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Epilepsia mioclonica progresiva tipo Lafora y los casos diagnosticados en Costa Rica.

RESUMEN

Se presenta una revision bibliografica de los principales aspectos clinicos, patologicos y geneticos de la epilepsia mioclonica progresiva tipo Lafora. Se hace mencion a los casos de esta enfermedad diagnosticados en Costa Rica.

Palabras clave: enfermedad de Lafora, epilepsia mioclonica, Costa Rica.

Abstract: Lafora's progressive myoclonus epilepsy and diagnosed cases in Costa Rica. A review of the main clinical, pathologic and genetic aspects of progressive myoclonus epilepsy Lafora type was undertaken. The diagnosed cases of this disorder in Costa Rica are mentioned.

Key words: Lafora disease, myoclonic epilepsy, Costa Rica.

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La Enfermedad de Lafora (EL) es una epilepsia mioclonica progresiva con mal pronostico. El doctor Gonzalo Lafora se encontraba estudiando cerebros en autopsias de pacientes con epilepsia mioclonica y demencia, cuya edad de inicio habia sido antes de los diecinueve anos, cuando observo unas estructuras esfericas, con dos capas, a veces tan grandes como la neurona que las contenia (Lafora 1911). Estos corpusculos sirvieron despues para distinguir esta condicion de los otros tipos principales de epilepsia mioclonica, en los cuales no se encuentra, a saber: Enfermedad de Unverricht-Lundborg (Unberricht 1891, Lundborg 1903), sialidosis tipo I (Federico et al. 1980), citopatias mitocondriales (Fukuhara et al. 1980) y las formas adultas de la ceroidolipofuscinosis neuronal (Kufs et al. 1925).

El paciente tipico con EL es un joven normal que comienza a presentar uno o mas de los sintomas que se describiran a continuacion. Se pueden observar deprimidos y desempenarse mal en la escuela, o pueden sufrir una convulsion generalizada. Las convulsiones occipitales y mioclonicas son rasgos fundamentales de la enfermedad. La mioclonia (sacudida muscular subita) puede ser fragmentaria, simetrica o generalizada. Ocurre en el descanso y es exagerada por la agitacion, la accion o por la estimulacion fotica. La mioclonia usualmente desaparece con el sueno. Ocurren sucesiones de mioclonias masivas, las cuales imitan convulsiones generalizadas y durante las cuales se conserva la conciencia de manera relativa (Van Heycop Ten Ham 1974, Roger et al. 1967, Roger et al. 1992). La mioclonia es la primera razon para la dependencia temprana de una silla de ruedas anterior a cualquier deficit motor. Las convulsiones occipitales con mucha frecuencia se presentan con ceguera transitoria, alucinaciones visuales simples o complejas, convulsiones fotomioclonicas o fotoconvulsivas o migrana clasica con escotomatas centelleantes (Van Heycop Ten Ham 1974, Roger et al. 1983, Roger et al. 1992).

En la mayoria de los pacientes, la enfermedad se establece entre los 12 y los 17 anos, pero muchos pueden presentar convulsiones aisladas mucho antes, durante la infancia o la ninez (Van Heycop Ten Ham 1974, Roger et al. 1992, Acharya et al. 1995, Minassian 2000b). Muy raramente la enfermedad, que empeora progresivamente, comienza alrededor de los 6 anos (Roger et al. 1992, Minassian 2000b). Una vez iniciada, tiene una tasa variable de empeoramiento clinico, el cual depende de la severidad de la epilepsia. Las convulsiones y la mioclonia responden temporalmente al tratamiento, pero gradualmente llegan a ser intratables. La frecuencia de las convulsiones generalizadas es variable, pero todos los pacientes desarrollan mioclonias casi continuas durante las horas de vigilia y convulsiones frecuentes del lobulo occipital. Se produce demencia progresiva, agitacion, sicosis, agotamiento muscular y fallo respiratorio (Van Heycop Ten Ham 1974, Delgado Escueta et al. 2001, Ganesh et al. 2002b). La disartria y ataxia aparecen temprano durante el transcurso de la enfermedad, pero la espasticidad se establece solo en los estados mas tardios. A mitad de los anos veinte la mayoria de los pacientes presentan mioclonias continuas, estan en un estado vegetativo y deben ser alimentados por sonda. Algunos logran mantener relaciones minimas con la familia, tales como reflejos parecidos a sonrisas despues de que se les halaga. Los pacientes que no son alimentados por sonda tienen aspiraciones frecuentes debido a las convulsiones y es comun que mueran debido a una neumonia por broncoaspiracion (Minassian 2002). Se presenta un proceso no-opoptotico inusual de neurodegeneracion caracterizado por una desintegracion generalizada de las organelas celulares (Van Heycop Ten Ham 1974, Ganesh et al. 2002a). La muerte sobreviene alrededor de 10 anos despues del comienzo de la enfermedad (Van Heycop Ten Ham 1974, Delgado Escueta et al. 2001, Ganesh et al. 2002b).

Los sintomas clinicos son precedidos por anormalidades en el electroencefalograma, como se ha observado en los hermanos jovenes de los casos confirmados (Van Heycop Ten Hato 1974, Minassian 2000b).

PATOLOGIA

En la biopsia de cerebro, higado, musculo y piel se detecta la presencia de los cuerpos de Lafora (CL) (Lafora 1911, Lafora y Gluck 1911, Harriman y Millar 1955, Roger et al. 1967, Van Heycop Ten Ham 1974, Nishimura et al. 1980, Roger et al. 1983, Busard et al. 1986, Busard et al. 1987, Kobayashi et al. 1990, Roger et al. 1992, Berkovic et al. 1993, Drury et al. 1993, Acharya et al. 1995, Minassian et al. 1996, Cavanagh 1999, Minassian et al. 2000b), pero son mas abundantes en los organos con un metabolismo mayor de la glucosa: cerebro, corazon, higado y musculo esqueletico (Van Heycop Ten Ham 1974), y son mas prominentes en el higado y el musculo (Harriman y Millar 1955, Nishimura et al. 1980, Carpenter y Karpati 1981, Busard et al. 1987).

Los cuerpos de Lafora se encuentran en el Sistema Nervioso Central principalmente en las neuronas (Van Heycop Ten Ham 1974, Cavanagh 1999). Su ambito de tamano va de 3 a 40 [micron] y a menudo ocupan todo el citoplasma. Tienen un centro denso y una periferia menos densa y se tinen intensamente con PAS. Esa tincion tambien revela granulos pequenos semejantes a polvo que estan compuestos del mismo material que los cuerpos de Lafora mas grandes. Estos ultimos estan cerca del nucleo y los granulos parecidos a polvo dentro de las dendritas. Se ha estimado que el tamano acumulado de los granulos dendriticos excede al de los cuerpos de Lafora cercanos al nucleo. Los axones raramente contienen cuerpos de Lafora o acumulaciones positivas para la reaccion de PAS (Cavanagh 1999). La reaccion positiva con PAS indica un contenido importante de carbohidrato. Los estudios bioquimicos han mostrado que los cuerpos de Lafora son agregados de fibras compuestas de unidades repetitivas de glucosa (poliglucosanos). Estos se diferencian del glucogeno en que pierden el patron de ramificacion normal, el cual le permite al glucogeno entrar en suspension en el citoplasma, ademas estan densamente empacados, son insolubles y estan fosforilados (Yokoi y Austin 1968, Sakai et al. 1970, Yokoi et al. 1975). Los cuerpos de Lafora tambien contienen hasta un 30% de proteina no caracterizada (Sakai et al. 1970). Su estudio por medio de microscopio electronico indica que estan hechos de fibras cortas de 50 a 100 A. de diametro. Muchas fibras parecen estar en asociacion fisica con el reticulo endo-plasmatico o los ribosomas (Collins et al. 1968, Toga et al. 1968).

Lo mas probable es que los CE se originen por un defecto en el metabolismo del glucogeno, porque no hay otra fuente de polimeros de glucosa en los tejidos animales (Roger et al. 1967, Collins et al. 1968, Toga et al. 1968, Sakai et al. 1970, Nikaido et al. 1971, Nishimura et al. 1980, Robitaille et al. 1980, Hays et al. 1981, Baumann et al. 1983, Roger et al. 1983, Busard y Renier 1986, Busard et al. 1987, Kobayashi et al. 1990, Berkovic et al. 1993, Drury et al. 1993, Cavanagh 1999, Minassian et al. 2000b, Minassian et al. 2001).

Se ha encontrado que el glucogeno se encuentra incrementado en el cerebro y musculos de los pacientes con Enfermedad de Lafora (Yokoi et al. 1968, Gambetti et al. 1971). Un estudio bioquimico de los cuerpos de Lafora mostro que difieren muy poco en su composicion quimica con respecto a los cuerpos amiloideos (Sakai et al. 1970). Estos ultimos son mas destacados en el sistema nervioso saludable de la persona vieja y en otras especies (Cavanagh 1999). Aunque se encuentran presentes en las neuronas, los cuerpos amiloideos se encuentran principalmente en los astrocitos y en las celulas gliales. Por otra parte, los cuerpos de Lafora se encuentran siempre presentes en las neuronas (Van Heycop Ten Ham 1974, Ganesh et al. 2002a).

En el musculo los cuerpos de Lafora estan encerrados dentro de una membrana (Carpenter et al. 1974). En el higado, la presencia de una membrana es motivo de controversia (Nishimura et al. 1980, Carpenter y Karpati 1981). En el cerebro, la mayoria de investigadores han informado que se encuentran libres en el citoplasma (Gambetti et al. 1971, Carpenter y Karpati 1974, Neville et al. 1974, Van Heycop Ten Ham 1974, Busard et al. 1987). Cajal y colaboradores (1975) afirmaron que durante las fases tempranas de su maduracion, los cuerpos de Lafora estan encapsulados dentro de una estructura membranosa. En la piel, los cuerpos de Lafora pueden ser encontrados en las celulas mioepiteliales tanto de las glandulas ecrinas como apocrinas, pero su localizacion predominante es en las celulas ductales de las ecrinas y no de las segundas (Carpenter y Karpati 1981). La axila esta llena de glandulas apocrinas y por lo tanto no ofrece ventaja, respecto a las biopsias tomadas en otros sitios. De esta manera es preferible evitar tomar biopsias de esa zona. La biopsia puede ser negativa debido a un error en la toma de la muestra (Drury et al. 1993, Minassian et al. 2000b). Una biopsia muscular negativa no es infrecuente, pero una biopsia de piel negativa es rara (Carpenter y Karpati, 1981, Busard et al. 1987).

Los ratones enfermos con EL presentan, en los estados tempranos, una difundida degeneracion de las celulas nerviosas, en ausencia de los cuerpos de Lafora. Esto sugiere que la EL es un trastorno neurodegenerativo primario y que los cuerpos de Lafora no juegan un papel primario en la epileptogenesis (Ganesh et al. 2002a). En este sentido es importante senalar que los pacientes con enfermedad adulta de los cuerpos de poliglucosano, tienen muchas de estas inclusiones, pero no presentan epilepsia ni mioclonias (Robitaille et al. 1980). En su lugar desarrollan de forma progresiva deficits motores y sensoriales junto con demencia, un subgrupo de rasgos que son vistos en los pacientes con EL y que estan tambien asociados con el proceso de envejecimiento (Cavanagh 1999). Lo anterior lleva a suponer que la acumulacion de los poliglucosanos en las neuronas es lo que llevaria al desarrollo de estos sintomas (Ganesh et al. 2004). Se considera que el material acumulado en la epilepsia de Lafora es patogenico, debido al inicio retardado de la enfermedad y a su avance progresivo (Minassian 2002).

GENETICA

La Enfermedad de Lafora es de herencia autosomica recesiva y con pocas excepciones los pacientes siguen un curso clinico homogeneo, a pesar de la heterogeneidad genetica de la enfermedad (Minassian et al. 1999). Se han informado unos poquisimos casos de pacientes que han presentado una evolucion progresiva mas rapida (Van Heycop Ten Han 1974, Minassian 2001, Al Otaibi et al. 2003).

El primer gen identificado como responsable de la Enfermedad de Lafora fue llamado EPM2A y fue mapeado en el cromosoma 6q24 (Serratosa et al. 1995, Sainz et al. 1997), se identifico utilizando un ensayo estandar de clonacion posicional (Minassian et al. 1998, Serratosa et al. 1999) y toda su region codificante fue caracterizada (Ganesh et al. 2000). Esta compuesto por cuatro exones y da lugar a una proteina de 331 aminoacidos llamada Laforina. El analisis de la secuencia de la Laforina mostro que la mitad que posee el extremo N terminal contiene una region de union con carbohidrato (Minassian et al. 2000b, Ganesh et al. 2001) que se une al glucogeno in vitro (Ganesh et al. 2002b). Esta y otras regiones de union con carbohidratos son secuencias conservadas evolutivamente que se encuentran en una variedad de proteinas desde los procariotas hasta los humanos y digieren o bien interactuan con varios carbohidratos, entre los que se incluye al almidon y al glucogeno. La Laforina no muestra homologia con ninguna otra proteina conocida y ademas contiene un motivo de consenso para fosfatasa tirosinica proteica en su extremo carboxilico. Los estudios funcionales revelan que la Laforina es una fosfatasa activa con especificidad doble. (Ganesh et al. 2000). Ambos dominios se encuentran tambien presentes en los ortologos del raton y la rata, lo cual sugiere su conservacion funcional en los mamiferos (Ganesh et al. 2001).

La localizacion subcelular de la Laforina fue establecida en cultivo de tejidos no neuronales. Se la encontro situada en el Reticulo Endoplasmatico (Ganesh et al. 2000, Minassian et al. 2001) y en la membrana plasmatica (Minassian et al. 2001). Probablemente no es una (proteina de membrana integral, porque pierde algunos de los supuestos dominios transmembrana (Minassian et al. 2000b), ni tampoco es una proteina residente dentro del Reticulo Endoplasmatico, porque carece de un peptido senal para el mismo (Minassian et al. 2000b). Se encontro que en el Reticulo Endoplasmatico la Laforina esta situada en los ribosomas en una interaccion proteina-proteina con componentes ribosomicos no identificados (Ganesh et al. 2000).

El gen EPM2A codifica dos isoformas de la proteina que surgen por medio de un procesamiento alternativo del ARN y comparten un segmento comun extenso, pero difieren en sus extremos C terminales (Minassian et al. 1998). El segmento comun consiste de una region para la union con los carbohidratos (Minassian et al. 2000b) y un dominio con doble especificidad fosfatasica (Ganesh et al. 2000, Minassian et al. 2000a, 2001). La isoforma A se localiza en el reticulo endoplasmatico rugoso (Ganesh et al. 2000, Minassian et al. 2001) y se une al glucogeno (Wang et al. 2002). La isoforma B se localiza en el nucleo (Ganesh et al. 2002c) donde se une al glucogeno y en ambos casos sus substratos fosfatasicos son desconocidos. Hasta el momento todas las mutaciones que causan Enfermedad de Lafora han sido localizadas en el segmento comun a ambas isoformas. Ianzano et al. (2004) encontraron que la patobiologia de la enfermedad se debe a un trastorno funcional de la isoforma A. Ellos identificaron seis nuevas mutaciones, una de las cuales c.950insT, es la primera mutacion especifica de la isoforma citoplasmatica de la Laforina, lo cual la implica como una de las causas de la enfermedad. Ademas, aunque conservo su localizacion en el reticulo endoplasmatico, poseia una drastica reduccion en su actividad fosfatasica. Los datos aportados por estudios recientes muestran que la alteracion de la actividad fosfatasica de la Laforina es fundamental para la patogenesis de la enfermedad (Ianzano et al. 2004).

La Laforina pertenece a un grupo de mas de 500 miembros de proteinas reguladoras que ajustan las funciones de sus substratos regulando el estado de fosforilacion de algunos residuos claves de tirosina (Denu et al. 1996, Tonks y Neel 1996, Hafen 1998, Martell et al. 1998). Todas estas enzimas contienen el motivo de la secuencia de aminoacidos HCxxGxxRS/T, usualmente en la mitad carboxi terminal (x representa cualquier aminoacido) (Denu et al. 1996). Este motivo y las secuencias circunvecinas forman el dominio catalitico utilizado en la reaccion fosfatasica (Tonks y Neel 1996). Aunque todas ellas utilizan el mismo mecanismo catalitico, cada una tiene solo unos pocos sustratos blanco. Esta especificidad es usualmente conferida por la mitad del extremo amino, cuya secuencia es unica para una enzima en particular (Hafen 1998). Estas proteinas con doble especificidad pueden ejercer su funcion reguladora desfosforilando no solo a la tirosina sino tambien a la serina y a la treonina (Martell et al. 1998).

Se conoce poco acerca del papel de la Laforina en el metabolismo del glucogeno, sobre la integridad neuronal y la epilepsia, asi como acerca de sus proteinas asociadas o sustratos (Ianzano et al. 2003)

Con respecto al papel de la Laforina en la patogenesis de la EF se plantea la posibilidad de su participacion en la regulacion de la excitabilidad neuronal mediada por la insulina (Abbott et al. 1999, Zhao et al. 1999, Man et al. 2000). En el cerebro, la insulina esta ademas involucrada en la regulacion de la transmision sinaptica. El receptor de la insulina esta localizado en las dendritas y en otros sitios terminales postsinapticos en el cuerpo de la neurona. Una quinasa de la tirosina, es la que regula los receptores AMPA y GABA-A en la sinapsis, cuando es activada por la insulina. (Abbott et al. 1999, Zhao et al. 1999, Man et al. 2000). No se conoce, hasta que punto esta accion de la insulina diverge hacia sus varias vias. Es posible que la Laforina actue sobre un punto comun, influyendo ambas, por lo tanto, sobre el metabolismo del glucogeno, lo cual resultada en la produccion de los Cuerpos de Lafora y la transmision sinaptica mediada por la insulina dada lugar a la epilepsia (Minassian 2002).

La ramificacion del glucogeno requiere la accion coordinada de varias enzimas, cuyos defectos pueden ser de importancia para la EL. Existen cuatro enzimas citoplasmaticas que actuan directamente sobre la particula de glucogeno. La glucogeno sintasa anade unidades de glucosa-6-fosfato para alargar un hilo de glucogeno. La enzima ramificante del glucogeno detecta el alargamiento y transfiere seis o mas residuos de glucosa del extremo de la cadena larga a otros segmentos de la particula, de este modo mantiene su redondez y previene la elongacion asimetrica de las ramas. Con respecto a su catabolismo, cuando se requiere glucosa la glucogeno fosforilasa remueve una unidad a la vez y se detiene y separa cuando quedan cuatro unidades. La enzima desramificante remueve este tetrasacarido y lo coloca en una cadena mas larga, para su posterior digestion por la glucogeno fosforilasa (Chen y Burchell 1995).

Debido al orden en que actuan las enzimas catabolicas, no se esperaria que sus deficiencias o hiperactividades resultaran en cadenas de glucogeno asimetricas largas (poliglucosanos). Al contrario, las enzimas anabolicas necesitan actuar de una manera equilibrada determinada. El alargamiento desbalanceado de la cadena debido a una ramificacion inadecuada, resultaria en la produccion de poliglucosanos, como fue propuesto por DiMauro et al. en 1971. Raben et al. (2000), proporcionaron respaldo a la teoria de DiMauro et al. (1971). Ellos realizaron un experimento en el cual utilizaron un raton "knockout" que expresaba de manera tardia la enfermedad de Pompe. El cruce de ese raton con un raton transgenico que sobreexpresaba la glucogeno sintasa en el musculo esqueletico, produjo descendientes que desarrollaron Enfermedad de Pompe a una edad mas temprana, pero que ademas acumularon cuerpos tipicos de poliglucosano en el musculo. De esta manera se mostro que un nivel aumentado de glucogeno sintasa, en presencia de un nivel normal de la enzima ramificante del glucogeno, conduce a una acumulacion de poliglucosano.

La glucosa-6-fosfato es el activador alosterico mas potente de la glucogeno sintasa (Villar-Palasi 1997). Ademas su actividad esta estrechamente regulada a traves de fosforilacion en varios residuos especificos de serina. Este estado de fosforilacion puede ser afectado por varias quinasas y fosfatasas, entre las cuales estan la quinasa de la caseina I y II, la quinasa dependiente del cAMP, la glucogeno sintasa quinasa y la protein-fosfatasa-1 (Roach et al. 1991). Estas enzimas son a su vez reguladas por fosforilacion (Roach et al. 1991, Woodgett 1994) y son probablemente elementos corriente abajo de vias de senales de transduccion iniciadas por la insulina, glucagon, hormonas adrenergicas y otros factores. La Laforina por ser una fosfatasa tirosinica proteica podria estar involucrada en la fosforegulacion de las anteriores u otras enzimas que controlan a la glucogeno sintasa. No se espera que la Laforina actue directamente sobre la glucogeno sintasa porque la desfosforilacion inhibe a esta ultima (Roach et al. 1991).

Las quinasas y fosfatasas que controlan la actividad de la glucogeno sintasa son enzimas multiproposito empleadas por muchas cascadas celulares de transduccion de senales. A traves de la union con proteinas especificas, que las llevan al sitio en el cual son requeridas, adquieren especificidad para realizar funciones particulares, como por ejemplo el control de la actividad de la glucogeno sintasa. Ejemplos de esto lo constituyen varias proteinas de union con protein-fosfatasas-1 que contienen regiones para la union con carbohidratos que dirigen a la protein-fosfatasa-1 a la glucogeno sintasa sobre la particula de glucogeno (DiMauro et al. 1971). Es importante senalar que la Laforina tambien contiene una region para la union con carbohidratos, similar a los correspondientes de las fosfatasas proteicas.

La particula de glucogeno y su glucogeno sintasa estrechamente unida a el (DiMauro et al. 1971, Chamlian et al. 1989) la glucogeno sintasa quinasa (Angenstein et al. 1998), la protein-fosfatasa-1 (Liu y Brautigan 2000) y la Laforina, se asocian con el Reticulo Endoplasmatico. Por lo tanto, se dan en ese lugar las condiciones fisicas para que ocurran interacciones que podrian resultar en una hiperfuncion de la glucogeno sintasa asociada al Reticulo Endoplasmatico y las deposiciones de poliglucosanos asociados a este que se observan en la EL (Minassian 2002).

Al igual que sucede en los humanos, los mutantes nulos para el gen Epm2a en los ratones, desarrollan cuerpos de Lafora, neurodegeneracion, ataxia, epilepsia mioclonica y respuesta deteriorada en el comportamiento (Ganesh et al. 2002a). Los cuerpos de Lafora en ratones afectados aumentan de tamano y numero con la edad. Las regiones mas afectadas incluyen el hipocampo, cerebelo, corteza cerebral, talamo y el tallo cerebral, lo cual se correlaciona con los sitios de expresion de la Laforina (Ganesh et al. 2001, Ganesh et al. 2002a). Debido a que los cuerpos de poliglucosano son producidos normalmente en las celulas nerviosas (Cavanagh 1999) y a que la Laforina se une al glucogeno in vitro (Ganesh et al. 2002b) se postulo que la Laforina podria intervenir en la disposicion de los cuerpos de Lafora por union directa a ellos (Ganesh et al. 2002a). En el estudio publicado por Ganesh et al. (2004) se demostro que esto realmente ocurre. Ellos tambien ensayaron in vitro los efectos de cinco de las mutaciones con sentido equivocado, sobre la afinidad de la Laforina por los cuerpos de Lafora. De ellas solo una de las mutaciones (W32G) afecto la union con cuerpos de Lafora purificados. Con base en esas observaciones propusieron la existencia de una via metabolica del glucogeno mediada por la Laforina, que regula la distribucion de las inclusiones patogenicas de poliglucosanos (Ganesh et al. 2004). La proteina mutante W32G, mostro menor afinidad tanto para el glucogeno como para los cuerpos de Lafora, lo cual implica que el mecanismo de union a ambos es identico y que la mutacion afecto la conformacion proteica, produciendo una perdida de su funcion (Ganesh et al. 2004).

Hasta el ano 2000, se habian descrito mas de 36 mutaciones distintas en la region codificante del gen EPM2A (Minassian et al. 1998, Serratosa et al. 1999, Gomez-Garre et al. 2000, Minassian et al. 2000a, Minassian et al. 2000b, Ganesh et al. 2002b). 13 de los 14 aminoacidos afectados por mutaciones inactivantes con sentido equivocado, estan conservados en todas las laforinas animales descritas. La region mas sobresaliente, en este sentido, es el area del dominio que se une a los carbohidratos (aminoacidos 1-119). Ganesh et al. (2004) encontraron que al menos cuatro mutaciones con sentido equivocado, en el dominio de union a los carbohidratos de la Laforina, no influyen sobre su afinidad por el glucogeno y los cuerpos de Lafora. Esto podria significar que ese dominio podria tambien estar involucrado en otros procesos celulares y que las mutaciones sin sentido en el mismo, podrian afectar algunas de esas funciones. En un estudio anterior se mostro que el mutante R108C de ese dominio no se pudo unir con los poliribosomas (Ganesh et al. 2002b), demostrando que esa region tiene multiples funciones.

Las mutaciones localizadas en el exon 1 del gen EPM2A parecen estar asociadas con un subfenotipo que consiste en un deficit cognitivo de inicio temprano (Ganesh et al. 2002b).

Segun Ganesh et al. (2004), su hallazgo de que la Laforina se une con los cuerpos de Lafora hace surgir modelos interesantes acerca de la patogenesis de la enfermedad. Los poliglucosanos neuronales parecen ser producidos normalmente en el sorna y migran hacia los axones donde se acumulan, agrandan con la edad y llegan a ser detectables microscopicamente (Cavanagh 1999). Su destino final es desconocido, pero existen evidencias que sugieren que las inclusiones son transferidas a la neuroglia (Cavanagh 1999, Powel et al. 1979). Se postula su pasaje al fluido cerebroespinal como la ultima ruta de desecho del poliglucosano (Cavanagh 1999). La Laforina por su afinidad al glucogeno, podria unirse a las inclusiones de poliglucosano y facilitar su transporte fuera de la neurona. Otra alternativa es que podria facilitar la degradacion de las inclusiones de poliglucosano, reclutando factores que estan involucrados en el metabolismo del glucogeno, por ejemplo la glucogeno sintasa (Wang et al. 2002). Si no hay Laforina o ha perdido su funcion, las inclusiones de poliglucosano podrian detenerse en las neuronas y agrandarse para formar cuerpos de Lafora en una edad temprana (Ganesh et al. 2004). Como ya se menciono, las propiedades bioquimicas de los cuerpos de Lafora son casi las mismas de los cuerpos amiloideos que se forman durante el envejecimiento. Esto sugiere que probablemente ambos se originan por el mismo mecanismo (Sakai et al. 1970). Ambas inclusiones son ubiquitinadas y positivas para productos finales con glicacion avanzada. Eso sugiere que estas moleculas de azucar polimerizadas forman la base para atrapar y secuestrar productos de dano oxidativo y productos no degradables (Iwaki et al. 1996, Schmith et al. 2000, Ganesh et al. 2002).

Recientemente se publico el hallazgo de otro gen asociado con la EL llamado NHLRC 1 (EPM2B), en el cromosoma 6p22.3 y que posee un solo exon (Chan et al. 2003a). Este gen tiene todos los rasgos propuestos de la secuencia de consenso de un sitio de inicio de la traduccion eucariotico en su extremo 5' y dos senales de poliadenilacion en su extremo 3'. El analisis con Northern-Blot indico la presencia de NHLRC1 en la forma de dos transcritos de 1.5 kb y 2.4 kb, en todos los tejidos analizados, que incluyo subregiones especificas del cerebro. NHLRC1 codifica una proteina de 395 aminoacidos, llamada Malina. Esta tiene dedos de zinc del tipo RING y seis dominios repetidos NHL de interaccion proteina-proteina. El motivo dedos de zinc RING (C-X2-C-X16-C-X1-H-X2-C-X2-C-X13-C-X2-C) entre los residuos 26 y 71, consistente con la secuencia senal (C-X2-C-X9-39-C-X 1-3-H-X2-3-H-X2C-X4-48-C-X2-C) del tipo RING-HC (Freemoht 2000). La presencia de dedos de zinc R1NG predice una funcion de ubiquitin-ligasa E3 (Freemont 2000, Hatakeyana y Nakayama 2003). La union E3 es la etapa final de la via de la ubiquitina, que transfiere ubiquitina desde E2, ya sea directamente o a traves de proteinas adaptadoras, a substratos especificos para ser iniciados para su remocion por el sistema proteosomico (Hatakeyana y Nakayama 2003). Se identificaron (Chan et al. 2003b) seis motivos NHL (Slack y Ruvkun 1998) basandose en un motivo de aproximadamente 44 residuos ricos en glicina y aminoacidos hidrofobicos depositados con un grupo de residuos cargados. Se secuencio el gen NHLRC1 en una cohorte de 34 probandos con EL que no poseian mutaciones en el gen EPM2A (Chan et al. 2003b). Se identificaron 17 diferentes alteraciones en la secuencia del ADN en 26 familias, que no estuvieron presentes en 100 cromosomas de control. Entre ellas se encontraban ocho deleciones y una insercion que producian cambios en el marco de lectura (frameshift), siete mutaciones con sentido equivocado y una sin sentido, en forma recesiva homocigota (18 familias) o heterocigota compuesto (8 familias). Las cuatro familias Canadienses-Francesas portaban cambios homocigotos 76T [flecha diestra] A que producian una sustitucion de cisteina por senna, en uno de los siete residuos de serina conservados esenciales para la habilidad de union al zinc de los dedos R1NG. Otra familia portaba una delecion homocigota de 2 pares de bases (1048-1049 delGA) que producia un cambio en el arreglo de lectura despues del dominio quinto NHL. Al igual que la Laforina se localiza en el Reticulo Endoplasmatico. La Malina esta probablemente involucrada por interaccion a traves de sus dominios NHL, seguido por la remocion mediada por la ubiquitina de blancos reguladores, y tiene el rol crucial, junto con la Laforina, de resguardar a las neuronas de los cuerpos de Lafora y de la epilepsia (Chan et al. 2003b).

En la cohorte de 102 familias con EF que ha sido estudiada hasta el momento por Chan et al. (2004b) el 48% han presentado mutaciones en el gen EPM2A y 40% en EPM2B. El 12% restante o poseen mutaciones en regiones no codificantes de estos dos genes, que no han podido ser identificadas con los metodos utilizados, o tienen mutaciones en otro(s) gen(es) (Chan et al. 2004b). La utilizacion del analisis de haplotipos y ligamiento genetico, en los miembros de una familia con varios afectados, les permitio mostrar la posible existencia de un tercer locus.

La presencia de los cuerpos de Lafora en esta enfermedad, indica la existencia de una via bioquimica, aun desconocida, relacionada con el metabolismo del glucogeno, cuyos bloqueos resultan en la produccion de acumulaciones celulares parecidas al almidon. Hasta ahora se han identificado cinco componentes de esta via: la Laforina (Minassian et al. 1998), la Malina (Chan et al. 2003b), y tres proteinas que interactuan con la Laforina: EPM2AIP1 (Ianzano et al. 2003), HIRIP5 (Ganesh et al. 2003) y R5 (Fernandez-Sanchez et al. 2003).

El gen EPM2AIP 1 posee un gran exon de 1824 nucleotidos y tiene regiones alternativas 3' no traducidas. Fue mapeado en el cromosoma 3p22.1. La proteina que codifica es de funcion desconocida. Los estudios realizados mostraron que se encuentra localizada junto con la Laforina en el mismo compartimiento celular en el cual se depositan los poliglucosanos de la EF. La Laforina se une al glucogeno por medio de una region de union con los carbohidratos de su extremo carboxil (Wang et al. 2002, Minassian et al. 2000b). La proteina del gen EPM2AIP 1 no contiene un motivo conocido de union para los carbohidratos y probablemente no interactua directamente con el glucogeno. No obstante, contiene varios sitios de fosforilacion y puede por lo tanto interactuar con la propiedad fosfatasica de la Laforina. En dicho estudio se encontro que las variantes deletadas de la Laforina, que perdian los dominios de union con los carbohidratos o fosfatasas, suprimian la union con EPM2AIP 1. Esto indica que se requiere una Laforina intacta para que se produzca la interaccion. El analisis del nuevo gen EPM2AIP1 se realizo en pacientes con EF que no poseian mutaciones en el gen EPM2A, ni en el primero, lo cual demostro que este nuevo gen no fue el causante de la enfermedad en estos pacientes (Ganesh et aL 2003, Ianzano et al. 2003).

La Laforina interactua con la HIRIP5, que es una proteina conservada filogeneticamente poseedora de un dominio tipo NifU. Los ensayos in vitro e in vivo mostraron que la interaccion es especifica y que la Laforina usa probablemente su dominio N-terminal CBD-4 para interaccionar con el dominio C-terminal tipo NifU de la proteina HIRIP5. Esta ultima es una proteina citosolica y es expresada ubicuamente, lo que podria reflejar una funcion homeostatica. La presencia de un dominio tipo NifU en esta proteina hace surgir la posibilidad de que pueda estar involucrada en la homeostasis del hierro. Aunque el significado de la interaccion entre HIRIP5 y la Laforina todavia no se conoce totalmente, debido a que la Laforina desfosforilo a la proteina HIRIP5 in vitro, la proteina HIRIP5 se visualiza como una companera de union a la Laforina y podria contribuir a entender la patologia de la Enfermedad de Lafora (Ganesh et al. 2003).

La proteina R5 esta bien estudiada y es esencial para el metabolismo del glucogeno. Se encarga de transportar y estabilizar a la glucogeno sintasa sobre la particula del glucogeno (Fong et al. 2000). Esto resulta en la actividad coordinada con la enzima de ramificacion del glucogeno. La sintasa elonga los hilos de glucogeno y la enzima de ramificacion los mueve a sitios de ramificacion apropiados, para mantener el crecimiento esferico del glucogeno y evitar la formacion, por medio de la sintasa, de cadenas largas con una ramificacion irregular (poliglucosanos) (Minassian 2002). La Laforina se une a los poliglucosanos y a estos y al almidon preferentemente que al glucogeno (Chan et al. 2004a). Esto indica que una de las funciones de la Laforina probablemente comienza despues de la aparicion de los poliglucosanos (Chan et al. 2004a). Se ha propuesto que la Laforina esta involucrada en el control de la calidad de la sintesis del glucogeno. Ella reconoce las estructuras de poliglucosano que aparecen durante la sintesis del glucogeno e inicia por medio de su dominio fosfatasico, mecanismos para oponerse a su continua formacion o promueve su eliminacion. Podria tambien interferir fisicamente con la actividad de la glucogeno sintasa (Chan et aL 2004a). Se ha mostrado que su union con R5 le ocupa las regiones de union a ella y la de union al glucogeno (Fernandez 2003), y por lo tanto dispersaria el complejo R5-glucogeno sintasa necesario para una extension adicional del hilo de glucogeno. Los cuerpos de Lafora se forman en muchos tejidos. En las neuronas se acumulan alrededor del nucleo y en las dendritas, pero no se presentan en los axones (Cavanagh 1999). La acumulacion de cuerpos de Lafora en numero suficiente de dendritas alrededor de los diez anos, es probablemente una causa importante del inicio y progreso de la epilepsia (Minassian 2002). Surge la pregunta de que media la acumulacion dendritica de la Laforina y de si hay alguna funcion del metabolismo del glucogeno que segrega de una manera similar. La glucosa-6-fosfatasa es muy rica en el Reticulo Endoplasmatico dendritico (Broadwell y Cataldo 1983) y esta ausente en el axonal (Broadwell y Cataldo 1984). Eso desvia la glucosa-6-fosfato hacia el Reticulo Endoplasmatico, lejos de la glucogeno sintasa. La glucosa-6-fosfato es tanto el sustrato como el activador alosterico de la glucogeno sintasa, y los descensos en su concentracion tienen el efecto mas poderoso sobre la reduccion de la actividad de la glucogeno sintasa (Villar-Palasi y Guinovart 1997). Otro rasgo de las dendritas que podria subyacer sobre el envio de la Laforina a esos sitios, es que las dendritas poseen ribosomas y los axones no (Steward y Banker 1992). En experimentos realizados con cultivo de tejidos, la Malina tambien se localizo en el Reticulo Endoplasmatico (Chan et al. 2004a). Los cuerpos de Lafora estan ubiquitinados (Ganesh et aL 2002a). Es posible que la Malina realiza ese proceso bajo la influencia de la Laforina. Otra alternativa es que la Malina puede ubiquitinar enzimas de la sintesis del glucogeno (por ejemplo la sintasa) y dirigirlas hacia la degradacion mediada por ubiquitina (Chan et al. 2004a). La malina a traves de sus dominios NHL, seguido por una remocion de blancos reguladores mediada por ubiquitina, tiene junto con la Laforina, el papel fundamental de resguardar a las neuronas contra los cuerpos de Lafora y la epilepsia (Chan et al. 2003b). Por lo tanto, se considera que la Enfermedad de Lafora surge por una remocion inadecuada de los poliglucosanos y su subsiguiente acumulacion en las dendritas, produciendo un trastorno de la funcion sinaptica neuronal (Chan et al. 2003b).

En Costa Rica se han descrito cuatro casos, pertenecientes a dos matrimonios consanguineos, residentes en Zarcero, provincia de Alajuela. Estas dos familias ademas tenian ancestros comunes (Solis 2000), lo que implica el papel de la consanguinidad en la aparicion de la enfermedad. Unos anos despues de la muerte de esos afectados se presento un nuevo caso, con una evolucion mas rapida y severa, en un matrimonio entre otros dos habitantes del mismo pueblo, sin parentesco aparente con las dos familias anteriores. El mismo fue diagnosticado por un medico patologo, mediante el hallazgo de los cuerpos de Lafora (M. Vargas del Hospital San Juan de Dios, com. pers.). Proximamente sera publicado con detalle. El grupo de investigacion dirigido por el Dr. Berghe Minassian de Canada, esta realizando la caracterizacion molecular de la(s) mutacion(es) presente(s) en Costa Rica.

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Recibido 21-XI-2003. Corregido 29-VIII-2004. Aceptado 31-VIII-2004.
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Author:Solis, Virginia
Publication:Revista de Biologia Tropical
Date:Sep 1, 2004
Words:9454
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