Printer Friendly

Epigenetik Degisiklikler ve Mesane Kanseri Arasindaki Iliski/The Relationship between Bladder Cancer and Epigenetic Alterations.

Oz

Mesane tumorleri uriner sistemin en sik gorulen kanserlerinden olup olgularin yaklasik %70'i dusuk dereceli ve kasa invaze olmayan tumorlerdir. Mesane kanseri gibi heterojen bir yapiya sahip tumorlerde histolojik gostergelerdeki yetersizlik nedeniyle, arastirmacilar genetik ve molekuler belirteclere yonelmislerdir. Ayrica kanser biyolojisinde epigenetik degisikliklerin rolunun diger hucresel degisikliklere gore daha fazla rol oynadigi da gosterilmistir. Epigenetik degisiklikler DNA metilasyonu, mikro RNA regulasyonu ve histon modifikasyonu olmak uzere uc ana baslik altinda incelenir. Literaturde bircok epigenetik degisikligin hastaligin erken tanisi, progresyonu ve hasta prognozu, tumor rekurrensi, erken relaps, ileri patolojik evre, hastaliga spesifik sagkalim ile iliskili oldugu gosterilmistir. Epigenetik degisikliklerin anlasilmasi ile gelecekte hastalarla ilgili daha iyi sonuclar elde edilecektir.

Anahtar Kelimeler: Mesane kanseri, epigenetik, tani, prognoz

Abstract

Bladder cancer is one of the most common cancers of urinary system and approximately 70% of the cases are low grade and non-muscle invasive. Because of the histological indicator inadequacy of heterogeneous tumors like bladder cancer, researchers tend to look into genetic and molecular markers. Furthermore, role of epigenetic changes in cancer biology to be more distinctive than other cellular changes was shown. Epigenetic changes include 3 main titles; DNA methylation, micro RNA regulation and histone modification. In the literature, many epigenetic changes were found to be associated with early detection of the disease, progression, patient prognosis, tumor recurrence, early relapse, higher pathologic stage, disease-specific survival. With the understanding of epigenetic changes better patient outcomes will be achieved in the future.

Keywords: Bladder cancer, epigenetic, diagnosis, prognosis

Giris

Mesane tumorleri uriner sistemin en sik gorulen kanserlerinden olup kadinlarda tum malign tumorlerin %2-3'unu, erkeklerde ise %6-8'ini olusturur. Erkeklerde kadinlardan 4 kat fazla ve en sik 6 ve 7. dekatlarda gorulur (1). Mesane tumorlerinin, %90'dan fazlasi degisici epitel hucreli karsinomdur ve olgularin yaklasik %70'i dusuk dereceli ve kasa invaze olmayan tumorlerdir (2). Onkolojide dusuk ve yuksek riskli hastalarin tanimlanmasi en onemli sorundur. Hastaligi, progresyondan ve mortaliteden korumak amaciyla agresif yontemlerle zamaninda tedavisi ne kadar onemliyse, gereksiz rezeksiyon ve ilac uygulamalari, bunlarin olasi yan etkileri ve komplikasyonlari gibi islemlerle hayat kalitesini bozmamak ve ekonomik yuku artirmamak da bir o kadar onemlidir. Gunumuzde kas invaziv olmayan mesane tumorlu hastalarin takibi halen aralikli olarak sistoskopi ile yapilmaktadir. Sistoskopinin invaziv bir islem olmasi nedeniyle non-invaziv tani yontemleri uzerine arastirmalar devam etmektedir. Yine mesane tumorunun dogal seyrini ongormede tumorun histolojik tipi, evresi ve farklilasma derecesi, hemen tum malignitelerde oldugu gibi dogal seyire dogrudan etki eden faktorlerdir. Ancak, mesane kanseri gibi, heterojen bir yapiya sahip tumorlerde klasik belirteclerle dogal seyri ongorebilmek yeterli olmayabilir. Tumorun erken tanisi, rekurrens ve progresyon gelisebilecek risk grubundaki hastalarin belirlenmesi gunumuzde klasik metotlar olan sitoloji, histopatoloji, tumor nod metastaz evrelemesi ile tam olarak belirlenememektedir. Bu yuzden arastirmacilar dogal seyri ongorebilmek icin ve hastaligin non-invaziv metotlarla takibini yapabilmek icin genetik ve molekuler belirteclere yonelmislerdir.

Kanser hucresini, normal hucreden ayiran temel ozellikler; apoptotik mekanizmalardan kurtulma yetenegi, kanser hucresinin kendisine yonelik gelisme sinyalleri saglayabilmesi ve gelisimi onleyici sinyallere karsi duyarsiz olmasi, anjiyogenetik kapasite, sinirsiz cogalma gucu, doku invazyonu ve metastaz yapabilme becerisi olarak sayilabilir. Bu sekilde degerlendirildiginde tumor olusumu, karsinojenik olaylari baslatacak kromozomal degisimler, hucre dongusu ve apoptotik surecin bozulmasina bagli tumor proliferasyonu ve metastaz olarak ifade edilebilir. Mesane tumorunde de oldugu gibi tumorlerin buyuk cogunlugu bazi genetik ve epigenetik degisikliklerin etkiledigi proto-onkojenlerdeki aktivasyon ya da tumor supresor genlerdeki inaktivasyon sonucu ortaya cikmaktadir (3).

Urotelyal karsinomlarin genetik ozelliklerine bakildiginda iki ayri yolak dikkati cekmektedir. Papiller lezyonlar hiperplazik urotelyumdan koken alirken, invaziv tumorler ise displazik urotelyumdan gelismektedir. Papiller tumorler RAF/MEK/ERK ve PIK3CA yolagindaki genlerin degisimi ile ilgilidir (ornegin; FGFR3). Non-papiller invaziv tumorler ise p53 ve pRb yolagindaki degisimlerle olusur. Her iki yolagin da baslangicinda 9. kromozomda degisimler oldugu dusunulmektedir (4). Cok sayida kromozomal degisiklik tanimlanmistir. Ozellikle 9. kromozomdaki kayiplar hem yuzeyel hem de invaziv tumorlerde gosterilmisken 3p, 5p ve 17p'deki kayiplar sadece invaziv tumorlerde tanimlanmistir (5). Ancak kromozomlarda kayip olmadan da bazi genlerin aktivasyonu ya da supresyonu ile tumor gelisimi arasinda iliski saptanmistir. Ayrica klasik genetik calismalar ile monozigotik ikizlerde ve klonlanan hayvan calismalarinda farkli fenotiplerin ortaya cikmasi ya da hastaliklara yatkinligin farkli olmasi aciklanamamaktadir. Bu duruma epigenetik sureclerin genomda bazi genlerin aktivitelerini baskilayarak neden olabilecegi dusunulmektedir (6).

Epigenetik

DNA dizi degisikligi olmadan mayotik ve/veya mitotik olarak kalitilabilen gen aktivitesindeki degisiklikler epigenetik olarak tanimlanmistir. Kanser gelisimindeki tek faktorun gen butunlugunun bozulmus olmasindan kaynaklanmadigi gunumuzde bilinmektedir. Ayrica kanser biyolojisinde epigenetik degisikliklerin rolunun diger hucresel degisikliklere gore daha fazla rol oynadigi da gosterilmistir. Genin duzenleyici bolgesinde meydana gelen patolojik epigenetik degisiklikler de gen fonksiyonunda bozulmaya yol acarak kanser gelisimine yol acmaktadir. Buyume duzenleyici genlerin aktivasyonu ve tumor supresor genlerin baskilanmasi genetik degisikliklerin etkilerini taklit ederek kanser gelisiminde rol oynar (7,8).

Epigenetik, DNA metilasyonu, mikro RNA regulasyonu ve histon modifikasyonu olmak uzere uc ana baslik altinda incelenir (9,10).

DNA Metilasyonu (Hipermetilasyon ve Hipometilasyon)

Epigenetik degisiklikler icinde en bilineni ve uzerinde en cok calisma yapilani DNA metilasyonudur (9,10). Metil vericisi olarak S-adenozil methioninin kullanildigi DNA metiltransferaz (DNMT) enzimi tarafindan katalize edilen ve sonucunda 5-metilsitozinin olustugu bir reaksiyondur (11,12). Memelilerde 4 farkli DNMT enzimi (DNMT1, DNMT3A, DNMT3B, DNMT3L) bilinmektedir ve kanser gelisiminde en onemli olani DNMT1'dir (13). Metilasyon genellikle sitozini takip eden guanin nukleotidlerinin bulundugu konsantre DNA icindeki kumelenmis CpG adaciklarinda meydana gelir. Insan geninin 5' ucunda bulunan ve promoter bolge denilen alan (duzenleyici) unmetile durumda iken gen aktiftir ve ekspresyona izin verir (11,12). Tumor supresor genlerde gorulen bu degisiklik genin inaktif hale gecmesine yol acar. Inaktivasyon hucre cogalmasi sonucunda ortaya cikan yeni jenerasyon hucrelerde de devam eder. Bu epigenetik degisiklik, gen baskilanmasina yol acan diger nedenlerden olan mutasyon veya delesyona alternatif bir yolak olarak karsimiza cikar. Fizyolojik hipermetilasyona ornek olarak kadinlarda X kromozomunun sessiz kopyasi ornek verilebilir (14,15). DNA promoter metilasyonunun transkripsiyonu nasil engelledigi net olarak bilinmemektedir. Direkt olarak promoter bolge yakininda ya da icinde bulunan transkripsiyon aktivatorlerinin olusumunu engelleyerek veya indirekt olarak metilsitozin baglayan proteinleri arttirarak transkripsiyonu engelledigi dusunulmektedir. Sitozin baglayici proteinler DNMT ve histon deasetilazlari iceren buyuk protein kompleksleridir ve kromatin konformasyonunda degisiklige yol acarak gen transkripsiyonunu engellerler (14,16,17,18).

DNA metilasyonu cesitli hucresel olaylarda kritik oneme sahiptir ve bu degisiklikler lokal ve global olarak kanser gelisiminde rol oynar (16,19). Bu hucresel olaylarin dogal seyri epigenetik degisikliklere ve derecesine baglidir. DNA'nin hipermetilasyonu gende istenmeyen suskunluga yol acarken, hipometilasyonu onkojenlerin aktivasyonuna ve genetik dayaniksizliga neden olur (8,19,20). DNA'ya bagli metil gruplarini uzaklastiran enzimler demetilaz enzimleridir. Hipermetilasyona benzer sekilde hipometilasyon da kanser riski ile iliskilidir (10). DNA'daki metilasyon degisikliklerine neden olan mekanizma halen bilinmemekle birlikte bircok calisma metilasyon degisikliklerinin karsinogenezin erken safhalarinda ortaya ciktigi ve bunun kanser gelisimindeki ilk ortaya cikan yikici mekanizmalardan oldugu gosterilmistir (19,21).

Metilasyonun diger molekuler biyomarkerlere gore avantajlari da soyle siralanabilir. Birincisi kanserli DNA'daki metilasyon degisikligi birkac secilmis DNA lokusunda meydana gelmektedir ve bu butun epigenomun durumunu yansitmaktadir. Ikincisi hipermetilasyon her zaman ayni genomik bolgede olusmaktadir bu yuzden tespiti kolaydir. Ucuncusu ise hipermetilasyon DNA'dan calisilabildigi icin RNA kullanimi ve immunohistokimyasal tekniklerin zorluklarindan kacinilmis olur (22).

Histon Modifikasyonlari ve Kromatinin Yeniden Sekillenmesi (Remodeling)

Kromatinin en kucuk yapi birimi olan nukleozom, DNA cift sarmali tarafindan sarilmis ve histon proteinlerinden olusan bir komplekstir. Her nukleozom 8 histon molekulu barindirir. Bunlar her birinden ikiser tane olmak uzere H2A, H2B, H3 ve H4'tur. Bu biyomolekuller DNA'yi fiziksel etkilerden korumanin yaninda transkripsiyonel duzenlemede, onarim ve replikasyonda onemli etkiye sahiptirler (23,24,25). Histonlar ve DNA molekulu genlerin aktivasyonunda ya da baskilanmasinda duzenleyici rol oynarlar. Boylelikle sentezlenen ya da sentezlenmeyen proteinler diger genlerin aktivasyonuna ya da baskilanmasina yol acarak zincir reaksiyon etkisi olustururlar. Histon kuyruklari DNA'ya dogru cikinti yaparak translasyon sonrasi biyokimyasal degisiklikleri etkinlestiren (asetilasyon, glikozilasyon, fosforilasyon gibi) ve spesifik aminoasitler araciligiyla translasyonel ve yapisal degisikliklere yol acan bir histon koduna sahiptir. En iyi bilinen histon modifikasyonu asetilasyondur. Asetilasyon histonlarin DNA'ya afinitesini azaltir ve kromatin konformasyonunun acilmasina ve metilasyonuna neden olur. Bunun sonucunda bazi spesifik aminoasitlerin etkisiyle transkripsiyon baskilanir veya aktive edilir. Transkripsiyonun aktivasyonu histon 3 molekulundeki 4, 36 ve 79. lizinin metilasyonu sonucu ortaya cikarken, baskilanmasi ise histon 3'un 9 ve 27. lizini ile histon 4'un 20. lizininin metilasyonu sonucu ortaya cikar. Histon modifikasyonlari, histon asetiltransferaz, deasetilaz, metiltransferaz, demetilaz gibi degisik substratlara spesifik bir grup enzim tarafindan duzenlenir (23,24,25). Histon modifikasyonlari genomik imprintingde, embriyonik kok hucrelerin gelisiminde ve degisiminde rol oynar (23,26). Malign hucrelerde genom genelinde histon degisiklikleri haritalanmistir; ancak gunumuzde tumor gelisimindeki etkisi DNA metilasyonuna gore daha az aydinlatilabilmistir (6,19).

MicroRNA Regulasyonu

MicroRNA'lar 25 nukleotidden olusan, nukleusta sentezlenip sitoplazmaya salinan mRNA'lara baglanip ekspresyonunun degisimine yol acan kucuk biyomolekullerdir (27,28). Her bir mikroRNA pek cok mRNA'yi etkileyebildigi gibi her bir mRNA da pek cok mikroRNA'nin etkisi altindadir (29).

Tumor hucrelerinde mikroRNA disregulasyonu gorulebilir ve sonucunda hucrede diferansiyasyon ve proliferasyon ortaya cikar. MikroRNA salinimi fazla oldugunda onkojenlere benzer bir etki ortaya cikarken, salinimi azaldiginda tumor supresor genlerin etkisini taklit eder (27,28). Kanser gelisimindeki rolleri hedef genlerine baglidir. MikroRNA salinimindaki degisiklikler transkripsiyon faktorlerinin ekspresyonunda degisiklige yol acarak karsinogenezde rol oynar (27,28,30). Ayrica mikroRNA'larin diger hedef noktalari da post-transkripsiyonel enzimler, DNA metilasyonu ile ilgili genler, histon modifikasyonlarini duzenleyici genlerdir. Bu baslica epigenetik mekanizmalarin birbirleriyle olan karmasik iliskilerini de gostermektedir (27,28).

Mesane Tumoru Tanisinda Epigenetik Belirteclerin Rolu Mesane tumorunun tanisinda epigenetik yontemlerin kullanimi uzerine umut verici calismalar yapilmaktadir. Bu yontemlerin sistoskopi gibi invaziv yontemleri azaltabilecegi dusunulmektedir. Cunku DNA analizleri, polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile kolaylikla yapilabilmekte ve genetik anormallikler ortaya cikarilabilmektedir (31). En iyi bilinen yontem metilasyon varligini ya da yoklugunu gosteren metilasyon spesifik PCR'dir. Bu yontemle cok az miktardaki DNA orneklerinden cesitli belirteclere bakilabilmekte ve DNA materyali mesane tumorlu hastalarin idrarindan tespit edilebilmektedir (32). Ancak tek bir gen uzerinden yapilan calismalarda yeterli basari saglanamadigindan genellikle birkac genden olusan gen panelleri uzerinde durulmustur.

Ozellikle mesane tumorlu hastalarin idrar orneklerinde TWIST-1 ve NID-2 hipermetilasyonun sitolojiyle karsilastirildigi calismada oldukca etkileyici sonuclara ulasilmistir. Dort yuz doksan alti mesane tumorlu hastanin idrar orneklerinin incelendigi calismada erken evredeki tumorlerde bile bu iki genin siklikla metile oldugu gorulmustur. Duyarliligi %90 olarak bulunmus ve sitolojinin duyarliligi ile (%48) karsilastirildiginda oldukca yuksek oldugu gorulmustur. Yine ozgullugu de sitolojiyle karsilastirilabilir duzeyde bulunmustur (%93-%96). Calisma sonucunda bu iki gen ile mesane tumorunun tanisinin %90'in uzerinde ozgulluk ve duyarlilik ile non-invaziv olarak konulabilecegi belirtilmistir (33).

Chung ve ark.'nin (34) calismasinda ise idrardan calisilan 2 gen grubu bildirilmistir. Ilk gruptaki MYO3A, CA10, NKX6-2 ve DBC1 veya SOX11'in mesane kanserini saptamadaki duyarliligi %81 ve ozgullugu %97 iken MYO3A, CA10, NKX6-2 ve DBC1 veya PENK iceren ikinci grupta duyarliligi %85, ozgullugu %95 olarak bulunmustur.

Mesane tumorlu hastalarin idrar orneklerinde RAR[beta], DAPK, E-cadherin ve p16 gen panelindeki genlerden en az birinin hipermetilasyonu %90,9 olarak saptanmistir. Sitolojide ise kanserli hucrelerin saptanma orani %45,5 olarak bulunmustur. Yine DAPK, E-cadherin ve p16'nin ozgullugu %100 olarak saptanmistir (35). Dulaimi ve ark. (36) mesane tumorlu hastalarin idrar orneklerinde APC, RASSF1A ve p14ARF genleri ile yaptigi calismada da hipermetilasyonunun tumoru tespitinde sitolojiye ustun oldugu vurgulanmistir (%91-%50).

Idrar sedimentinden mesane kanserini dogru bir sekilde saptayan bir diger gen paneli de GDF15, TMEFF2 ve VIM'dir. Bu panel ile idrar orneklerinde %90 ozgulluk ile birlikte %94 duyarlilik saptanmis olup, mesane kanserini hem saglikli bireylerden hem de bobrek ve prostat kanseri hastalarindan ayirt edebilmesi de avantajlarindan birisi olarak degerlendirilmistir. Bu yuzden idrar orneklerinde rutin mesane kanseri taramasi icin kolaylikla kullanilabilecegi soylenmektedir (37).

Hipermetilasyona benzer sekilde DNA hipometilasyonu da artmis kanser riski ile iliskilidir. DNA hipometilasyonu da mesane kanseri icin potansiyel bir biyomarkerdir. LINE-1 geni bunlardan biridir. Ama bu epigenetik degisiklik ile mesane kanseri arasindaki iliski tam net degildir ve DNA hipometilasyonunun daha cok tani sonrasi belirtec olarak yararli oldugu gosterilmistir (38).

Mesane kanserinin tanisinda diger epigenetik degisikliklerin etkisini gosteren calismalar daha azdir. MikroRNA degisikliklerinden olan mikroRNA-126 ve mikroRNA-182'nin idrar seviyelerinin mesane kanserini %82 ozgulluk ve %72 duyarlilik ile belirledigi gosterilmistir (39). MikroRNA-141'in malign doku orneklerinin %91'inde up-regule olurken mikroRNA-200c ve mikroRNA-30b'nin sirasiyla %79 ve %64 asiri eksprese edildigi bildirilmistir (40). Yine mesane kanseri dokularinda normal dokulara gore histon modifikasyonlarindan olan EZH2 ve LSD1 ekspresyonunun anlamli derecede artmis oldugu bulunmus ancak bunun idrar orneklerindeki dogrulamasi yapilamamistir (41,42).

Cesitli gen panelleri ile calismalar mesane tumorunun idrar orneklerinde, yikama sivilarinda non-invaziv olarak tespit edilebilmesi icin devam etmektedir. Duyarlilik ve ozgulluk bakimindan en iyi gen panellerinin olusturulmasi amaclanmaktadir.

Epigenetik Belirteclerin Prognostik Onemi

Son donemde yapilan calismalar epigenetik degisikliklerin hastaligin prognozu uzerine de etkisi olabilecegini gostermektedir. RUNX-3 metilasyonun tumor olusumunda ve hatta sigara iciminde semptomlar ortaya cikmadan once risk altindaki populasyonu belirledigi one surulmustur (43). RUNX-3 metilasyonuna bagli inaktivasyonun kanser icin 100 kat artmis risk olusturdugu bildirilmistir. Ayrica tumorun evresi, rekurrens ve progresyon ile iliskili oldugu gosterilmistir (44). Baska bir calismada TIMP-3 metilasyonun hastaligin progresyonu ve hasta prognozu ile iliskili oldugu bulunmustur (45). Literaturde CDH-1, RASSF1A gibi genlerdeki hipermetilasyonun yuksek tumor sinifi ile APAF-1, IGFBP3, [p16.sup.INK4A], [p14.sup.ARF] metilasyonunun tumor rekurrensi ile RUNX-3, Myopodin metilasyonunun da tumor progresyonu ile iliskili olabilecegi gosterilmistir (46,47,48,49,50,51). Bir baska tumor supresor gen olan ITIH-5'in promoter hipermetilasyonunun, ITIH-5 mRNA down regulasyonuna yol acarak ozellikle pT1 tumorlerde erken relaps ve progresyon ile iliskili oldugu gosterilmistir (52). Yine kasa invaziv mesane tumorunde, DNMT1 ve DNMT3a'nin anlamli olarak induksiyonu, anti-proliferatif bir gen olan BTG2 ekspresyonunu inhibe etmek yoluyla invaziv kanser proliferasyonunda aktif rolu oldugunu gostermistir (53).

Mesane tumorunde histon modifikasyonlarinin prognostik degerine bakildiginda, dusuk malign potansiyelli papiller urotelyal neoplazmda azalmis H3K9ac seviyesi artmis rekurrens egilimi ile iliskili olarak bulunmustur (54). Bunun aksine, histon H2AX'in (H2AXS139Ph) serin 139'unun fosforilasyonu transuretral rezeksiyon (TUR) sonrasi dusuk rekurrens riski ile iliskilidir (55). Farkli evrelerdeki mesane tumorlu hastalarin dokularinin incelendigi yakin zamandaki bir calisma H3K4me1, H4K20me1, H4K20me2 ve H4K20me3 immunekspresyon duzeylerinin ileri patolojik evre ile korele oldugunu; H4K20me3'un kas invaziv mesane tumorlu hastalarda hastaliga spesifik sagkalimin bagimsiz prognostik prediktoru oldugu gosterilmistir (56).

MikroRNA degisikliklerinden mikroRNA-129, mikroRNA-133b ve mikroRNA-518c'nin kotu prognozla iliskili oldugu gosterilmistir (57). Yine artmis mikroRNA-452 ve mikroRNA-452 duzeylerinin lenf nodu metastazi olan mesane tumorlu hastalarda gorulmekte oldugu ve kotu prognozla iliskisi saptanmistir (58).

Epigenetik calismalar, mesane tumorlerinin non-invaziv olarak saptanmasi ve prognozunun saglikli bir sekilde ongorulebilmesi acisindan umut verici gorunmektedir. Hucre dongusunu kontrol eden proteinler, anjiyogeneze etki eden molekuller ve genetik degisimler, gelecekte mesane kanserinin dogal seyrini ve tumorun uygulanacak tedavilere verecegi yaniti daha guvenilir bicimde ongormede rol oynayabilirler.

Hedefe yonelik ilac tedavilerinin yogun sekilde arastirildigi ve klinik kullanima girmeye basladigi bu donemde mesane kanseri hastalarinda tumorlerin molekuler ve genetik ozelliklerinin belirlenmesi cok onemlidir. Boylelikle mesane kanserinin dogal seyri ve uygulanan tedavilerin yanitini ongorebilecek yeni belirtecler gunluk kullanima girebilecektir. Ayrica gelecekte tumorun rekurrens, progresyon ve hastaligin prognozunu ongorebilecek uygun gen kombinasyonlarinin belirlenebilmesi halinde, metilasyon sonucu inaktive hale gecen genler yeniden aktive hale donusturulup hastaligin tedavisine de olumlu katkilar saglanabilecektir.

Etik

Hakem Degerlendirmesi: Editorler kurulu tarafindan degerlendirilmistir.

Yazarlik Katkilari

Konsept: Cavit Can, Dizayn: Cavit Can, Veri Toplama veya Isleme: Ali Ulgen, Analiz veya Yorumlama: Ata Ozen, Literatur Arama: Ali Ulgen, Yazan: Ata Ozen.

Cikar Catismasi: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir cikar catismasi bildirmemistir.

Finansal Destek: Calismamiz icin hicbir kurum ya da kisiden finansal destek alinmamistir.

Kaynaklar

(1.) MacVicar AD. Bladder cancer staging. BJU Int 2000;86(Suppl 1):111-122.

(2.) Messing EM, Young TB, Hunt VB, et al. Comparison of bladder cancer outcome in men undergoing hematuria home screning versus those with standard clinical presentations. Urology 1995;45:387-396.

(3.) Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell 2000;100:57-70.

(4.) Baffa R, Letko J, McClung C, et al. Molecular genetics of bladder cancer: targets for diagnosis and therapy. J Exp Clin Cancer Res 2006;25:145-160.

(5.) Lopez-Beltran A, Sauter G, Gasser T, et al. Infiltrating urothelial carcinoma. In: Eble NJ, Sauter G, Epstein Jl, editors. World Health Organization Classification of Tumours, Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. France: Lyon; 2004. p. 90-109.

(6.) Esteller M. Epigenetics in cancer. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.

(7.) Feinberg AP, Tycko B. The history of cancer epigenetics. Nat Rev Cancer 2004;4:143-153.

(8.) Jerenimo C, Henrique R. Epigenetic biomarkers in urological tumors: A systematic review. Cancer Letters 2014;342:264-274.

(9.) Hoffman AM, Cairns P. Epigenetics of kidney cancer and bladder cancer. Epigenomics 2011;3:19-34.

(10.) Harb-De La Rosa A, Acker M, Kumar Ra, Manoharan M. Epigenetics applicationin the diagnosis and treatment of bladder cancer. Can J Urol 2015;22:7947-7951.

(11.) Goldberg AD, Allis CD, Bernstein E. Epigenetics: a landscape takes shape. Cell 2007;128:635-638.

(12.) Lopez-Serra L, Esteller M. Proteins that bind methylated DNA and human cancer: reading the wrong words. British J Cancer 2008;98:1881-1885.

(13.) Wang X, Zhang L, Ding N, et al. Identification and characterization of DNAzymes targeting DNA methyltransferaze I for suppressing bladder cancer proliferation. Biochem Biophys Res Commun 2015;461:329-333.

(14.) Vaissiere T, Sawan C, Herceg Z. Epigenetic interplay between histone modifications and DNA methylation in gene silencing. Mut Res 2008;659:40-48.

(15.) Clark SJ, Melki J. DNA methylation and gene silencing in cancer: which is the guilty party? Oncogene. 2002;21:5380-5387.

(16.) ScaranoMI, Strazzullo M, Matarazzo MR, D'Esposito M. DNA methylation 40 years later: its role in human health and disease. J Cell Physiol 2005;204:21-35.

(17.) Attwood JT, Yung RL, Richardson BC. DNA methylation and the regulation of gene transcription. Cell Mol Life Sci 2002;59:241-257.

(18.) Tost J. DNA Methylation : Methods and Protocols 2nd ed. New York: Humana Press; 2009.

(19.) Sharma S, Kelly TK, Jones PA. Epigenetics in cancer. Carcinogenesis 2010;31:27-36.

(20.) Feinberg AB, Ohlsson R, Henikoff S. The epigenetic progenitor origin of human cancer. Nat Rev Genet 2006;7:21-33.

(21.) Coolen MW, Stirzaker C, Song JZ, et al. Consolidation of the cancer genome into domains of repressive chromatin by long-range epigenetic silencing (LRES) reduces transcriptional plasticity. Nat Cell Biol 2010;12:235-246.

(22.) Phe V, Cussenot O, Roupret M. Interest of methylated genes as biomarkers in urothelial cell carcinomas of the urinary tract. BJU Int 2009;104:896-901.

(23.) Kouzarides T. Chromatin modifications and their function. Cell 2007;128:693-705.

(24.) Mellor J. The dynamics of chromatin remodeling at promoters. Mol Cell 2005;19:147-157.

(25.) Lennartsson A, Ekwall K. Histone modification patterns and epigenetic codes. Biochim Biophys Acta 2009;1790:863-868.

(26.) Bhaumik SR, Smith E, Shilatifard A. Covalent modifications of histones during development and disease pathogenesis. Nat Struct Mol Biol 2007;14:1008-1016.

(27.) Guil S, Esteller M. DNA methylomes, histone codes and miRNAs: tying it all together. Int J Biochem. Cell Biol 2009;41:87-95.

(28.) Garzon R, Calin GA, Croce CM. MicroRNAs in Cancer. Ann Rev Med 2009;60:167-179.

(29.) Shenouda SK, Alahari SK. MicroRNA function in cancer: oncogene or a tumor suppressor? Cancer Metastasis Rev 2009;28:369-378.

(30.) Dudziec E, Miah S, Choudhry HM, et al. Hypermethylation of CpG islands and shores around specific microRNAs and mirtrons is associated with the phenotype and presence of bladder cancer. Clin Cancer Res 2011;17:1287-1296.

(31.) Garibyan L, Avashia N. Polymerase chain reaction. J Invest Dermatol 2013;133:6.

(32.) Andres G, Ashour N, Sanchez Chapado M, et al. The study of DNA methylation in urological cancer:present and future. Actas Urol Esp 2013;37:368-375.

(33.) Renard I, Joniau S, van Cleynenbreugel B, et al. Identification and validation of the methylated TWIST1 and NID2 genes through realtime methylation-specific polymerase chain reaction assays for the noninvasive detection of primary bladder cancer in urine samples. Eur Urol 2010;58:96-104.

(34.) Chung W, Bondaruk J, Jelinek J, et al. Detection of bladder cancer using novel DNA methylation biomarkers in urine sediments. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2011;20:1483-1491.

(35.) Chan MW, Chan LW, Tang NL, et al. Hypermethylation of multiple genes in tumor tissues and voided urine in urinary bladder cancer patients. Clin Cancer Res 2002;8:464-470.

(36.) Dulaimi E, Uzzo RG, Greenberg RE, et al. Detection of bladder cancer in urine by a tumor suppressor gene hypermethylation panel. Clin Cancer Res 2004;10:1887-1893.

(37.) Costa VL, Henrique R, Danielsen SA, et al. Three epigenetic biomarkers, GDF15, TMEFF2, and VIM, accurately predict bladder cancer from DNA-based analyses of urine samples. Clin Cancer Res 2010;16:5842-5851.

(38.) Patchsung M, Broonla C, Amnattrakul P, et al. Long interspersed nuclear element-1 hypomethylation and oxidative stress: correlation and bladder cancer diagnostik potential. Plos One 2012;7:37009.

(39.) Hanke M, Hoefig K, Merz H, et al. A robust methodology to study urine microRNA as tumor marker: microRNA-126 and microRNA-182 are related to urinary bladder cancer. Urol Oncol 2010;28:655-661.

(40.) Mahdavinezhad A, Mousavi-Bahar SH, Poorolajal J, et al. Evaluation of miR-141, miR-200c, miR-30b Expression and Clinicopathological Features of Bladder Cancer. Int J Mol Cell Med 2015;4:32-39.

(41.) Raman JD, Mongan NP, Tickoo SK, et al. Increased expression of the polycomb group gene, EZH2, in transitional cell carcinoma of the bladder. Clin Cancer Res 2005;11:8570-8576.

(42.) Hayami S, Kelly JD, Cho HS, et al. Overexpression of LSD1 contributes to human carcinogenesis through chromatin regulation in various cancers. Int J Cancer 2011;128:574-586.

(43.) Wolff EM, Liang G, Cortez CC, et al. RUNX-3 methylation reveals that bladder tumours are older in patients with a history of smoking. Cancer Res 2008;68:6208-6214.

(44.) Kim WJ, Kim EJ, Jeong P, et al. RUNX3 inactivation by point mutations and aberrant DNA methylation in bladder tumors. Cancer Res 2005;65:9347-9354.

(45.) Hoque MO, Begum S, Brait M, et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-3 promoter methylation is an independent prognostic factor for bladder cancer. J Urol 2008;179:743-747.

(46.) Horikawa Y, Sugano K, Shigyo M, et al. Hypermethylation of an E-cadherin (CDH-1) promoter region in hihg grade transitional cell carcinoma of the bladder comprising carcinoma in situ. J Urol 2003;169:1541-1545.

(47.) Maruyama R, Toyooka S, Toyooka KO, et al. Aberrant promoter methylation profile of bladder cancer and its relationship to clinicopathological features. Cancer Res 2001;61:8659-8663.

(48.) Christoph F, Weikert S, Kempkensteffen C, et al. Regularly methylated novel pro-apoptotic genes associated with recurrence in transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Cancer 2006;119:1396-1402.

(49.) Kawamoto K, Enokida H, Gotanda T, et al. p16INK4a and p14ARF methylation as a potential biomarker for human bladder cancer. BBRC 2006;339:790-796.

(50.) Kim EJ, Kim YJ, Jeong P, et al. Methylation of the RUNX-3 promoter as a potential prognostic marker for bladder tumor. J Urol 2008;180:1141-1145.

(51.) Alvarez-Mugica M, Cebrian V, Fernandez-Gomez JM, et al. Myopodin methylation is associated with clinical outcome in patients with T1G3 bladder cancer. J Urol 2010;184:1507-1513.

(52.) Rose M, Gaisa NT, Anyony P, et al. Epigenetic inactivation of ITIH5 promotes bladder cancer progression and predicts early relapse of pT1 high-grade urothelial tumours. Carcinogenesis. 2014;35:727-736.

(53.) Devanand P, Kim SI, Choi YW, et al. Inhibition of bladder cancer invasion by Sp1-mediated BTG2 expression via inhibition of DNA methyltransferase 1. FEBS J 2014;281:5581-5601.

(54.) Barbisan F, Mazzucchelli R, Santinelli A, et al. Immunohistochemical evaluation of global DNA methylation and histone acetylation in papillary urothelial neoplasm of low malignant potential. Int J Immunopathol Pharmacol 2008;21:615-623.

(55.) Cheung WL, Albadine R, Chan T, et al. Phosphorylated H2AX in noninvasive low grade urothelial carcinoma of the bladder: correlation with tumor recurrence. J Urol 2009;181:1387-1392.

(56.) Schneider AC, Heukamp LC, Rogenhofer S, et al. Global histone H4K20 trimethylation predicts cancer-specific survival in patients with muscle-invasive bladder cancer. BJU Int 2011; 108:290-296.

(57.) Dyrskjot L, Ostenfeld MS, Bramsen JB, et al. Genomic profiling of microRNAs in bladder cancer: miR-129 is associated with poor outcome and promotes cell death in vitro. Cancer Res 2009;69:4851-4860.

(58.) Veerla S, Lindgren D, Kvist A, et al. MiRNA expression in urothelial carcinomas: important roles of miR-10a, miR-222, miR-125b, miR-7 and miR-452 for tumor stage and metastasis, and frequent homozygous losses of miR-31. Int J Cancer 2009;124:2236-2242.

Dr. Ata Ozen, Dr. Ali Ulgen, Dr. Cavit Can

Osmangazi Universitesi Tip Fakultesi, Uroloji Anabilim Dali, Eskisehir, Turkiye

Yazisma Adresi/Address for Correspondence: Dr. Cavit Can, Osmangazi Universitesi Tip Fakultesi, Uroloji Anabilim Dali, Eskisehir, Turkiye

E-mail: ccan@ogu.edu.tr

Gelis Tarihi/Received: 03.12.2015 Kabul Tarihi/Accepted: 30.12.2015
COPYRIGHT 2017 Galenos Yayinevi Tic. Ltd.
No portion of this article can be reproduced without the express written permission from the copyright holder.
Copyright 2017 Gale, Cengage Learning. All rights reserved.

Article Details
Printer friendly Cite/link Email Feedback
Author:Ozen, Ata; Ulgen, Ali; Can, Cavit
Publication:Bulletin of Urooncology
Article Type:Report
Date:Mar 1, 2017
Words:4430
Previous Article:Mesane Kanseri Erken Tani ve Tedavisinde Toplumsal Farkindalik: Yas ve Egitim Duzeyinin Onemi/Social Awareness on Early Diagnosis and Treatment of...
Next Article:Prostat Kanseri Tedavisinin Gelecegi Apoptotik indukleyicilerde mi?/Does the Future of Prostate Cancer Treatment Lie with Apoptotic Inducers?
Topics:

Terms of use | Privacy policy | Copyright © 2019 Farlex, Inc. | Feedback | For webmasters