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Epigenetique: un lien entre l'environnement et le genome.

Epigenetic: a link between environment and genome

Chaque annee, le nombre de deces associes au suicide surpasse celui occasionne par les guerres et les homicides combines, ce qui place le suicide comme une des causes de deces les plus importantes. En depit de l'importance de ces faits, et des pertes majeures encourues par la suite en termes de productivite, le probleme du suicide demeure. L'Organisation mondiale de la sante estime que le suicide representera plus de 2,5 % du fardeau associe a la maladie mentale en 2020 (WHO, 2004; WHO, 2006).

Le suicide est un probleme complexe. Cette complexite emerge de l'aspect multifactoriel du suicide. En effet, le suicide resulte de l'interaction entre des facteurs distaux et proximaux, eux-memes se definissant comme des facteurs sociodemographiques, genetiques, et environnementaux entre autres (Turecki et al., 2012). Si l'ensemble de ces facteurs a fait l'objet d'etudes approfondies, l'impact des facteurs environnementaux sur l'evolution de la sante mentale gagne de plus en plus d'importance. Et de fait, la question est importante : Comment les evenements qui surviennent au cours de l'enfance peuvent-ils modifier lees comportements a l'age adulte et augmenter le risque de developper un probleme de sante mentale?

Avec une prevalence estimee variant entre 25 % et 45 % en fonction de la definition, l'abus durant l'enfance represente un des facteurs de risque les plus fortement associes aux problemes de sante mentale (Gorey et Leslie, 1997; McCauley et al., 1997; Briere et Elliot, 2003 ; Scher et al., 2004; Heim et al., 2010). Par exemple, l'abus durant l'enfance est associe a une augmentation de l'incidence des troubles de l'humeur, d'abus ou de dependance aux drogues et a l'alcool, et de schizophrenie (Fergusson et al., 1996; Fergusson et al., 2008). Les victimes d'abus representent egalement une population dans laquelle on retrouve une apparition precoce et une severite accrue des symptomes, une comorbidite plus importante, une non-conformite au traitement et un risque plus eleve de rechute (Dinwiddie et al., 2000 ; Mullen et al., 1996). Or, l'impact majeur de l'abus durant l'enfance se mesure egalement par les pertes humaines associees au suicide. En effet, on estime qu'environ 50 % a 70 % des suicides se realisent durant un episode de depression, et que de 7 % a 15 % des patients souffrant de depression majeure decedent par suicide (Angst et al., 199; Angst et al., 1999; Blair-West et al., 1999 ; Angst et al., 2002 ; Cavanagh et al., 2003; Arsenault-Lapierre et al., 2004; Angst et al., 2005). L'abus sexuel chez l'enfant est egalement associe a une augmentation significative de l'automutilation, des pensees suicidaires, des tentatives de suicide et du suicide lui-meme (Molnar et al., 2001 ; McHolm et al., 2003; Gladstone et al., 2004; Akyuz et al., 2005; Jiner et al., 2007; Brezo et al., 2008; Fergusson et al., 2008; Fliege et al., 2009). Une telle association existe egalement avec l'abus physique, mais avec une moindre ampleur.

Il n'en demeure pas moins que parmi les victimes d'abus, seulement une certaine proportion d'entre elles franchira ce seuil critique, et commettra une tentative de suicide. Ceci sous-entend une certaine forme de resilience chez certains individus, et laisse presager l'existence de mecanismes permettant de recouvrer un developpement cognitif sain a la suite de stress majeurs durant une periode neurodeveloppementale critique. Par contre, chez certains individus, ces mecanismes semblent inefficaces les rendant plus vulnerables aux effets nefastes du stress et augmentant leur risques de developper des problemes de sante mentale. Si la lumiere sur ces mecanismes n'a toujours pas ete faite, de recentes decouvertes attribuent un role important a l'epigenetique comme facteur transmettant les effets environnementaux sur le genome (Meaney et Szyf, 2005; Szyf, 2009; Turecki et al., 2012).

L'epigenetique se refere aux mecanismes qui modifient l'expression des genes sans changer l'integrite de la sequence de l'ADN. En d'autres mots, c'est la structure chimique qui entoure la molecule d'ADN et qui offre un controle supplementaire sur l'expression des genes. Dernierement, on a emis l'hypothese que l'epigenetique representerait l'interface sur laquelle l'environnement agit pour modifier l'expression de nos genes et du meme coup, induire des changements comportementaux. En effet, de recentes decouvertes demontrent que l'adversite durant l'enfance se traduit par des modifications epigenetiques qui persistent a l'age adulte, et qui modifient l'expression de certains genes impliques dans la regulation de fonctions comportementales comme, par exemple, la reponse au stress.

L'interet dans ce nouveau champ d'etude grandit de jour en jour, ce qui se traduit par de nombreuses avancees scientifiques dans le domaine. Simultanement la science sous-jacente a ces avancees se complexifie rapidement. Il est donc important de rendre accessibles a un plus vaste auditoire ces avancees, et de permettre aux intervenants dans le milieu de la sante de s'approprier les connaissances qui en decoulent. Le present article vise a approfondir, de facon accessible et concise, l'etat des connaissances actuelles en ce qui a trait aux mecanismes qui traduisent les effets de l'adversite durant l'enfance sur le comportement dans un contexte de sante mentale.

Le concept de l'epigenetique

Chaque cellule de notre organisme est composee du meme ADN. Par contre, a partir de ce meme ADN, les cellules se differentient en types cellulaires distincts, et forment nos organes avec leurs propres besoins cellulaires. L'ADN est la molecule qui contient notre bagage genetique sous forme de genes. Selon les besoins cellulaires, des genes sont exprimes sous forme d'ARN messagers (ARNm) qui sont ensuite traduits en proteines. Ces dernieres sont mobilisees en fonction des besoins cellulaires. La regulation de ce processus est orchestree par des mecanismes epigenetiques ce qui permet, entre autres, aux cellules de se differentier et d'evoluer en tant que type cellulaire distinct.

Deux principaux mecanismes epigenetiques sont decrits. Le premier est la modification de la chromatine (Kouzarides, 2007). La chromatine est l'ADN enroule autour de proteines afin d'adopter une forme plus compacte. La modification de ces proteines permet a l'ADN de se derouler de facon a ce que la machinerie transcriptionelle puisse atteindre les genes. Le deuxieme mecanisme se refere a la methylation de l'ADN (Klose et Bird, 2006). La methylation est l'addition ou le retrait de groupements methyl (CH3) sur l'ADN. Chaque gene est precede par une region regulatrice nommee promoteur qui permet a la machinerie transcriptionelle de s'arrimer, et d'exprimer le gene par la synthese d'une molecule d'ARNm. Normalement, la sequence d'ADN de ce promoteur est faiblement methylee ce qui favorise l'expression du gene. Par contre, l'addition de groupements methyl dans cette region interfere physiquement avec l'arrimage de la machinerie transcriptionelle ce qui diminue l'expression du gene. Ainsi, on associe frequemment l'augmentation de la methylation avec la diminution de l'expression d'un gene et vice versa.

L'adversite durant l'enfance modifie la reponse au stress

De facon generale, on croit que l'adversite durant l'enfance affecte le developpement psychologique en influencant directement la perception et l'integration cognitive des stimuli menacants (Lara et Klein, 1999 ; Lupien et al., 2009). Dans un contexte quotidien, ces alterations cognitives augmenteraient le risque psychopathologique en declenchant une reaction dysphorique au stress, et en augmentant la propension a exhiber une humeur negative face au stress quotidien (Goodman et al., 2004; Wicher et al., 2007). De plus, on sait que cette reactivite accrue au stress declenche l'expression de traits phenotypiques associes a des schemas comportementaux inadequats qui sous-tendent l'elaboration de difficultes interpersonnelles (Mullen et al., 1993 ; Jumper, 1995 ; Mullen et al., 1996 ; Johnson et al., 1999 ; Johnson et al., 1999). Or, le systeme qui nous permet de percevoir et de reagir aux situations stressantes en est un adaptatif qui nous permet de surpasser les stress quotidiens. En acceptant que la reponse au stress soit augmentee chez les victimes d'abus, on sousentend egalement la presence d'alterations biologiques sous-jacentes.

Chez l'humain et l'animal, le systeme principal qui controle la reponse au stress est l'axe hypothalamo-hypophysio-surrenalien (HPA). Lorsqu'un stress survient, l'hypothalamus libere une hormone nommee CRH (hormone de relache de la corticotropine) vers l'hypophyse qui elle-meme libere de ACTH (hormone adrenocorticotropine) dans le sang. L'ACTH atteint le cortex surrenal et active la synthese et la relache de glucocorticoides (cortisol) dans le sang. Le cortisol voyage dans la circulation sanguine jusqu'a l'hippocampe, dans le cerveau, oo il se lie aux recepteurs des glucocorticoides (GR) et diminue l'activite de l'axe. L'hippocampe occupe donc un role central dans la regulation de l'activite de l'axe en reponse au stress.

L'abus durant l'enfance et la depression ont frequemment ete associes a une hyperactivite de l'axe HPA. Par exemple, des taux de glucorticoides plasmatiques et urinaires eleves ont ete rapportes chez des patients deprimes (Nemeroff et Vale, 2005). Des taux eleves d'ACTH et de cortisol plasmatiques en reponse a un stress ou a un test de suppression a la dexametasone ont egalement ete mesures chez des deprimes victimes d'abus durant l'enfance, comparativement a des deprimes non abuses et des sujets sains (Heim et al., 2000 ; Heim et al., 2008). De plus, une histoire d'abus durant l'enfance a ete associee a une augmentation de la CRH et a une diminution d'oxytocine dans le liquide cerebrospinal de deprimes victimes d'abus (Carpenter et al., 2004; Heim et al., 2008). Plus recemment, une diminution de l'expression du gene du GR a ete rapportee dans l'hippocampe de suicidaires victimes d'abus durant l'enfance (McGowan et al., 2009 ; Labonte et al., 2012). Ensemble, ces resultats suggerent qu'une histoire d'abus durant l'enfance modifie l'activite de l'axe HPA, et que ces modifications persistent jusqu'a l'age adulte oo elles sont associees a l'expression des symptomes de la depression ou du suicide. Mais comment se fait-il qu'une serie d'evenements etant survenus plusieurs annees auparavant puisse avoir un impact si important sur la sante mentale a l'age adulte?

Une serie d'etudes elegantes dirigees par Dr Michael Meaney s'est attaquee a cette question a l'aide d'un modele animal de soins maternels. Chez les rats, le comportement maternel peut etre quantifie en comptant le nombre de leches (LG) que la mere administre a ses ratons. Certaines meres adoptent un comportement maternel eleve (haute LG) ou faible (faible LG) envers leurs ratons, et ces variations comportementales sont associees a des changements comportementaux chez les ratons. Par exemple, les ratons eleves par des meres faibles LG ont de faibles niveaux d'expression du gene du GR, et exhibent des comportements depressifs et des modifications de l'activite de l'axe HPA semblables a ce que l'on retrouve chez les depressifs (Liu et al., 1997; Francis et al., 1999).

L'etude plus approfondie des mecanismes moleculaires impliques dans ces modifications comportementales a permis d'identifier une importante composante epigenetique. En effet, la variation des comportements maternels est associee a une modification des niveaux de methylation dans le promoteur du gene du GR. Chez les ratons faibles LG, les niveaux de methylation du promoteur du gene GR sont significativement plus eleves que chez les ratons hauts LG et sont associes a une baisse de l'expression du GR dans l'hippocampe (Weaver et al., 2004).

Similairement, des variations des niveaux de methylation de l'ADN ont ete rapportes dans les regions regulatrices de plusieurs genes chez les animaux exhibant des comportements depressifs induits par le stress. Ces genes codent entre autres pour l'hormone arginine vasopressine (AVP) (Murgatroyd et al., 2009), l'hormone de relache de la corticotropine (CRH) (Elliott et al., 2010) et le facteur neurotropique derive de la glie (GDNF) (Uchida et al., 2011), de meme que la decarboxylase du glutamate 1 (GAD1) (Zhang et al., 2010), le recepteur de l'estrogene (ESR) (Champagne et al., 2001; Champagne et al., 2006) et le facteur neurotropique derive du cerveau (BDNF) (Roth et al., 2009 ; Roth et al., 2011). Fait important, ses variations de methylation dans les regions regulatrices ont toutes ete associees a des changements d'expression genetique.

En depit du fait que ces modifications epigenetiques semblent etre maintenues dans le temps, du moins jusqu'a l'age adulte, elles n'en demeurent pas moins plastiques. En effet, certains groupes ont demontre que ces marques peuvent etre renversees par des manipulations environnementales ou pharmacologiques. Les niveaux de methylation du promoteur du GR peuvent ainsi etre renverses si les ratons faibles LG sont transferes a des meres hautes LG pendant la premiere semaine de vie (Weaver et al., 2004). Simultanement, on observe un retour a la normale des niveaux d'expression du GR, du comportement et de l'activite de l'axe HPA a un niveau equivalent a ceux retrouves chez les ratons hauts LG. Ceci laisse entrevoir une certaine forme de resilience au stress. Un cas similaire a egalement ete decrit dernierement oo certaines souris soumises a une forme de stress social n'arboraient pas les comportements depressifs typiques normalement observes a la suite d'une telle procedure. Une analyse plus approfondie a demontre que les niveaux de methylation du promoteur du CRH chez ces souris <<resilientes >> ne variaient pas significativement comparativement aux souris controles, et qu'elles ne presentaient aucune modification comportementale (Elliott et al., 2010). L'interet pour un traitement pharmacologique qui permettrait de cibler ces mecanismes epigenetiques est egalement grandissant. Par contre, jusqu'a ce jour, seulement un nombre tres limite d'etudes ont investigue la question (Tsankova et al., 2006 ; Uchida et al., 2011). Et si certains antidepresseurs, notamment les tricycliques (Imipramine), semblent pouvoir retablir certaines modifications epigenetiques, les resultats actuels sont trop preliminaires pour en tirer quelques conclusions solides. Plus d'etudes sont donc necessaires.

Etudes epigenetiques chez l'humain

Des etudes similaires ont egalement ete realisees sur les cerveaux de patients deprimes et suicidaires. Or ces etudes s'averent plus compliquees a realiser a cause, entre autres, de la rarete des echantillons disponibles et de l'incapacite de proceder a des etudes longitudinales.

Nous avons recemment voulu savoir si des modifications epigenetiques comparables a celles induites par les variations du comportement maternel chez le rat sont presentes dans le cerveau des suicidaires victimes d'abus. Pour ce faire, nous avons eu acces a des cerveaux en provenance de la banque de cerveau Bell-Douglas de l'institut universitaire de recherche en sante mentale Douglas. La presence d'une histoire d'abus chez ces suicidaires avait prealablement ete determinee a l'aide d'autopsies psychologiques (Dumais et al., 2005).

Nous avons etudie la meme region que celle etudiee prealablement chez le rat. Cette derniere conserve une homologie de sequence entre les deux especes de 70 %. L'analyse du promoteur du GR a demontre que les victimes d'abus durant l'enfance ont des niveaux de methylation significativement plus eleves, et des niveaux d'expression du GR significativement plus faibles que les suicidaires non abuses et les sujets temoins (McGowan et al., 2009). De plus, les resultats de cette etude suggerent que l'augmentation de la methylation induit une diminution de l'expression du GR en interferant avec la liaison d'un facteur de transcription (NGFI-A) qui potentialise normalement l'expression de ce gene. Nous avons par la suite etendu l'etude du GR en etudiant d'autres regions du gene. Nos resultats abondent dans le meme sens quant a une modification des niveaux de methylation associee a des differences d'expression dans l'hippocampe des suicidaires victimes d'abus par rapport aux suicidaires non abuses et aux controles sains (Labonte et al. 2012).

D'autres etudes sur le cerveau ont permis d'identifier d'autres genes differemment methyles chez les suicidaires. Par exemple, le recepteur tyrosine kinase (trkB) (Ernst et al., 2009), le facteur neurotropique derive du cerveau (BDNF) (Keller et al., 2010), le recepteur de la serotonine (HTR2A) (De Luca et al., 2007; Luca et al., 2009), un recepteur GABAergique (GABAA) (Poulter et al., 2008) et certains genes des polyamines (Fiori et Turecki, 2010) ont tous ete associes a des modifications de methylation et a des variations d'expression dans le cerveau des suicidaires.

Alors que ces etudes demontrent la presence de differences des schemas de methylation chez les suicidaires, l'ampleur et l'etendue de ces differences dans le genome entier demeuraient jusqu'a tout recemment inconnues. Nous avons recemment debute une etude dans laquelle nous nous interessons aux differences de methylation dans les promoteurs de chaque gene du genome dans le cerveau de suicidaires victimes d'abus (Labonte et al., 2012). Nos resultats suggerent que les niveaux de methylation des promoteurs sont plus eleves dans l'hippocampe des suicidaires abuses que chez les controles sains. De plus, il s'avere que ces differences ne sont pas regroupees mais plutot distribuees egalement dans le genome. Fait important, nous avons observe que les niveaux de methylation des promoteurs sont inversement correles aux niveaux d'expression dans le genome entier, ce qui concede un role fonctionnel majeur aux differences de methylation retrouvees dans le cerveau des suicidaires abuses. Les differences significatives entre suicidaires abuses et controles sains se retrouvent evidemment dans plusieurs genes. Par contre, nous avons note que ces differences de methylation se retrouvent enrichies dans un ensemble de genes impliques dans la plasticite cellulaire. Encore une fois, cette distinction fonctionnelle suggere l'existence d'alterations cellulaires importantes dans le cerveau des suicidaires abuses.

Nous avons egalement voulu dissocier le role de l'abus dans le suicide en faisant ces etudes chez les suicidaires (abuses et non abuses confondus ; article accepte dans l'American Journal of Psychiatry). Nos resultats tendent a demontrer que le cerveau des suicidaires presente des modifications semblables a celles retrouvees chez les abuses. Or s'il existe des differences communes sous jacente a la composante suicidaire, la majorite des genes differemment methyles est distincte. Ceci se reflete egalement en un enrichissement dans un ensemble de genes jouant un role different. En effet, nos resultats suggerent qu'une des fonctions la plus affectee chez les suicidaires est la memoire. Ces resultats sont supportes par des etudes neuropsychologiques realisees sur des patients avec des comportements suicidaires (Jollant et al. 2011).

Recemment, certains groupes se sont interesses aux correlations qui existent entre les niveaux de methylation dans le cerveau et le sang. Cette option, encore jeune, pourrait s'averer une alternative interessante pour la recherche sur l'efficacite des traitements pharmacologiques. Dans cette optique, nous avons recemment realise une etude qui suggere qu'un inhibiteur selectif de la serotonine (citalopram) ameliore l'humeur des patients deprimes en modifiant le controle epigenetique de certains genes (Lopez et al. 2012). Ces etudes preliminaires ne sont toutefois encore qu'a leur balbutiements et plus de recherche est requis pour comprendre ces mecanismes.

Conclusion

Notre comprehension du suicide est en croissance. Malgre tout, elle demeure toujours insuffisante pour contrer ce fleau. Bien entendu, l'aspect multifactoriel du suicide vient complexifier le probleme. Mais, grace a de recentes avancees scientifiques, nous pouvons desormais approfondir une composante majeure du suicide, soit l'impact fonctionnel de l'abus durant l'enfance sur les mecanismes epigenetiques controlant l'expression de nos genes. Cet impact semble affecter plus particulierement certains systemes specifiques comme celui de la reponse au stress. En plus, les effets de l'abus se repercutent sur l'ensemble du genome en modifiant les niveaux de methylation de l'ADN dans des centaines de genes.

Les avancees recemment accomplies dans le cerveau des suicidaires abuses soulignent l'importance de la recherche multidisciplinaire. En effet, ce type d'etude n'est rendu possible que par la collaboration entre differents intervenants dans le milieu incluant les psychiatres, psychologues, travailleurs sociaux, infirmieres et chercheurs fondamentaux. C'est en adoptant une telle approche que nous pourrons definir de facon plus precise les multiples composantes du suicide et ainsi ameliorer notre comprehension du suicide.

Avec l'avancee des technologies scientifiques, nos progres seront encore plus grands et notre comprehension du suicide sera bientot limitee par notre comprehension du genome lui meme. C'est pourquoi de telles recherches sont primordiales en sante mentale et que la necessite de proposer de nouvelles approches innovatrices s'impose d'elle-meme. C'est seulement de cette facon que nous pourrons vaincre, dans le futur, des maladies qui, de nos jours, nous semblent invincibles.

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Gustavo Turecki, MD Ph. D. Groupe McGill d'etude sur le suicide; Institut universitaire en sante mentale Douglas, Montreal, Quebec, Canada.

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URI: http://id.erudit.org/iderudit/1014943ar

DOI: 10.7202/1014943ar

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Author:Labonte, Benoit; Turecki, Gustavo
Publication:Sante Mentale au Quebec
Date:Sep 22, 2012
Words:5384
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