre as suas caracteristicas, destacamse: alta afinidade por receptores estrogenicos (10-80 vezes superior a daidzeina), maior eficiencia de absorcao e clearance plasmatico mais lento do que o de seu precursor, propriedades antioxidantes, elevada estabilidade e efeitos anticarcinogenicos. (35, 51)

A capacidade individual de sintetizar o equol parece ser um fator limitante para a magnitude dos efeitos observados em decorrencia da ingestao de isoflavonas. No entanto, na maioria dos estudos, a determinacao de equol e negligenciada, podendo levar a uma interpretacao equivocada dos resultados obtidos. Na tentativa de elucidar a importAncia do principal metabolito da daidzeina, este artigo aborda teoricamente aspectos relacionados ao metabolismo, a atividade biologica e as implicacoes clinicas do equol.

HISTORICO

O equol foi isolado pela primeira vez em 1932 por Marrian & Haslewood na urina de eguas gravidas, recebendo esta denominacao devido a sua origem equina. Os pesquisadores tambem observaram que as concentracoes de equol na urina dos equinos diminuiam durante o outono e o inverno, coincidindo com o que hoje conhecemos como variacao sazonal de isoflavonas nas plantas. (32)

Na decada de 40, o equol foi considerado um agente estrogenico causador de graves problemas reprodutivos em ovelhas. Porem, poucos estudos foram conduzidos no sentido de desvendar suas propriedades. (8)

Somente no inicio dos anos 80 o equol foi identificado na urina de adultos que consumiam produtos a base de soja e, a partir deste momento, passou a ser extensivamente estudado como um agente protetor contra doencas hormonio-dependentes. (6) Em 1984, Setchell et al. (53) postularam que os efeitos beneficos das isoflavonas estavam diretamente relacionados a capacidade individual de produzir equol.

METABOLISMO DAS ISOFLAVONAS E FORMACAO DO EQUOL

As isoflavonas sao encontradas principalmente na soja e em seus derivados predominantemente na forma glicosidica, como genistina, daidzina e glicitina. Apos a ingestao, as isoflavonas sao parcialmente hidrolisadas no intestino delgado pela acao da enzima [beta]-glicosidase, liberando as formas agliconas--daidzeina, genisteina e gliciteina. (39,70) O sitio ou sitios de hidrolise das isoflavonas nao sao completamente conhecidos; sabe-se, no entanto, que as enzimas [beta]-glicosidases, produzidas no intestino delgado e pela microbiota intestinal, sao essenciais para essa metabolizacao. (39, 42, 50, 51)

Apos a metabolizacao inicial no intestino delgado, as isoflavonas agliconas sao diretamente absorvidas atraves do epitelio intestinal ou submetidas a nova metabolizacao pela acao de bacterias presentes no colon. (17,70) A genisteina e convertida a p-etilfenol e 4-hidroxi-fenil-2acido propionico. No caso especifico da daidzeina (Figura 1), a porcao nao absorvida e hidrogenada, dando origem a diidro daidzeina (DHD), e esta e entao transformada em O-desmetilangolensina (O-DMA) ou equol. (11, 15, 69)

Em geral, as isoflavonas sao absorvidas rapidamente, atingindo concentracoes sericas maximas entre 2 e 8 horas apos a ingestao. (50) Setchell et al. (49) verificaram que o tempo medio para que a genisteina e daidzeina (formas agliconas) atingissem o pico da concentracao plasmatica foi de 5,2 e 6,6 horas, respectivamente. Por outro lado, apos a ingestao de genistina e daidzina (formas glicosiladas), o pico da concentracao plasmatica foi atingido em 9,3 e 9,0 horas, respectivamente, indicando que a hidrolise inicial da molecula e uma etapa importante para a absorcao das isoflavonas.

O equol e absorvido atraves da parede do colon, possui afinidade por receptores de estrogeno e capacidade antioxidante superiores a de seu precursor, sendo que a farmacocinetica desse metabolito da daidzeina apresenta grande variacao interindividual. Watanabe et al. (63) obtiveram picos de equol entre 8 e 12 horas apos a ingestao de um produto a base de soja, contendo 28,5mg de daidzeina, enquanto Zubik & Meydani (70) e Rufer et al., (45) verificaram que a concentracao plasmatica maxima de equol foi atingida cerca d'e 24 horas apos a ingestao de isoflavonas.

Setchell et al. (51) hipotetizaram que o equol seria o produto final da biotransformacao da daidzeina. No entanto, estudo subsequente, conduzido por Rufer et al., (44) verificou que o equol pode ser convertido em seis outros metabolitos, sendo os principais o 3'-hidroxi-equol e 6-hidroxi-equol.

O equol nao e encontrado em alimentos de origem vegetal, os quais sao fontes naturais de isoflavonas, sendo obtido exclusivamente pela acao de bacterias intestinais sobre a daidzeina. (5,52)

Animais como cavalos, vacas, ovelhas, aves domesticas, ratos e camundongos sao produtores naturais de equol. (31) Por outro lado, somente de 30% a 50% da populacao humana adulta e capaz de produzir equol apos a ingestao de isoflavonas puras ou de alimentos a base de soja. (2,28,42,54)

MICROBIOTA INTESTINAL E PRODUCAO DE EQUOL

O equol e produzido, exclusivamente, por diferentes bacterias intestinais e, provavelmente, pela acao conjunta de varias bacterias. A microbiota intestinal, bem como os fatores que influenciam a sua composicao, sao importantes para a natureza dos metabolitos formados a partir da daidzeina. Sua variabilidade individual, juntamente a predisposicao genetica, pode explicar a existencia de pessoas produtoras ou nao de equol, em populacoes que fazem uso do mesmo tipo de dieta contendo isoflavonas. (23)

As bacterias responsaveis pela conversao de daidzeina a equol permanecem desconhecidas. Sabe-se, porem, que o equol e produzido em condicoes de anaerobiose e que antibioticos cujos alvos sao microrganismos anaerobicos, como o metronidazol e a kanamicina, inibem a sua producao. Estas observacoes indicam que as bacterias envolvidas no processo de conversao da daidzeina a equol sao anaerobicas. (4,9)

A identificacao das bacterias envolvidas na conversao da daidzeina a equol e um grande desafio, considerando a diversidade da microbiota intestinal humana.

Hur et al. (24) isolaram uma bacteria intestinal, a grampositiva HGH6 (ATCC-BAA-96), capaz de transformar daidzeina em diidro daidzeina. Porem, a sequencia da metabolizacao para formacao do equol nao foi verificada.

Ueno & Uchiyama (60) identificaram, na cultura fecal de homens japoneses, tres especies de bacterias capazes de converter daidzeina em equol "in vitro": Bacteroides ovatus spp. (Gram negativa), Strepotococcus intermedins spp. (Gram positiva) e Ruminococcus productus spp. (Gram positiva).

Wang et al. (62) constataram que uma nova cepa bacteriana isolada das fezes, Julong 732, foi capaz de transformar a isoflavona diidro daidzeina em equol sob condicoes anaerobicas. A analise do DNA genomico demonstrou que a Julong 732 apresenta 92,8% de similaridade com Eggerthella hongkongenis HKU10.

Em estudo conduzido por Decroos et al. , (17) quatro diferentes cepas bacterianas--Enterococcus faecium EPI1, Lactobacillus mucosae EPI2, Finegoldia magna EPI3 e Veillonella sp.--foram isoladas da cultura fecal de individuos produtores de equol. Neste mesmo estudo, a adicao de uma cultura mista (contendo as quatro bacterias identificadas) a cultura fecal de individuos nao produtores de equol resultou na producao desta substAncia. Este fato sugere que bacterias produtoras de equol podem, potencialmente, ser utilizadas como probioticos para estimulacao da producao de equol in vivo.

Tsangalis et al. (59) avaliaram cinco especies de Bifidobacterium (Bifidobacterium pseudolongum, Bifidobacterium longum-a, Bifidobacterium longum-b, Bifidobacterium animalis, Bifidobacterium infantis) em relacao a capacidade de metabolizar daidzeina em equol durante a fermentacao do leite de soja. De acordo com os resultados obtidos, o equol foi encontrado (10% em relacao ao teor total de isoflavonas) em leite de soja fermentado com culturas de B. animalis, B. longum-a e B. pseudolongum, sendo esse o primeiro trabalho capaz de isolar e quantificar tal metabolito em leite de soja.

[FIGURA 1 OMITIR]

Estudo conduzido recentemente por pesquisadores da Faculdade de Ciencias Farmaceuticas (UNESP--Araraquara), concluiu que cepas de Lactobacillus helveticus ssp jugurti 416 e Enterococcus faecium CRL 183 nao foram capazes de converter as formas glicosidicas em agliconas ou de produzir equol durante a fermentacao de extrato hidrossoluvel de soja, suplementado ou nao com isoflavonas. Apos a ingestao do produto fermentado suplementado com isoflavonas, a porcentagem de individuos produtores de equol foi de 66%, indice superior ao apresentado pela li teratura (30-50%). No entanto, nao foi possivel determinar se a capacidade individual de producao de equol variou em funcao da ingestao do produto, pois, no inicio do experimento, os voluntarios nao consumiam alimentos que representassem uma fonte significativa de isoflavonas e os niveis basais dessas substAncias na urina nao atingiram o limite de deteccao do metodo (dados nao publicados). (14)

COMPOSICAO DA DIETA E PRODUCAO DE EQUOL

Os habitos alimentares individuais podem alterar a composicao da microbiota intestinal e, secundariamente, influenciar o metabolismo das isoflavonas e a producao de equol. (23)

Setchell & Cole (48) compararam a capacidade de producao de equol em adultos vegetarianos e nao vegetarianos. Os resultados demonstraram que cerca de 59% dos individuos vegetarianos eram capazes de produzir equol, ao passo que apenas 25% dos nao vegetarianos apresentaram a mesma habilidade.

Alguns estudos indicam que dietas com baixos teores de gordura e ricas em carboidratos influenciam positivamente a producao de equol. Rowland et al.42 realizaram um estudo com 24 adultos saudaveis para verificar a relacao entre a composicao da dieta e a habilidade de produzir equol. De acordo com os resultados obtidos, a ingestao media de gordura e carboidrato entre os individuos produtores de equol correspondia, respectivamente, a 26[+ or -]2,3% e 55[+ or -]2,9% da ingestao calorica diaria. Os nao produtores de equol consumiam uma porcentagem superior de gordura (35[+ or -]1,6%, p<0,01) e menor de carboidratos (47[+ or -]1,7%, p<0,05).

Os prebioticos sao ingredientes nao digeriveis pelas enzimas salivares, pancreaticas e intestinais e que atingem o colon de forma intacta, estimulando o crescimento e/ou a atividade da microbiota intestinal. (20) Devido a essa caracteristica, os prebioticos podem aumentar a biodisponibilidade das isoflavonas e alterar a producao de equol. Entre as substAncias com efeito prebiotico, os frutooligossacarideos (FOS), ou frutanas do tipo oligofrutose e inulina, sao os mais amplamente estudados. (40) Ohta et al. (38) observaram que camundongos alimentados com racao contendo uma mistura de isoflavonas e FOS (racao controle adicionada de 5% de FOS e 0,2% de isoflavonas) apresentaram elevacao significativa nos niveis plasmaticos de equol (p<0,05), em relacao ao grupo que recebeu apenas a dieta com isoflavonas. Tamura et al. (57) avaliaram a concentracao plasmatica de equol em ratos alimentados com racao controle, racao controle adicionada de difrutose anidrido III (DFAIII 15g/kg de dieta)--um dissacarideo nao-digestivel--e isoflavonas (1g/kg de dieta), e racao controle adicionada de FOS (15g/kg de dieta) e isoflavonas (1g/kg de dieta). Os resultados evidenciaram que a ingestao de DFAIII resulta em aumento significativo na producao de equol em relacao aos demais grupos de estudo.

Outros fatores capazes de interferir na composicao da microbiota intestinal, tais como idade, atividade de bacterias intestinais e tempo de trAnsito intestinal, tambem tem sido relacionados a producao de equol em humanos. (3)

EFEITOS BIOLOGICOS E IMPLICACOES CLINICAS DO EQUOL

Estudos recentes tem sugerido que os efeitos beneficos das isoflavonas--tais como reducao do risco de cancer de mama, colon e prostata, atenuacao dos sintomas da menopausa, acao hipolipemiante, prevencao de doencas cardiovasculares--estao relacionados a capacidade de producao de equol. (1,27,34,37)

O equol, diferentemente das outras isoflavonas, possui um atomo de carbono quiral, podendo ocorrer em duas formas enantiomericas--S-equol e R-equol--com atividades biologicas diferentes. A forma S-equol apresenta maior afinidade pelo receptor estrogenico [beta] (ER[beta])-20% do que aquela exibida pelo hormonio 17p-estradiol--atuando como modulador seletivo de receptores estrogenicos (SERM). Por outro lado, o R-equol exibe preferencia pela ligacao ao receptor estrogenico a (ERa). (36) Cabe destacar que a microbiota intestinal humana sintetiza exclusivamente S-equol a partir da daidzeina e, dessa forma, estudos que utilizam misturas comerciais dos enatiomeros S--e R-equol podem sub ou super estimar os efeitos do equol in vivo. (46, 54)

O tratamento de reposicao hormonal e indicado para minimizar os sintomas da menopausa e evitar a perda ossea em mulheres menopausadas. Porem, estudos revelaram que o tratamento prolongado com estrogeno aumenta significativamente a incidencia de cancer de mama, doencas cardiovasculares, infarto e embolia pulmonar em mulheres anteriormente saudaveis. (67)

Devido a similaridade com o hormonio feminino 17 [beta]-estradiol, as isoflavonas tem sido utilizadas como uma alternativa para o tratamento dos sintomas e efeitos da menopausa.

Os resultados dos estudos que avaliaram a eficacia das isoflavonas no alivio dos sintomas da menopausa nao sao concordantes. Han et al. (21) observaram que a suplementacao com isoflavonas resulta na melhora dos sintomas vasomotores de mulheres menopausadas. Por outro lado, Secreto et al. (47) verificaram atenuacao dos sintomas vasomotores da menopausa em mulheres que ingeriam isoflavonas ou placebo. Uma revisao sistematica de dados da literatura, conduzida por Howes et al., (22) mostrou que a suplementacao com isoflavonas promove uma modesta melhora nas ondas de calor provocadas pela menopausa.

Uma possivel explicacao para as discrepAncias dos resultados obtidos seria o tipo e a quantidade de isoflavonas administradas e a habilidade de produzir equol. Williamson-Hughes et al. (65) realizaram uma analise critica de estudos publicados e concluiram que os suplementos de isoflavonas contendo pelo menos 15mg de genisteina foram mais eficazes na reducao dos sintomas da menopausa. Jou et al. (27) realizaram um estudo clinico para avaliar o efeito da ingestao diaria de isoflavonas (135 mg) nos sintomas da menopausa. Apos seis meses de estudo, os autores concluiram que a suplementacao com isoflavonas era eficaz na reducao dos sintomas da menopausa (fraqueza, palpitacao, ondas de calor, transpiracao excessiva) somente nas mulheres produtoras de equol.

A concentracao de hormonios circulante e associada a densidade mamografica, um marcador de risco de cancer de mama. Estudo realizado com mulheres menopausadas mostrou que voluntarias produtoras de equol apresentavam densidade mamografica 39% inferior a das nao produtoras de equol. (19) Estudos clinicos indicam que individuos produtores de equol apresentam um perfil hormonal consistente com baixo risco de cancer de mama. (19) Segundo Bonorden et al., (10) as bacterias responsaveis pela conversao de daidzeina em equol tambem estariam envolvidas na reducao da circulacao entero hepatica de hormonios reprodutores e explicariam a relacao inversa entre capacidade de producao de equol e risco de cancer de mama.

A osteoporose e caracterizada por diminuicao da massa ossea e deterioracao da microarquitetura do tecido osseo, aumentando a fragilidade e o risco de fratura dos ossos. A reducao dos niveis de estrogenos durante a menopausa torna a mulher mais vulneravel a esse disturbio. (66) Varios estudos indicam que o equol apresenta a propriedade de inibir a perda de massa ossea, especialmente durante a menopausa. (61,68)

O equol possui uma estrutura nao planar, que confere a essa substAncia maior flexibilidade conformacional e possibilidade de exercer seus efeitos antioxidantes in situ. (43) Alem disso, e capaz de ativar a enzima oxido nitrico sintase e estimular a producao de NO, um agente vasodilatador, podendo atuar na prevencao de doencas vasculares. Estudo conduzido em ratos hipertensos evidenciou que o equol apresenta acao antioxidante na arteria basilar e preserva a atividade vasodilatadora na carotida. (26)

Modificacoes oxidativas da lipoproteina de baixa densidade (LDL) sao consideradas fatores de risco para o desenvolvimento de doenca aterosclerotica. O oxido nitrico atua, tambem, como um potente agente antioxidante de LDL e a quantidade de NO livre em relacao a outros agentes (especialmente especies reativas de oxigenio, como o radical superoxido--[O.sub.2]-) pode influenciar sua acao protetora. De acordo com os resultados obtidos por Hwang et al., (25) o equol e capaz de inibir a producao de radical superoxido ([O.sub.2.sup.-]) e aumentar os niveis de oxido nitrico livre (NO), prevenindo a oxidacao da LDL.

Ainda em relacao aos marcadores de risco cardiovascular, Clerice et al. (16) verificaram, em um estudo clinico randomizado e controlado por placebo, que a ingestao diaria de uma massa de soja enriquecida com isoflavonas resultou em reducao dos niveis de colesterol total, lipoproteina de baixa densidade (LDL) e de proteina C-reativa ultra-sensivel (PCRus), alem de melhorar a vasodilataccao fluxo-mediada da arteria braquial de homens e mulheres hipercolesterolemicos. Os efeitos beneficos relatados foram mais evidenciados nos individuos produtores de equol.

O equol tambem apresenta forte atividade antioxidante contra a peroxidacao lipidica induzida por radiacao UV A na pele de camundongos, sinalizando uma possivel utilizacao dessa substAncia como agente fotoprotetor. (64)

O consumo de soja e isoflavonas tem sido associado a baixa incidencia de hiperplasia benigna e cancer de prostata na populacao de paises asiaticos. Estudos clinicos, realizados com homens japoneses, coreanos e americanos, mostraram que, em comparacao aos individuos saudaveis, a porcentagem de individuos produtores de equol e significativamente superior na populacao asiatica e inferior nos pacientes portadores de cancer de prostata. (1,2)

A propriedade antiandrogenica do equol esta diretamente relacionada ao efeito protetor observado nesses estudos. Alguns orgaos reprodutores, como a prostata e o epididimo, dependem de hormonios androgenos para seu desenvolvimento e crescimento. No homem, a testosterona e convertida, pela acao da enzima 5[alpha]-redutase, em 5[alpha]-diidrotestosterona, principal hormonio responsavel pelo crescimento dos orgaos reprodutores. (56) O S-equol e considerado um potente antagonista da 5[alpha]-diidrotestosterona in vivo, impedindo a sua ligacao ao receptor androgeno e prevenindo o crescimento de tecidos dependentes desse hormonio, como a prostata e o epididimo. (31)

Segundo Lund et al., (30) a acao antiandrogenica do equol poderia beneficiar outras atividades androgeno-dependentes, como crescimento dos cabelos, saude, integridade da pele e alteracoes emocionais e comportamentais (ansiedade, capacidade de aprendizagem e memoria).

Apesar das fortes evidencias que apontam para a importAncia do equol na prevencao de doencas cronicas, alguns estudos nao foram capazes de comprovar a efetividade desse metabolito. (13,29,58) Entre as limitacoes dos estudos que procuram relacionar a capacidade de producao de equol aos efeitos beneficos das isoflavonas estao o pequeno numero de amostras utilizadas e o tratamento estatistico inadequado dos resultados.

CONCLUSOES

Os efeitos beneficos das isoflavonas tem sido atribuidos a capacidade individual de sintetizar equol a partir da daidzeina pela acao da microbita intestinal. A eficiencia biologica do equol e decorrente de sua maior afinidade por receptores estrogenicos, propriedade antiandrogenica e potente atividade antioxidante. (69)

Um aspecto critico, que permanece nao elucidado ate o presente momento, e a possibilidade de conversao de individuos nao produtores em produtores de equol atraves da modulacao da microbiota intestinal. A utilizacao de suplementos de equol, produzidos pela acao de bacterias especificas ou quimicamente sintetizados, tambem tem sido sugerida como uma opcao para populacoes nao produtoras dessa substAncia.

CAVALLINI, D. C. U.; ROSSI, E. A. Equol: biological activities and clinical importance of a isoflavone metabolite. Alim. Nutr., Araraquara, v. 20, n. 4, p. 677-684, out./dez. 2009.

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Daniela Cardoso Umbelino CAVALLINI * Elizeu Antonio ROSSI **

* Pos-Doutorado--Departamento de Alimentos e Nutricao--Faculdade de Ciencias Farmaceuticas--UNESP--14801-902-- Araraquara--SP Brasil. E-mail: daniducavallini@ig.com.br.

** Departamento de Alimentos e Nutricao--Faculdade de Ciencias Farmaceuticas--UNESP--14801-902--Araraquara--SP--Brasil.
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Title Annotation:Texto en Portuguese
Author:Cavallini, Daniela Cardoso Umbelino; Rossi, Elizeu Antonio
Publication:Alimentos e Nutricao (Brazilian Journal of Food and Nutrition)
Date:Oct 1, 2009
Words:5200
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